腫內(nèi)胃腸道間質(zhì)瘤綜合治療

胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）概述1、GIST是胃腸道最常見(jiàn)的間葉源性腫瘤，由突變的c-kit(c-kit基因可發(fā)生多點(diǎn)突變，發(fā)生在外顯子11、9、13及17)或血小板源性生長(zhǎng)因子受體a（PDGFRa）基因驅(qū)動(dòng)；組織學(xué)上多由梭形細(xì)胞、上皮樣細(xì)胞、偶或多形性細(xì)胞，排列成束狀或彌漫狀圖像，免疫組化檢測(cè)通常為CD117或DOG-1表達(dá)陽(yáng)性;2、原發(fā)位于胃腸道、網(wǎng)膜和腸系膜;3、免疫組化檢測(cè)：CD117陽(yáng)性率約95%，DOG-1陽(yáng)性率98%.CD34陽(yáng)性率70%，α-SMA陽(yáng)性率40%，S-100蛋白陽(yáng)性率5%，以及Desmin陽(yáng)性率2%;4、GIST多見(jiàn)于老年人，好發(fā)部位有胃（約占60%-70%），小腸（約占20%-25%），結(jié)腸（5%），

食管（<5%).

第一頁(yè)，共57頁(yè)。GIST的病理診斷思路2013年中國(guó)GIST病理診斷思路指南共識(shí)第二頁(yè)，共57頁(yè)。GIST切除后的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)第三頁(yè)，共57頁(yè)。2014年NCCN指南第四頁(yè)，共57頁(yè)。2014年NCCN指南第五頁(yè)，共57頁(yè)。GIST的手術(shù)適應(yīng)證（1）對(duì)于腫瘤最大徑線超過(guò)2cm的局限性GIST，原則上可行手術(shù)切除：而不能切除的局限性GIST，或臨界可切除.但切除風(fēng)險(xiǎn)較大或嚴(yán)重影響臟器功能者，宜先行術(shù)前藥物治療，待腫瘤縮小后再行手術(shù)。（2）對(duì)于腫瘤最大徑線小于或等于2cm的可疑局限性GIST，有癥狀者應(yīng)進(jìn)行手術(shù)。位于胃的無(wú)癥狀GIST，一旦確診后，應(yīng)根據(jù)其表現(xiàn)確定超聲內(nèi)鏡風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)（不良因素為邊界不規(guī)整、潰瘍、強(qiáng)回聲和異質(zhì)性）。如合并不良因素，應(yīng)考慮切除；如無(wú)不良因素，可定期復(fù)查超聲內(nèi)鏡。位于直腸的GIST，由于惡性程度較高，且腫瘤一旦增大.保留肛門功能的手術(shù)難度相應(yīng)增大，傾向于及早手術(shù)切除。（3）復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性GIST，分以下幾種情況區(qū)別對(duì)待：①未經(jīng)分子靶向藥物治療，但估計(jì)能完全切除且手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)不大，可推薦藥物治療或考慮手術(shù)切除全部病灶。②分子靶向藥物治療有效，且腫瘤維持穩(wěn)定的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性GIST，估計(jì)在所有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶均可切除的情況下，建議考慮手術(shù)切除全部病灶。③局限性進(jìn)展的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性GIST，鑒于分子靶向藥物治療后總體控制比較滿意，常常只有單個(gè)或少數(shù)幾個(gè)病灶進(jìn)展，可以考慮謹(jǐn)慎選擇全身情況良好的患者行手術(shù)切除。術(shù)中將進(jìn)展病灶切除，并盡可能切除更多的轉(zhuǎn)移灶，完成較為滿意的減瘤手術(shù)。④分子靶向藥物治療下廣泛性進(jìn)展的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性GIST，原則上不考慮手術(shù)治療。⑤姑息減瘤手術(shù)只限于患者能耐手術(shù)并預(yù)計(jì)手術(shù)能改善患者生活質(zhì)量的情況。（4）急診手術(shù)適應(yīng)證：在GIST引起完全性腸梗阻、消化道穿孔、保守治療無(wú)效的消化道大出血以及腫瘤自發(fā)破裂引起腹腔大出血時(shí)，須行急診手術(shù)。第六頁(yè)，共57頁(yè)。GIST的手術(shù)原則（1）對(duì)于術(shù)后切緣陽(yáng)性，目前國(guó)內(nèi)、外學(xué)者傾向于采用分子靶向藥物治療；（2）對(duì)于大于5cm的腫瘤，除了臨床研究需要外，原則上不推薦進(jìn)行腹腔鏡手術(shù)（避免腫瘤破裂播散）；

