藥物制劑處方設(shè)計

本章要求掌握藥物制劑處方設(shè)計前工作的內(nèi)容了解藥物理化性質(zhì)及各參數(shù)對處方設(shè)計的意義了解處方優(yōu)化的方法了解新藥制劑的研究與申報的基本內(nèi)容1第一頁，共51頁。本章內(nèi)容第一節(jié)概述第二節(jié)藥物制劑處方前工作第三節(jié)處方研究第四節(jié)藥品注冊2第二頁，共51頁。一、藥物制劑研究的基本過程和內(nèi)容第一節(jié)概述原料藥的理化性質(zhì)、生物學(xué)性質(zhì)、相容性、相關(guān)輔料性質(zhì)的研究劑型和給藥途徑的確定臨床治療需要、順應(yīng)性處方設(shè)計處方篩選、優(yōu)化制備工藝研究包裝、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究文獻(xiàn)調(diào)研、實驗處方前工作注冊3第三頁，共51頁。二、制劑設(shè)計的基本原則此外，還應(yīng)考慮降低成本，簡化制備工藝安全性（safety）有效性（

effectiveness）可控性（

controllability）穩(wěn)定性（

stability）順應(yīng)性（

compliance）4第四頁，共51頁。處方前工作主要內(nèi)容原料藥的理化性質(zhì)、生物學(xué)性質(zhì)、相容性、相關(guān)輔料性質(zhì)的研究劑型和給藥途徑的確定臨床治療需要、順應(yīng)性文獻(xiàn)調(diào)研、實驗處方前工作第二節(jié)藥物制劑處方前工作5第五頁，共51頁。一、文獻(xiàn)檢索是處方前工作首先面臨的一個非常重要的內(nèi)容。檢索工具：是指用于報道、存貯和查找文獻(xiàn)線索的工具。檢索工具分類按檢索手段按出版形式按著錄形式6第六頁，共51頁。藥學(xué)網(wǎng)絡(luò)檢索工具（一）光盤檢索1.IPA光盤檢索

IPA(InternationalPharmaceuticalAbstracts)是由ASHP(美國醫(yī)院藥劑師學(xué)會)1970年創(chuàng)建,750多種雜志,在藥理學(xué)、藥物評價和藥劑學(xué)等方面有獨特優(yōu)勢。7第七頁，共51頁。2.

Drugs&Pharmacology光盤數(shù)據(jù)庫是荷蘭愛爾塞維爾（Elsevier）科學(xué)出版社建立的EMBASE系統(tǒng)中藥物和藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫,共錄有關(guān)藥物和藥理方面文摘151.1萬條，每季更新約3萬條。內(nèi)容：涉及藥物及潛在的藥物作用和用途，以及藥理學(xué)、藥物動力學(xué)和藥效學(xué)的臨床和實驗研究。8第八頁，共51頁。3.Medline光盤數(shù)據(jù)庫美國國立醫(yī)學(xué)圖書館建立的MEDLARS系統(tǒng)中最大和使用頻率最高的生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫存，1966年，70個國家和地區(qū)，約4000種生物醫(yī)學(xué)及相關(guān)學(xué)科期刊。4.中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤數(shù)據(jù)庫（CBMdisc）中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院信息研究所研制的綜合性醫(yī)學(xué)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫,1983年,900多種中國期刊，內(nèi)容涉及基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、預(yù)防醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、中醫(yī)學(xué)及中藥學(xué)等生物醫(yī)學(xué)的各個領(lǐng)域。9第九頁，共51頁。5.中國科技期刊光盤數(shù)據(jù)庫1989年中國科學(xué)情報所重慶分所建立，收錄期刊5000多種，其中醫(yī)藥期刊800多種，1994年對核心期刊做了文摘題錄。10第十頁，共51頁。11第十一頁，共51頁。12第十二頁，共51頁。（二）網(wǎng)絡(luò)檢索通用搜索引擎通過數(shù)據(jù)庫檢索網(wǎng)上專利檢索網(wǎng)上醫(yī)藥相關(guān)論壇13第十三頁，共51頁。1.通用搜索引擎GoogleBaiduyahoo14第十四頁，共51頁。2.通過數(shù)據(jù)庫檢索清華同方學(xué)術(shù)期刊網(wǎng)

維譜全文數(shù)據(jù)庫

萬方數(shù)據(jù)庫

中文數(shù)據(jù)庫：15第十五頁，共51頁。ScienceDirecthttp:///Medline

http://Springer

WileyInterScience：外文數(shù)據(jù)庫：16第十六頁，共51頁。3.網(wǎng)上專利檢索（免費全文）中華人民共和國國家知識產(chǎn)權(quán)局專利檢索系統(tǒng)

