萬(wàn)古霉素治療藥物監(jiān)測(cè)和臨床應(yīng)用相關(guān)指南解讀

萬(wàn)古霉素治療藥物監(jiān)測(cè)和臨床應(yīng)用相關(guān)指南解讀

由美國(guó)感染病學(xué)會(huì)（IDSA)、美國(guó)衛(wèi)生系統(tǒng)藥師學(xué)會(huì)（ASHP)和感染病學(xué)會(huì)（SIDP)的聯(lián)合專家組共同制定的《萬(wàn)古霉素治療成人金黃色葡萄球菌感染的治療監(jiān)測(cè)實(shí)踐指南》于2009年8月1日刊登在《臨床感染性疾病》雜志。該聯(lián)合專家組分組復(fù)習(xí)PubMed1958～2008年間有萬(wàn)古霉素給藥劑量、藥物濃度監(jiān)測(cè)（TDM）、患者預(yù)后以及藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)、療效、耐藥性和毒性相關(guān)的英文文獻(xiàn)，形成了本指南推薦的循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)。本推薦僅適應(yīng)于成人。

另外，IDSA也于近期發(fā)布了《關(guān)于萬(wàn)古霉素治療成人和兒童MRSA感染的臨床實(shí)踐指南》，一并結(jié)合進(jìn)行解讀。

關(guān)于萬(wàn)古霉素初始劑量和給藥方案調(diào)整

指南推薦：萬(wàn)古霉素初始劑量應(yīng)根據(jù)患者實(shí)際體重計(jì)算,包括肥胖患者。一般為15～20mg/kg，每8～12h給藥1次，然后根據(jù)實(shí)際血藥濃度調(diào)整劑量，以獲得目標(biāo)治療濃度（證據(jù)等級(jí)Ⅱ，推薦強(qiáng)度A）。指南指出，與間斷給藥方案相比，持續(xù)輸注并不能更有效地改善患者預(yù)后（證據(jù)等級(jí)Ⅱ，推薦強(qiáng)度A）。

萬(wàn)古霉素初始劑量的確定是基于B1ouin等、在1982年發(fā)表的一個(gè)研究報(bào)告，目前絕大多數(shù)專家仍然支持這個(gè)意見。但是對(duì)于間斷給藥與持續(xù)輸注方案的結(jié)論，學(xué)者Huttner等提出了質(zhì)疑。

指南援引James等、Lacy等和WysocKi等的4個(gè)研究來(lái)支持這個(gè)觀念。第1個(gè)研究的責(zé)任作者為Rybak博士，該研究是一個(gè)藥理過程研2關(guān)于峰濃度、谷濃度與避免發(fā)生金葡菌耐藥

指南認(rèn)為，檢測(cè)萬(wàn)古霉素谷濃度是反映其用藥有效性最準(zhǔn)確和最實(shí)用的方法。萬(wàn)古霉素血藥濃度谷值應(yīng)在第4次給藥之前，即在血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)后進(jìn)行檢測(cè)。雖然不同的患者達(dá)到萬(wàn)古霉素穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時(shí)間有差異，但是一般會(huì)在第4個(gè)劑量前達(dá)到（證據(jù)等級(jí)Ⅱ，推薦強(qiáng)度B）

指南認(rèn)為，金黃色葡萄球菌暴露于萬(wàn)古霉素谷濃度＜10mg/L時(shí)，可產(chǎn)生具有萬(wàn)古霉素中介金葡菌（VISA)樣特點(diǎn)，因此推薦其血藥濃度谷值應(yīng)保持在>10mg/L，以避免發(fā)生耐藥。（證據(jù)等級(jí)Ⅲ，推薦強(qiáng)度B）

