小兒呼吸道合胞病毒感染

小兒呼吸道合胞病毒感染【摘要】呼吸道合胞病毒是嬰幼兒呼吸道感染最常見的病原體。近年研究發(fā)現(xiàn)，其發(fā)病機制包括病毒與宿主受累細胞損傷、炎癥、體液和局部免疫反應及高反應性之間的相互作用。呼吸道分泌物熒光素標記抗體檢測快速，敏感性和特異性高。三氮唑核苷、免疫球蛋白及干擾素常能達到早期病因治療，通過氣霧吸入等局部給藥途徑，使療效明顯提高。尚在試制的呼吸道合胞病毒新型疫苗及基因治療研究為該病的防治提供了良好的前景?！娟P鍵詞】呼吸道感染；呼吸道合胞病毒；嬰幼兒；診斷；治療呼吸道合胞病毒(respiratorysyncytialvirus,RSV)屬副黏病毒科肺炎屬，1956年Morris從一只有感冒癥狀的實驗動物黑猩猩的鼻咽分泌物中分離出第一株RSV。1957年Chanock先后從Baltimore市2例分別患肺炎和有喘息癥狀患兒的咽拭子中分離到。因其在組織培養(yǎng)中能形成特殊的細胞融合病變而得名。呼吸道合胞病毒是嬰幼兒呼吸道感染最常見的病原體，特別是2~6個月小嬰兒RSV感染后常發(fā)生嚴重毛細支氣管炎和肺炎。通常在冬、春季節(jié)流行。在世界不同地區(qū)每年因RSV感染而需住院治療的患兒為1%。?5%。，住院病人病死率為1%。?3%。［口。由此可見RSV感染是嚴重危害小兒生命健康的一種疾病。近年來對該病的研究有了較大進展，現(xiàn)做一綜合介1紹。RVS感染的發(fā)病機制及臨床特征至今已鑒定RSV有2個主要血清型和9個亞型，常常通過托兒機構、家庭和其他公共場所造成傳播，亦是引起住院小兒醫(yī)院內感染的常見原因。研究證明，病毒傳播的方式主要是通過飛沫傳播，污染的手指直接將病毒接種到鼻黏膜和眼黏膜也是引起感染的重要傳播途徑［2］。RSV下呼吸道感染的發(fā)病機制包括病毒與宿主受累細胞損傷、炎癥、體液和局部免疫反應及高反應性之間的相互作用。感染的主要后果是導致呼吸道上皮細胞受損，免疫反應和營養(yǎng)狀況在疾病恢復過程中起著至關重要的作用［3］。體液免疫和呼吸系統(tǒng)的局部免疫反應，包括產生RSV特異性免疫球蛋白，主要系IgG、呼吸道局部分泌的IgA、IgE。針對RSV糖蛋白F和G的全身性中和抗體與防止再感染能力有關。不過，這種保護性僅對大約75%的病人有效［4］。有學者認為，獲得性母體抗體IgG并無保護作用，嬰兒只有通過感染才能獲得少量的呼吸道局部SIgA。在SIgA尚未出現(xiàn)之前，干擾素能抑制RSV的感染。但由于小嬰兒血清中往往存在小量母體抗體，因此會影響到局部干擾素的產生，故RSV感染后形成的免疫機制中，呼吸道局部免疫是占主導地位的。感染在6個月以下嬰兒較為嚴重，是因為免疫方面尚不成熟而造成的，也與呼吸道黏膜SIgA產生緩慢和不足有關。大多數(shù)RSV感染的住院病人年齡在1~3個月，男女之比為：1。一般潛伏期在3~5天，開始出現(xiàn)鼻炎、咽炎癥狀，隨之呼吸道分泌物增多，以及其他炎性物質積聚在細小支氣管內，導致以咳嗽、喘鳴、發(fā)熱和呼吸困難為特征的急性毛細支氣管炎的臨床表現(xiàn)，常呈急性病容，呼吸可達60?80次/min,有吸氣性三凹征。嚴重時有梗阻性肺氣腫，兩肺布滿喘鳴音，在喘憋稍緩解后可聽到細小濕性啰音，喘憋時間過長，可導致呼吸衰竭、心力衰竭等［5］。病情嚴重或反復發(fā)作，可能是因為病人為特異性體質，感染促使宿主與變應原接觸，常有發(fā)展為支氣管哮喘的趨勢。因此，氣道高反應性在造成長期后遺癥的宿主因素中占有很重要地位。如特異體質的病人多表現(xiàn)為支氣管炎、支氣管肺炎，在免疫缺陷、肺囊性纖維化的小嬰兒可出現(xiàn)全身性感染。持續(xù)性呼吸道感染和明顯的肺組織損害，這種病理過程已在成人骨髓移植的病人得到證實［6］。不過，Kattas等研究也證實正常非特異性體質的患兒在嬰幼兒期RSV感染的10年里亦有發(fā)生肺功能損害［7］。止匕外，RSV感染可引起一些肺外器官如中樞神經系統(tǒng)（腦膜炎、脊髓炎、運動失調、偏癱）、心臟（心肌炎、復雜性傳導阻滯）、皮膚（分布在軀干和面部的皮疹）受損表現(xiàn)。