美國專利與商標(biāo)局專利數(shù)據(jù)庫（USPTO）

歐洲網(wǎng)上專利數(shù)據(jù)庫

17第十七頁，共51頁。4.網(wǎng)上醫(yī)藥相關(guān)論壇丁香園

清風(fēng)小木蟲

/bbs/藥聯(lián)盟

18第十八頁，共51頁。二、藥物理化性質(zhì)的測定溶解度（Solubility）和pKa分配系數(shù)（PartitionCoefficient）多晶型（polymorphism）吸濕性（hygroscopicity）粉體學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定性研究藥物的配伍研究藥物的生物藥劑學(xué)特征19第十九頁，共51頁。（一）溶解度（Solubility）和pKa

1.測定溶解度和pKa的意義1）溶解度：在一定的溫度下，測定達(dá)到平衡時藥物的濃度。

在一定程度上決定藥物制成注射劑或溶液劑的研究成功與否。固體制劑藥物只有處在溶解狀態(tài)才能被吸收20第二十頁，共51頁。

Kaplan于1972年提出，在pH1~7范圍內(nèi)（37℃），藥物在水中的溶解度：

當(dāng)>10mg/ml時，吸收不會受限在1~10mg/ml時，可能出現(xiàn)吸收問題當(dāng)<1mg/ml時，需采用可溶性鹽的形式21第二十一頁，共51頁。2）pKa值：解離常數(shù)對藥物的溶解特性和吸收特性很重要大多數(shù)藥物是有機的弱酸和弱堿：pH不同→溶解度及存在的形式不同；解離型→不能很好地通過生物膜被吸收非解離型→可有效地通過類脂性生物膜被吸收22第二十二頁，共51頁。

Handerson-Hasselbach公式

弱酸性藥物：弱堿性藥物：上述兩式可用來解決如下問題：根據(jù)不同pH值時所對應(yīng)的藥物溶解度測定pKa值。如果已知[HA]或[B]和pKa，則可預(yù)測任何pH條件的藥物的溶解度有助于選擇藥物的合適鹽。預(yù)測鹽的溶解度和pH值的關(guān)系。

23第二十三頁，共51頁。2.溶解度和pKa的測定1）溶解度的測定

特性溶解度（intrinsicsolubility）不含任何雜質(zhì)的純品在溶劑中既不發(fā)生離解又不和其它物質(zhì)發(fā)生相互作用所測的溶解度。平衡溶解度（equilibriumsolubility）一般情況下（H2O,0.9%NaCl,pH7.4PBS）測定的溶解度，亦稱為表觀溶解度（apparentsolubility）。方法：一定溫度下，過量藥物置于欲測定的溶劑內(nèi)測定，一般需平衡60~72h

24第二十四頁，共51頁。2）pKa的測定

Handerson-Hasselbach公式

弱酸性藥物：弱堿性藥物：上述兩式可用來解決如下問題：根據(jù)不同pH值時所對應(yīng)的藥物溶解度測定pKa值。如果已知[HA]或[B]和pKa，則可預(yù)測任何pH條件的藥物的溶解度有助于選擇藥物的合適鹽。預(yù)測鹽的溶解度和pH值的關(guān)系。

25第二十五頁，共51頁。2）pKa的測定——滴定法

pKa即為50%的酸被中和時的pH值比如：測定某弱酸性藥物的pKa26第二十六頁，共51頁。（二）分配系數(shù)（PartitionCoefficient,P）1.定義P代表藥物分配在油相與水相（如辛醇/水，氯仿/水）中的比例，是分子親脂性的量度。2.測定意義

預(yù)測同系列藥物的體內(nèi)吸收有助于藥物從樣品中特別是生物樣品（血、尿）中的提取。有助于選擇HPLC的色譜柱、TLC薄層板和流動相等。27第二十七頁，共51頁。3.分配系數(shù)測定查閱P值時，應(yīng)注意測定數(shù)據(jù)的來源，因測定方法或溶劑不同，P值差別很大。28第二十八頁，共51頁。（三）多晶型（polymorphism）1.多晶型研究的重要意義藥物常存在有一種以上的晶型，稱為多晶型。

化學(xué)成分相同，晶格結(jié)構(gòu)不同密度、熔點穩(wěn)定性、溶解度、溶出速度、有效性、流動性、可壓性等制備工藝、吸收、生物利用度、有效性、穩(wěn)定性等29第二十九頁，共51頁。2.晶型的基本分類