（3）胃GIST很少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移.一般不推薦常規(guī)進(jìn)行淋巴結(jié)清掃；

（4）小腸GIST可有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，宜酌情清掃周圍淋巴結(jié)（10%～15%的病例出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）。第七頁(yè)，共57頁(yè)。分子靶向藥物治療原則1.術(shù)前治療的適應(yīng)證：（1）術(shù)前估計(jì)難以達(dá)到R切除；（2）腫瘤體積巨大（大于10cm），術(shù)中易出血、破裂，可能造成醫(yī)源性播散；（3）特殊部位的腫瘤（如胃食管結(jié)合部、十二指腸、低位直腸等），手術(shù)易損害重要臟器的功能；（4）腫瘤雖可以切除，但估計(jì)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大，術(shù)后復(fù)發(fā)率、死亡率較高；（5）估計(jì)需要進(jìn)行多臟器聯(lián)合切除手術(shù)。2、術(shù)前治療時(shí)間、治療劑量及手術(shù)時(shí)機(jī)選擇：在藥物治療期間，應(yīng)定期（每3個(gè)月）評(píng)估治療效果，推薦使用Choi標(biāo)準(zhǔn)或參考RECIST（ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors）標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于術(shù)前治療時(shí)間，專家委員會(huì)尚未獲得一致的共識(shí)。一般認(rèn)為，給予伊馬替尼術(shù)前治療6個(gè)月左右施行手術(shù)比較適宜。過(guò)度延長(zhǎng)術(shù)前治療時(shí)間可能會(huì)導(dǎo)致繼發(fā)性耐藥（術(shù)前治療時(shí)，推薦伊馬替尼的初始劑量為400mg/d）3、術(shù)前停藥時(shí)間及術(shù)后治療時(shí)間：建議術(shù)前停藥1周左右，待患者的基本情況達(dá)到要求，即可考慮進(jìn)行手術(shù)。術(shù)后，原則上只要患者胃腸道功能恢復(fù)且能耐受藥物治療，應(yīng)盡快進(jìn)行藥物治療。對(duì)于R0切除者，術(shù)后藥物維持時(shí)間可以參考輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)于姑息性切除或轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)患者（無(wú)論是否達(dá)到R0切除），術(shù)后治療與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移未手術(shù)的GIST患者相似。第八頁(yè)，共57頁(yè)。GIST術(shù)后輔助治療輔助治療劑量和時(shí)限：根據(jù)ASOCOGZ9001以及SSGXⅧ/AIO研究結(jié)果，目前推薦伊馬替尼輔助治療的劑量為400mg/d；治療時(shí)限：對(duì)于中?；颊?，應(yīng)至少給予伊馬替尼輔助治療1年：高?；颊?，輔助治療時(shí)間為3年。第九頁(yè)，共57頁(yè)。轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)或不可切除GIST的治療1.伊馬替尼一線治療：伊馬替尼是轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)或不可切除GIST的一線治療藥物，初始推薦劑量為400mg/d。B2222試驗(yàn)結(jié)果表明.伊馬替尼治療轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)GIST的客觀療效高，并且能夠明顯地改善患者的中位總生存期。EORTC62005研究中，c-kit外顯子9突變患者的初始治療，應(yīng)用伊馬替尼800mg/d與400mg/d比較獲得了更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期。推薦初始治療給予高劑量伊馬替尼。鑒于國(guó)內(nèi)臨床實(shí)踐中多數(shù)患者無(wú)法耐受伊馬替尼800mg/d治療，因此，對(duì)于c-kit外顯子9突變的國(guó)人GIST患者，初始治療可以給予伊馬替尼600mg/d。第十頁(yè)，共57頁(yè)。1、胃腸道常見(jiàn)的間葉性瘤2、原發(fā)位于胃腸道、網(wǎng)膜和腸系膜3、免疫組化檢測(cè)通常為CD117或DOG-1表達(dá)陽(yáng)性。GIST:定義1第十一頁(yè)，共57頁(yè)。在美國(guó)，估計(jì)每年有10-20人/百萬(wàn)人診斷為GIST2約有5000-6000病例/年診斷為GIST