近年來還發(fā)現(xiàn)尚未被人們普遍認識的非典型的肺外表現(xiàn)，包括低溫、窒息和敗血癥樣綜合征，這些表現(xiàn)與年齡有關，多發(fā)生在＜1歲的小嬰兒，尤其是早產兒［8］。RSV感染的實驗室診斷RSV是引起嬰幼兒下呼吸道感染重要的病原體，如單憑臨床表現(xiàn)難以作出確切診斷。RSV組織培養(yǎng)需時3?5天，且對設備要求高，不利于及時指導臨床治療。免疫熒光快速診斷技術（IF）和堿性磷酸酶抗堿性磷酸酶橋聯(lián)酶標法均為近年來我國廣泛采用的RSV快速檢測的標準方法。其中IF由于敏感性及特異性較高，已被WHO推薦為快速診斷RSV的首選方法。采用直接呼吸道分泌物，最好是鼻咽部抽吸物進行IF快速診斷RSV抗原的方法具有敏感、快速、準確等優(yōu)點（只需可出結果），比用血清學檢查抗體（ELISA法）穩(wěn)定、可靠、陽性率高［9，10］。適于基層醫(yī)院推廣使用。對臨床表現(xiàn)疑為RSV引起的下呼吸道感染或在RSV感染流行季節(jié)（11月?次年4月）的呼吸道感染小兒，宜做此項檢查，以便做出早期診斷。RSV感染的治療既往對RSV感染缺乏特異性病因治療，多采用對癥處理。近年來應用三氮唑核苷特異性抗病毒、免疫球蛋白治療等，常能達到早期病因治療的目的。三氮唑核苷三氮唑核苷（ribavirin，又名病毒唑）是目前治療RSV感染唯一有效的化學藥物。動物實驗結果發(fā)現(xiàn)，若以氣霧形式給予適當?shù)膭┝?，可使肺和鼻中的RSV滴度減少，藥物能直接到達細小支氣管，而其他方式給藥則很難獲得治療濃度。通常將濃度為20mg/ml的三氮唑核苷裝入一能夠持續(xù)產生均勻薄霧的氣霧發(fā)生器中，通過帳狀物或氧面罩每天持續(xù)給藥12?18h，一般3?5天。在治療48?72h后，患兒的臨床癥狀即可明顯改善，SaO2增高，排毒量減少，排毒時間縮短。最近有學者采用60mg/ml的大劑量療法，每次吸入2卜，每天3次共6h，連續(xù)4天，經此法治療，癥狀迅速改善，呼吸道分泌物中RSV滴度減少98%［1口。同時，該藥氣霧治療能減少機械通氣、供氧和需監(jiān)護的時間，并能顯著地降低具有高危指征患兒RSV感染的病死率。高危指征患兒指有嚴重先天性心臟?。òǚ蝿用}高壓）、支氣管肺發(fā)育不良及其他慢性肺疾病、免疫缺陷或正在使用免疫抑制劑治療的患兒，以及早產兒中孕周＜37周者和患有其他嚴重疾患的幼兒等［12］。最近研究指出，該藥的抗病毒機制除能抑制磷酸肌苷脫氫酶外，還是一種免疫調節(jié)因子，最重要的是它可以通過RSV聚合酶結合于病毒基因組中，導致病毒基因出現(xiàn)致命的基因突變，直接產生抗病毒效應。對患嚴重RSV感染但以前健康的49例患兒行隨機對照研究，治療組（24例）在早期應用病毒唑治療，可以顯著減少呼吸道疾病的發(fā)作，降低反應性氣道疾病的嚴重性，降低住院率?，F(xiàn)專家建議患嚴重RSV感染或具有高危因素的RSV感染患兒應考慮使用該藥［13］。盡管全身給藥在實驗小鼠可能引起發(fā)育障礙，但在猩猩實驗未發(fā)現(xiàn)這種毒性。自1986年以來，美國有6萬例RSV感染小兒接受過三氮唑核苷氣霧治療，均未發(fā)現(xiàn)病人和醫(yī)護人員有任何藥物毒性表現(xiàn)。由于RSV輕、中度感染具有自限性趨勢及藥物費用較昂貴，病人需監(jiān)護以及藥物對病人和護理的醫(yī)務人員可能存在潛在性毒性等，許多學者都不主張對RSV感染小兒常規(guī)使用三氮唑核苷氣霧治療［14］。被動免疫治療靜脈注射丙種球蛋白動物實驗也證實經靜脈注射丙種球蛋白治療的RSV感染小鼠呼吸道喘憋癥狀較輕，鼻腔分泌物排毒量減少，排毒時間亦縮短，上述事實為臨床使用被動免疫療法治療RSV感染提供了依據。靜脈注射丙種球蛋白治療一般能得到顯著療效，治療后復查免疫功能均明顯增強，提示其治療效應可能是丙種球蛋白具有免疫調整作用，使低于正常的免疫功能恢復正常的結果。