關(guān)于萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)的理論發(fā)生了很大變化。Geraci最早建議監(jiān)測(cè)峰濃度和谷濃度，并給出一個(gè)參考區(qū)間，分別為30～40mg/L和5～10mg/L。但是，越來(lái)越多的研究證實(shí)萬(wàn)古霉素對(duì)金葡菌的活性與其濃度無(wú)關(guān)，而與曲線下面積與最低抑制濃度比值（AUC/MIC)這個(gè)參數(shù)有關(guān)。體外、動(dòng)物和有限的人體數(shù)據(jù)顯示，AUC/MIC=400是一個(gè)理想的PK/PD數(shù)值而為達(dá)到這個(gè)數(shù)值，增加萬(wàn)古霉素的劑量，加大萬(wàn)古霉素血清谷濃度是必需的。因此現(xiàn)在多個(gè)臨床專家開始質(zhì)疑監(jiān)測(cè)峰濃度的意義。在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中多次取血測(cè)定AUC值來(lái)計(jì)算AUC/MIC有困難，而谷濃度作為AUC的代理指示，被推薦成為監(jiān)測(cè)萬(wàn)古霉素最準(zhǔn)確和實(shí)用的方法。Geraci推薦的谷濃度范圍不是基于前瞻性的臨床研究數(shù)據(jù)，可能是基于在各種感染患者循環(huán)中的藥物濃度高于分類菌株的MIC值時(shí)的理想血藥濃度。

血清藥物濃度與嚴(yán)重金葡菌感染治療的成敗的關(guān)系已經(jīng)得到確定。當(dāng)萬(wàn)古霉素MIC=4mg/L時(shí)治療失敗率60%，促使CLSI于2006年將萬(wàn)古霉素的敏感折點(diǎn)從4降至2mg/L，耐藥從>32mg/L降至16mg/L。FDA于2008年對(duì)此折點(diǎn)數(shù)值予以認(rèn)可。

3推薦的血藥濃度谷值與劑量調(diào)整

為了提高藥物的組織滲透能力，以增加達(dá)到最佳血藥濃度的可能性，改善復(fù)雜性感染如菌血癥、心內(nèi)膜炎、骨髓炎、腦膜炎和醫(yī)院獲得性金葡菌肺炎的臨床預(yù)后，推薦萬(wàn)古霉素血藥濃度谷值應(yīng)維持在15～20mg/L。如果MIC＜1mg/L，萬(wàn)古霉素谷濃度在15～20mg/L范圍內(nèi)，絕大多數(shù)患者可達(dá)到AUC/MIC>400的殺菌最佳效果。（證據(jù)等級(jí)Ⅲ，推薦強(qiáng)度B）

對(duì)于重癥感染者，為了快速達(dá)到AUC/MIC>400，可考慮以25～30mg/kg的負(fù)荷劑量。（證據(jù)等級(jí)Ⅲ，推薦強(qiáng)度B）

對(duì)于腎功能正常（肌酐清除率為70～100ml/min)者，當(dāng)萬(wàn)古霉素MIC≥2mg/L時(shí)，常規(guī)劑量無(wú)法到達(dá)AUC/MIC>400的目標(biāo)，則應(yīng)考慮其他藥物的替代治療。對(duì)于大部分腎功能正常者，當(dāng)MIC＜1mg/L時(shí)，萬(wàn)古霉素劑量為15～20mg/Kg,一次/8～12h，即可達(dá)到建議的谷濃度。應(yīng)當(dāng)注意的是，目前說(shuō)明書中所用的劑量/肌酐調(diào)整對(duì)照表并非為達(dá)到AUC/MIC>400這一終點(diǎn)目標(biāo)設(shè)計(jì)，因此推薦個(gè)體化的劑量調(diào)整并驗(yàn)證是否達(dá)到目標(biāo)血藥濃度。當(dāng)次劑量超過1g（例如1.5g和2g）時(shí)，輸注時(shí)間應(yīng)延長(zhǎng)至1.5～2h。(證據(jù)等級(jí)Ⅲ，推薦強(qiáng)度B）