3在歐洲的發(fā)生率估計(jì)在例/百萬(wàn)人4–8在瑞典的流行病學(xué)：129例/百萬(wàn)人5在50-65歲人群中發(fā)生率最高2男性/女性發(fā)生率相似，但一些報(bào)告顯示男性發(fā)生率更高2.MiettinenM，etal.VirchowsArch.2001;438:1-12.3.FletcherCD，etal.HumPathol.2002;33:459-465.4.GoettschWG，etal.EurJCancer.2005;41:2868-2872.5.NilssonB，etal.Cancer.2005;103:821-829.6.TryggvasonG，etal.IntJCancer.2005;117:289-293.7.RubioJ，etal.EurJCancer.2007;43:144-148.8.MucciariniC，etal.BMCCancer.2007;7:230.GIST：發(fā)生率第十二頁(yè)，共57頁(yè)。GIST：發(fā)病機(jī)制ICC是消化道的起搏細(xì)胞9GIST存在ICC的一些特征10,11電子顯微鏡檢查顯示神經(jīng)和間質(zhì)的混合特征~95%病例中表達(dá)KIT（CD117）在家族性GIST患者中證實(shí)胃腸道ICC增殖10,119.SircarK，etal.AmJSurgPathol.1999;23:377-389.10.WangL，etal.ArchPatholLabMed.2000;124:1471-1475.11.TakayamaI，etal.ArchHistolCytol.2002;65:1-26.*ICC：Cajal間質(zhì)細(xì)胞第十三頁(yè)，共57頁(yè)。GIST：發(fā)病機(jī)制基因突變?cè)诖蠖鄶?shù)病例的惡性轉(zhuǎn)化中發(fā)揮著重要

作用9,10KIT：60–80%9PDGFRA：5–8%9約8-15%的病例未檢測(cè)到KIT/PDGFRA突變

（“野生型GIST”）9,109.SircarK，etal.AmJSurgPathol.1999;23:377-389.10.WangL，etal.ArchPatholLabMed.2000;124:1471-1475.第十四頁(yè)，共57頁(yè)。GIST：基因突變與腫瘤部位1212.

CorlessCL，etal.AnnuRevPathol.2008;3:557-586.第十五頁(yè)，共57頁(yè)。GIST：臨床表現(xiàn)大約三分之一的GIST無(wú)癥狀13,14偶然有癥狀活檢69%21%10%13.KindblomLG./portal/site/ASCO/menuitem.d3934b88626d03a781d54d10ee37a01d/?

vgnextoid=8a7ca1f903878010VgnVCM100000f2730ad1RCRD&spk=Kindblom%2C+Lars-Gunnar+%5Bfau%5D.14.MiettinenM，etal.HumPathol.1999;30:1213-1220.第十六頁(yè)，共57頁(yè)。GIST：臨床表現(xiàn)診斷時(shí)GIST癥狀14絕大多數(shù)患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、疼痛、體重減輕、可觸及的腫塊以及導(dǎo)致貧血的出血15出現(xiàn)癥狀的平均持續(xù)時(shí)間為4-6個(gè)月

1514.MiettinenM，etal.HumPathol.1999;30:1213-1220.15.GhanemN，etal.EurRadiol.2003;13:1669-1678.第十七頁(yè)，共57頁(yè)。GIST：診斷表1.ESMO、NCCN、加拿大GIST咨詢委員會(huì)關(guān)于GIST診斷、分期、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指南的比較.Variable

ESMO(Casali201016)NCCN(20111)Canadian(Blackstein200617)1.NCCN.ClinicalPracticeGuidelines;SoftTissueSarcoma.V.2.2011.16.CasaliPG,etal.AnnOncol.2010;21(suppl5):98-102.17.BlacksteinME,etal.CanJGastroenterol.2006;20:157-163.第十八頁(yè)，共57頁(yè)。GIST：診斷手段CT:初始選擇的影像學(xué)技術(shù)，反應(yīng)評(píng)價(jià)與監(jiān)測(cè)，活檢

MRI:直腸GIST,肝轉(zhuǎn)移灶PET-CT:早期反應(yīng)（2-3周內(nèi)）

內(nèi)鏡及內(nèi)鏡超聲:篩查，活檢

有爭(zhēng)議的第十九頁(yè)，共57頁(yè)。

GIST的大小范圍在1-40cm之間（平均~5cm）12GIST可被分為三大類3梭形細(xì)胞型（70%）上皮樣細(xì)胞型（20%）梭形細(xì)胞與上皮樣細(xì)胞混合型（巢式形態(tài)）（10%）GIST：組織病理學(xué)3.FletcherCD，etal.HumPathol.2002;33:459-465.12.