穩(wěn)定型：低能態(tài)，熔點高，溶解度小，溶出速度亦小

亞穩(wěn)定型：高能態(tài)，熔點低，溶解度大，溶出速度亦大

假晶型或溶劑化物：水分子或溶劑分子以一定的計量比結(jié)合在化合物的晶格中

無定形：分子的無序排列（堆積）形成，結(jié)晶度為零30第三十頁，共51頁。3.多晶型轉(zhuǎn)化的影響因素

濕度水、溶劑溫度附加劑機械力

無味氯霉素多晶型轉(zhuǎn)換示意圖31第三十一頁，共51頁。4.在制劑過程中的多晶型現(xiàn)象溶劑的應(yīng)用研磨和粉碎制粒干燥、噴霧干燥和冷凍干燥固態(tài)分散技術(shù)球形結(jié)聚32第三十二頁，共51頁。5.研究多晶型的方法溶出速度法X射線衍射法紅外分析法熱臺顯微鏡差示掃描量熱法（DSC）與差示熱分析法（DTA）33第三十三頁，共51頁。（四）吸濕性（hygroscopicity）1.定義藥物能從周圍環(huán)境空氣中吸收水分的特性，吸濕程度取決于周圍環(huán)境中相對濕度（RH）的大小。RH↑→吸濕↑臨界相對濕度（CriticalRelativeHumidity，CRH）水溶性藥物在RH較低的環(huán)境下，幾乎不吸濕，而當(dāng)RH增大到一定值時，吸濕量急劇增加，一般把這個吸濕量開始急劇增加的RH稱為CRH34第三十四頁，共51頁。2.應(yīng)用

絕大多數(shù)吸濕性藥物，在RH30%~45%（室溫）時與周圍大氣中的水分達(dá)到平衡狀態(tài)，在此條件下貯存的物質(zhì)最穩(wěn)定，其水分含量不變，因此，藥物最好置于RH50%以下條件。

泡騰制劑對水分特別敏感，RH應(yīng)在低于40%的條件下制備和貯存。膠囊劑，使內(nèi)容物處方組成的吸濕性和膠殼的吸濕性相近，囊殼和其內(nèi)容物的相對吸濕性決定了水分轉(zhuǎn)移方向。35第三十五頁，共51頁。3.吸濕性測定將藥物置于已知相對濕度的環(huán)境中（貯于具有飽和鹽溶液的干燥器中），一定的時間間隔稱重，測定吸水量（增重）。飽和溶液的相對濕度36第三十六頁，共51頁。（五）粉體學(xué)性質(zhì)1.定義藥物的粉體學(xué)性質(zhì)包括粒子形狀、大小、粒度分布、粉體密度、附著性、流動性、潤濕性和吸濕性等。流動性——散劑的分劑量、片劑的壓片藥物的孔隙率、孔隙徑及孔隙的形狀——崩解、溶出乃至吸收有影響。2.影響選擇粉體學(xué)性質(zhì)優(yōu)良的輔料改善主藥的粉體性質(zhì)

37第三十七頁，共51頁。（六）藥物穩(wěn)定性研究藥物制劑的有效期一般要求2年以上（流通所需）影響因素：處方（輔料）、工藝和包裝（條件）、環(huán)境（熱、氧、光、水分、pH等）?？疾旆椒ǎ河绊懸蛩亍⒓铀僭囼灒ㄖ袊幍湟?guī)定）措施：處方：工藝（固體制劑穩(wěn)定性>液體制劑，干法制粒>濕法制粒工藝，包衣制劑>未包衣制劑）包裝：改善環(huán)境因素的影響（雙鋁>鋁塑包裝）38第三十八頁，共51頁。（七）藥物和輔料的配伍穩(wěn)定性研究1.目的有助于處方設(shè)計時選擇合適的輔料，使藥物具有恒定的釋放速率和生物利用度，提高藥物的穩(wěn)定性。2.研究方法1）影響因素法、熱分析法2）文獻(xiàn)調(diào)研39第三十九頁，共51頁。（八）藥物的生物藥劑學(xué)特征藥物的吸收、分布、代謝與排泄及其影響因素→設(shè)計合適的給藥途徑和劑型分布40第四十頁，共51頁。三、給藥途徑和劑型的選擇藥物的理化性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì)臨床治療的需要臨床用藥的順應(yīng)性41第四十一頁，共51頁。第三節(jié)處方研究處方研究包括：處方組成考察（原料藥、輔料）處方設(shè)計處方篩選和優(yōu)化42第四十二頁，共51頁。一、處方組成考察（一）原料藥（二）輔料1.理化性質(zhì)2.生物學(xué)特征3.相容性研究：藥物-輔料、藥物-藥物1.輔料選擇的一般原則2.相容性研究：輔料-輔料，輔料-藥物3.理化性質(zhì)研究4.合理用量范圍滿足制劑成型、有效、穩(wěn)定、方便要求的最低用量無不良影響43第四十三頁，共51頁。二、處方設(shè)計

列出幾個基本合理處方（預(yù)實驗）→初步確定三、處方篩選和優(yōu)化1.篩選優(yōu)化的指標(biāo)制劑的基本性能（不同制劑考察項目不同）制劑的穩(wěn)定性臨床藥動學(xué)、藥效學(xué)研究44第四十四頁，共51頁。2.優(yōu)化的方法優(yōu)化參數(shù)（限制和非限制性）正交設(shè)計（多因素、多水平）均勻設(shè)計（次