美國(guó)胸科協(xié)會(huì)（ATS）和IDSA共同推薦腎功能正常的成人HAP和VAP的起始萬(wàn)古霉素的劑量為15mg/kg,bid,ATS認(rèn)為萬(wàn)古霉素是非濃度依賴性的G+抗菌藥物，并且推薦谷濃度為15～20mg/L。理論上講，對(duì)于一個(gè)腎功能和體重正常的成年患者，萬(wàn)古霉素15mg/kg，bid給藥方案不可能達(dá)到谷濃度在15～20mg/L，而且這個(gè)濃度水平的萬(wàn)古霉素是否安全和耐藥也沒有相關(guān)數(shù)據(jù)資料。但是聯(lián)合委員會(huì)的成員認(rèn)為，雖然萬(wàn)古霉素有某些不良反應(yīng)，但是增加劑量帶來(lái)的潛在益處要遠(yuǎn)大于多數(shù)可逆的不良事件。

4、萬(wàn)古霉素毒性

指南認(rèn)為，有關(guān)萬(wàn)古霉素毒性和血藥濃度之間存在直接因果關(guān)系的資料有限，也有相互矛盾的數(shù)據(jù)資料，表現(xiàn)為有的研究合用了腎毒性藥物、毒性定義的不一致和高度變異性、無(wú)法確定萬(wàn)古霉素應(yīng)用和腎功能變化事件發(fā)生的時(shí)間順序等等。如果患者應(yīng)用萬(wàn)古霉素?cái)?shù)日后，有多次（至少連續(xù)2～3次）明確的血清肌酐值升高（與基線值相比增高0.5mg/dL或>50%，以幅度大者為準(zhǔn)），且沒有其它解釋原因，則可認(rèn)定為萬(wàn)古霉素腎毒性。（證據(jù)等級(jí)Ⅱ，推薦強(qiáng)度B）

4.1腎毒性

Cautu等分析了1993年來(lái)報(bào)道的167例萬(wàn)古霉素相關(guān)的腎毒性病例，推測(cè)萬(wàn)古霉素單用時(shí)腎毒性發(fā)生率5%～7%，沒有證據(jù)支持將萬(wàn)古霉素的血藥濃度維持在某一范圍內(nèi)可以預(yù)防腎毒性。但是，另一個(gè)研究認(rèn)為，高齡、長(zhǎng)療程、谷濃度過高（30～65mg/L)是導(dǎo)致腎毒性的危險(xiǎn)因素。

萬(wàn)古霉素導(dǎo)致腎毒性的確切機(jī)制和發(fā)生率在動(dòng)物和人類進(jìn)行了考察。近曲小管上皮細(xì)胞上的濾過和能量依賴的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制是腎臟易受毒物損傷的機(jī)制。單用標(biāo)準(zhǔn)劑量的萬(wàn)古霉素導(dǎo)致的人類腎毒性是不常見的，而且通常是可逆的。腎毒性發(fā)生率僅僅比其它無(wú)腎毒性的抗生素發(fā)生率稍高。研究者給予大鼠很寬的劑量范圍沒有發(fā)現(xiàn)萬(wàn)古霉素單用可引起可見的腎損害。大劑量萬(wàn)古霉素的腎臟毒性Rybak等發(fā)現(xiàn)，合用氨基糖甙類藥物比單用萬(wàn)古霉素發(fā)生腎毒性的風(fēng)險(xiǎn)高6.7倍。萬(wàn)古霉素療程超過21d也是一個(gè)腎臟毒性的危險(xiǎn)因素。

萬(wàn)古霉素30mg/kg，qd或15mg/kg，bid對(duì)腎毒性的發(fā)生沒有影響，但是，也有研究發(fā)現(xiàn)，“大劑量”即40mg/kg持續(xù)給藥或間斷12h給藥，平均血清濃度為（24.4±7.8）mg/L“標(biāo)準(zhǔn)劑量”即10mg/kg，bid，平均血清濃度為（10.0±5.3）mg/L發(fā)生腎毒性的可能性低，但是應(yīng)該注意，該研究的標(biāo)準(zhǔn)劑量組患者的平均年齡60歲，可能影響研究結(jié)論。