CorlessCL，etal.AnnuRevPathol.2008;3:557-586.梭形細(xì)胞上皮樣細(xì)胞混合細(xì)胞型第二十頁(yè)，共57頁(yè)。GIST：免疫組織化學(xué)大約95

%的GIST

KIT染色陽(yáng)性1而在那些KIT染色非陽(yáng)性的GIST中，大約三分之一存在PDGFRA突變18在GIST中各種類型的KIT(CD117)染色1.NCCN.ClinicalPracticeGuidelines;SoftTissueSarcoma.V.2.2011.18.HeinrichMCetal.Science.2003;299:708-710.第二十一頁(yè)，共57頁(yè)。CD117（KIT蛋白）：95%的患者為陽(yáng)性DOG1：87-98%陽(yáng)性（>95%的KIT陽(yáng)性GIST與35%的KIT陰性GIST中表達(dá)）一些肌瘤和滑膜肉瘤也表達(dá)DOG1PKCθ：80%陽(yáng)性（可能有助于識(shí)別KIT陰性GIST）CD34：60-70%的患者為陽(yáng)性平滑肌肌動(dòng)蛋白（SMA）：30-40%的患者為陽(yáng)性S-100（5%），Desmin（1-2%），Keratin（1-2%）等GIST：免疫組織化學(xué)1919.BlayJY,etal.Cancer.2010;116:5126-5137.第二十二頁(yè)，共57頁(yè)。GIST：診斷GIST病理診斷思路第二十三頁(yè)，共57頁(yè)。

20.JoensuuH.HumPath.2008;39:1411-1419.第二十四頁(yè)，共57頁(yè)。GIS原發(fā)性T：風(fēng)險(xiǎn)分層2121.Miettinen&Lasota.SeminDiagnPathol.2006;23:70-83.*病例太少第二十五頁(yè)，共57頁(yè)。表2.ESMO、NCCN、加拿大GIST咨詢委員會(huì)關(guān)于GIST治療的比較.GIST：治療1.NCCN.ClinicalPracticeGuidelines;SoftTissueSarcoma.V.2.2011.16.CasaliPG,etal.AnnOncol.2010;21(suppl5):98-102.17.BlacksteinME,etal.CanJGastroenterol.2006;20:157-163.第二十六頁(yè)，共57頁(yè)。GIST：活檢原則1.NCCN.ClinicalPracticeGuidelines;SoftTissueSarcoma.V.2.2011.第二十七頁(yè)，共57頁(yè)。GIST：手術(shù)適應(yīng)證中國(guó)胃腸間質(zhì)瘤診斷治療專家共識(shí)（2011年版）§§待出版*EUS不良因素：邊界不規(guī)整，潰瘍，強(qiáng)回聲，異質(zhì)性。第二十八頁(yè)，共57頁(yè)。GIST：外科治療原則11.NCCN.ClinicalPracticeGuidelines;SoftTissueSarcoma.V.2.2011.第二十九頁(yè)，共57頁(yè)。ESMO、NCCN等1,16：高危GIST術(shù)后應(yīng)用格列衛(wèi)輔助治療。GIST:靶向治療-格列衛(wèi)術(shù)后輔助治療大約85%的原發(fā)GIST可切除。約50%會(huì)發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。5年生存率約50%。高危GIST術(shù)后復(fù)發(fā)的中位時(shí)間為2年。治療時(shí)間？1.NCCN.ClinicalPracticeGuidelines;SoftTissueSarcoma.V.2.2011.16.CasaliPG,etal.AnnOncol.2010;21(suppl5):98-102.第三十頁(yè)，共57頁(yè)。GIST:靶向治療-格列衛(wèi)術(shù)后輔助治療表3.可切除的GIST術(shù)后格列衛(wèi)輔助治療研究概括22-2622.DematteoRP,etal.Lancet.2009;373:1097-1104.23.DematteoRP,etal.2008Gastrointestina.CancersSymposium;January25-27,2008;24.ZhanWH.JClinOncol.2007;25(18S;June20suppl).25.

EORTC62024studyprotocol.Availableat:/clinicaltrials/EORTC-62024.AccessedSeptember2,2009.26.ScandinavianSarcomaGroup.Availableat:/ct2/show/NCT00116935?intr=%22Imatinib%22&rank=1.AccessedSeptember2,2009.第三十一頁(yè)，共57頁(yè)。GIST:靶向治療-格列衛(wèi)術(shù)后輔助治療27.JoensuuH,etal.JClinOncol.2011;29(suppl):AbstractLBA1.ThreeyearsofadjuvantimatinibmayresultinlongerRFSascomparedto1yearofimatinib.Twelvevs36MonthsofAdjuvantImatinibofOperableGISTWithaHighRiskofRecurrence:FinalResultsofaRandomizedTrial(SSGXVIII/AIO)27第三十二頁(yè)，共57頁(yè)。NCCN1ESMO16GIST:靶向治療-復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的格列衛(wèi)治療1.NCCN.ClinicalPracticeGuidelines;SoftTissueSarcoma.V.2.2011.16.CasaliPG,etal.AnnOncol.2010;21(suppl5):98-102.第三十三頁(yè)，共57頁(yè)。GIST：耐藥或疾病進(jìn)展NCCN1ESMO16*耐藥或疾病進(jìn)展可能需要重新評(píng)估治療，而不應(yīng)立即換用另外一種藥物1.NCCN.ClinicalPracticeGuidelines;SoftTissueSarcoma.V.2.2011.16.CasaliPG,etal.AnnOncol.2010;21(suppl5):98-102.第三十四頁(yè)，共57頁(yè)。GIST:二線或三線治療選擇NCCN1ESMO161.NCCN.ClinicalPracticeGuidelines;SoftTissueSarcoma.V.2.2011.16.CasaliPG,etal.AnnOncol.2010;21(suppl5):98-102.第三十五頁(yè)，共57頁(yè)。GIST:藥物療效的判斷GIST靶向治療Choi療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)3232.ChoiH.

Oneologist.2008;13(Suppl12):4-7.第三十六頁(yè)，共57頁(yè)。GIST：治療流程第三十七頁(yè)，共57頁(yè)。GIST治療經(jīng)驗(yàn)分享胃胃腸道間質(zhì)瘤小腸胃腸道間質(zhì)瘤第三十八頁(yè)，共57頁(yè)。胃GIST：手術(shù)原則*手術(shù)方式：切緣：1-2cm，R0切除淋巴結(jié)：不常規(guī)清掃局部切除楔形切除次全切除全胃切除單灶性病變多灶性病變，同時(shí)伴發(fā)胃癌遠(yuǎn)端近端？*中國(guó)胃腸間質(zhì)瘤診斷治療專家共識(shí)（2011年版）.待出版第三十九頁(yè)，共57頁(yè)?；颊吲?，63歲。因“排柏油樣大便5天”于2011年3月8日入院。既往：無(wú)特殊病史。50年前曾因胃穿孔行“胃穿孔修補(bǔ)術(shù)”。查體：左上腹可觸及直徑約15cm的包塊，邊界不清、質(zhì)地韌、表面尚光滑、固定、有輕壓痛。胃GIST：病歷資料第四十頁(yè)，共57頁(yè)。胃GIST：病歷資料輔助檢查：胃鏡：胃底可見(jiàn)菜花樣隆起，表面欠光滑，可見(jiàn)潰瘍及糜爛，質(zhì)脆?；顧z病理：鏡下為梭形細(xì)胞腫瘤，細(xì)胞排列密集，核分裂象多見(jiàn)（＞5/50HPF）。免疫組化CD117（+），CD34（+）。診斷：胃胃腸道間質(zhì)瘤第四十一頁(yè)，共57頁(yè)。胃GIST：病歷資料輔助檢查：CT（）第四十二頁(yè)，共57頁(yè)。胃GIST：病歷資料診斷胃胃腸道間質(zhì)瘤，肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移治療？術(shù)前藥物治療：格列衛(wèi)400mgQd×3個(gè)月300mgQd×3個(gè)月第四十三頁(yè)，共57頁(yè)。胃GIST：病歷資料效果：治療后1個(gè)月第四十四頁(yè)，共57頁(yè)。3個(gè)月6個(gè)月胃GIST：病歷資料第四十五頁(yè)，共57頁(yè)。GIST：病歷資料手術(shù)：格列衛(wèi)術(shù)前治療6個(gè)月后腹腔鏡胃部分切除術(shù)，肝轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)術(shù)中所見(jiàn)：腫瘤位于胃底大彎側(cè)，約10×8cm，未侵及周圍組織器官。肝臟轉(zhuǎn)移灶質(zhì)軟，大小在2-3