4.2耳毒性

指南不推薦監(jiān)測(cè)萬(wàn)古霉素血藥濃度以預(yù)防耳毒性，因?yàn)槿f(wàn)古霉素單藥治療時(shí)該毒性罕見，且和萬(wàn)古霉素血藥濃度無(wú)相關(guān)性。當(dāng)合用其他耳毒性藥物時(shí)，如氨基糖甙類抗生素時(shí)，監(jiān)測(cè)該類藥物濃度尤為重要。（證據(jù)等級(jí)Ⅲ，推薦強(qiáng)度B）

動(dòng)物模型上沒有發(fā)現(xiàn)萬(wàn)古霉素具有聽力毒性,早期文獻(xiàn)報(bào)道的萬(wàn)古霉素導(dǎo)致聽力毒性事件與早期萬(wàn)古霉素制劑不純或合并合用聽力毒性藥物,如合用卡那霉素和鏈霉素有關(guān)。人類發(fā)生聽力毒性的機(jī)率為1%～9%,而且與萬(wàn)古霉素血清濃度超過40mg/L有關(guān)。萬(wàn)古霉素單藥治療聽力毒性的危險(xiǎn)性是很低的。嚴(yán)重的聽力毒性是罕見的，可能損傷耳蝸內(nèi)的高頻感覺毛細(xì)胞而最終引起聽神經(jīng)損害。1958年Geraci等報(bào)道了2例患者出現(xiàn)了聽力喪失，當(dāng)時(shí)的萬(wàn)古霉素血藥濃度為80mg～100mg/L，導(dǎo)致后來(lái)推薦進(jìn)行萬(wàn)古霉素的血藥峰濃度監(jiān)測(cè)。但是，Cantu等分析了53例發(fā)表的個(gè)案報(bào)道認(rèn)為，萬(wàn)古霉素單藥治療導(dǎo)致聽力毒性非常罕見，而且停用萬(wàn)古霉素后可以完全恢復(fù)。Bailie和Neal等回顧了1956～1986年間報(bào)道的28例聽力毒性病例，發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重腎毒性的患者更容易發(fā)生聽力損害，因此不能確定萬(wàn)古霉素的毒性與谷濃度或峰濃度的高低相關(guān)。

4.3監(jiān)測(cè)血藥濃度以減少中毒

指南推薦：現(xiàn)有證據(jù)不支持監(jiān)測(cè)萬(wàn)古霉素峰濃度以減少腎毒性的發(fā)生（證據(jù)等級(jí)I，推薦強(qiáng)度）

通過監(jiān)測(cè)萬(wàn)古霉素的谷濃度以減少腎毒性，特別適用于接受大劑量治療以維持谷濃度在15～20mg/L水平，或具有發(fā)生腎毒性危險(xiǎn)的患者，例如同時(shí)應(yīng)用有腎毒性藥物者。（證據(jù)等級(jí)Ⅲ，推薦強(qiáng)度B）

對(duì)于腎功能不穩(wěn)定（腎功能惡化或顯著改善）的患者和接受長(zhǎng)期治療（>5d)的患者，推薦監(jiān)測(cè)血藥濃度。（證據(jù)等級(jí)Ⅱ，推薦強(qiáng)度B）

所有接受萬(wàn)古霉素長(zhǎng)期治療的患者，在接受第4次給藥之前，應(yīng)至少監(jiān)測(cè)1次穩(wěn)態(tài)血藥濃度谷值。對(duì)于短期治療（＜5d)或低強(qiáng)度治療（目標(biāo)谷濃度＜15mg/L)的患者，不推薦頻繁（即4次給藥前監(jiān)測(cè)谷濃度的次數(shù)>1次）監(jiān)測(cè)。（證據(jù)等級(jí)Ⅱ，推薦強(qiáng)度B）

支持萬(wàn)古霉素谷濃度持續(xù)維持在15mg～20mg/L的安全性資料有限。若要達(dá)到該目標(biāo)濃度，對(duì)血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的患者推薦每周監(jiān)測(cè)1次谷濃度。對(duì)于血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定者，應(yīng)增加監(jiān)測(cè)谷濃度次數(shù)（部分患者應(yīng)每天監(jiān)測(cè)），以預(yù)防出現(xiàn)藥物毒性。精確的監(jiān)測(cè)頻率通常根據(jù)臨床情況確定。（證據(jù)等級(jí)Ⅲ，推薦強(qiáng)度B）

早期的萬(wàn)古霉素被稱為“密西西比泥”，因?yàn)楫?dāng)時(shí)萬(wàn)古霉素是顏色為棕色，純度可能與其毒性密切相關(guān)。1985年禮來(lái)公司將純度提高到92%～95%，相應(yīng)的嚴(yán)重不良事件的報(bào)告率隨之下降。1956年～1986年間共57例萬(wàn)古霉素相關(guān)的腎毒性報(bào)告，其中50%的報(bào)告應(yīng)用了不純的萬(wàn)古霉素，萬(wàn)古霉素單用發(fā)生腎毒性的概率為0%～17%，而合用氨基糖苷類藥物后發(fā)生率為7%～35%。

萬(wàn)古霉素主要經(jīng)腎小球?yàn)V過，因此任何降低腎小球?yàn)V過率的藥物都可以升高萬(wàn)古霉素的血藥濃度，導(dǎo)致腎功能不全與萬(wàn)古霉素谷濃度相關(guān)性難以判斷。Darko等]的研究認(rèn)為，入住ICU的患者或腫瘤患者行血藥濃度監(jiān)測(cè)是有益的，因?yàn)榛颊呖赡芎嫌媚承┠I毒性藥物。

5關(guān)于萬(wàn)古霉素治療成人和兒童MRSA感染的劑量調(diào)整和監(jiān)測(cè)的建議

IDSA于2011年基于IDSA、ASHSP和SIDP的專家共識(shí)，發(fā)布了《關(guān)于萬(wàn)古霉素治療成人和兒童MRSA感染的臨床實(shí)踐指南》，建議包括：

腎功能正常的患者，推薦根據(jù)實(shí)際體重給予萬(wàn)古霉素15～20mg/Kg靜脈滴注，每8～12h一次，每次劑量不超過2g（證據(jù)等級(jí)Ⅲ，推薦強(qiáng)度B）。

嚴(yán)重的疑似MRSA感染的患者，如敗血癥、腦膜炎、肺炎和感染性心內(nèi)膜炎，推薦根據(jù)真實(shí)體重給予負(fù)荷劑量25～30mg/Kg，考慮到可能出現(xiàn)紅人綜合癥和過敏反應(yīng)，應(yīng)該延長(zhǎng)輸注時(shí)間2h，給藥前可以給予抗組胺藥物。（證據(jù)等級(jí)Ⅲ，推薦強(qiáng)度C）

萬(wàn)古霉素血清谷濃度是調(diào)整其劑量的最準(zhǔn)確和實(shí)用的方法（證據(jù)等級(jí)Ⅱ，推薦強(qiáng)度B）。血清谷濃度應(yīng)該在第4或第5個(gè)劑量前達(dá)到穩(wěn)態(tài)后測(cè)定，不推薦監(jiān)測(cè)萬(wàn)古霉素的峰濃度（證據(jù)等級(jí)Ⅱ，推薦強(qiáng)度B）

對(duì)于MRSA引起的嚴(yán)重感染，如菌血癥、感染性心內(nèi)膜炎、骨髓炎、肺炎和嚴(yán)重皮膚軟組織感染，推薦萬(wàn)古霉素的血清谷濃度控制在15～20mg/L（證據(jù)等級(jí)Ⅱ，推薦強(qiáng)度B）

對(duì)于腎功能正常的非肥胖患者的皮膚軟組織感染，傳統(tǒng)的萬(wàn)古霉素1gq12hd的劑量是是足夠的，不需要行血清谷濃度監(jiān)測(cè)（證據(jù)等級(jí)Ⅱ，推薦強(qiáng)度B）

對(duì)于病態(tài)肥胖患者、腎功能不全者（包括透析患者）或表現(xiàn)分布容積變動(dòng)大的MRSA嚴(yán)重感染，推薦行萬(wàn)古霉素血清谷濃度監(jiān)測(cè)