常用劑量：免疫球蛋白每次?kg,單次靜脈滴注［14］。對嚴重RSV感染小兒有學者提出可將靜脈注射丙種球蛋白與病毒唑聯(lián)用［15］。靜脈用呼吸道合胞病毒免疫球蛋白(RSV-IGIV)是一種含高濃度的特異性抗RSV保護性中和抗體。研究證明在RSV流行季節(jié)，每月靜脈注射1次RSV免疫球蛋白，每次750mg/kg,可明顯降低RSV感染率及早產兒和支氣管肺發(fā)育不良兒的住院率但不能縮短住院時間及明顯改善臨床癥狀亦不能減少機械通氣的使用，只用于高危兒預防［16］。此外有學者給感染RSV棉鼠的肺內直接滴入含高滴度RSV中和抗體的人IgG,以及氣霧吸入均獲得較好的治療效果。由于局部免疫法具有給藥迅速、療效顯著的優(yōu)點，近年來被許多學者所提倡。RSV單克隆抗體RSV單克隆抗體-Palivizumab作為第1個用于預防感染性疾病的單克隆抗體于1998年1月開始臨床應用，并顯示出較大的優(yōu)勢。它是一種人類單克隆IgG抗體，特異性抑制RSV的F蛋白A抗原位點上的抗原決定簇。它通過抑制病毒的復制并直接中和病毒而發(fā)揮作用。體外研究表明，Palivizumab其抗病毒活性比RSV免疫球蛋白高20?30倍。用法：每月肌注1次，每次15mg/kg,在RSV感染開始的季節(jié)提前應用則效果更佳。其預計半衰期大約是24天。IgA單克隆抗體HNK220抑制RSV的F糖蛋白，動物實驗證實有明顯抗病毒作用，臨床研究亦取得一定進展，它與IgG型抗體相比HNK220更接近呼吸道自然產生的抗體形式，較少參與炎癥過程，因此療效更好，基本無副作用，研制成功后取代IgG型單克隆抗體防治RSV感染［13］?；蛑委熱t(yī)學分子病毒學，生物工程技術的飛速發(fā)展，使我們有可能了解病毒基因結構和功能，了解編碼蛋白和復制周期，這就可能從分子水平去抑制。阻斷病毒復制。隨著對RSV基因結構的深入了解，RSV感染的基因治療已有報道。RSV基因呈線性，無節(jié)段，共15222個核苷酸。RSV的生命周期由其在呼吸道上皮細胞的黏附、穿透、去包膜、脫核衣殼、復制、翻譯、再裝配和芽生釋放到呼吸道分泌物中這些眾多過程組成，而其中任何一個環(huán)節(jié)都是抗RSV藥物的潛在靶位。RSV的基因治療現(xiàn)處于動物實驗和體外實驗階段，1978年首次報道反義寡核苷酸可抑制勞斯肉瘤病毒復制。其后反義寡核苷酸被用于抗多種病毒的研究。治療RSV感染反義寡核苷酸有兩種：一種是使用反義寡苷酸導入RSV感染細胞，激活胞內核糖核酸（RNase）H以抑制靶RSV復制；另一種是用2，-5/寡腺苷酸共價修飾的反義寡核苷酸（2-5A-A）激活胞內2-5人依賴性RNaseL，選擇性降解RSVRNA。后一種方法較前一種方法抗RSV活性增強30倍。這種療法目前的最大問題是活體細胞內RNase的水平變化較大，會影響反義寡核苷酸的療效。Heard等用胞內表達的基因工程單鏈重組抗體小鼠動物實驗證實其對兩個亞型RSV均具有中和活性［17］。另一些學者在胞內抗體、鼻內轉基因、重組疫苗、肺表面活性蛋白D（SP-D）等研究領域亦取得一定進展［18］。干擾素干擾素（INF）為一多肽分子，是一種廣譜抗病毒藥，還具調控宿主免疫應答之效。臨床上可在病毒未經培養(yǎng)或血清學鑒定之前即開始使用。干擾素不由胃腸道吸收，給藥方法包括肌肉、靜脈、皮下注射、霧化吸入和滴鼻。我國目前應用的劑型有人白細胞IFN和基因重組Y-IFN兩種，臨床應用廣泛的是a-2a和a-2b劑型，最近對基因重組Y-干擾素(YIFN-Y)在臨床的應用也得到較好的評價，發(fā)現(xiàn)YIFN-Y治療在臨床Lowell評分降低、咳嗽消失、發(fā)熱降至正常等方面所需天數(shù)較生理鹽水對照組明顯縮短，認為治療嬰幼兒毛細支氣管感染是較為有效的方案［19］。激素類抗炎藥20世紀60年代即將糖皮質激素用于治療毛細支氣管炎，但近期多數(shù)研究無論是肌注、靜脈、口服還是吸入給藥，結果都對其持否定態(tài)度。Roosevelt等經研究認為在毛細支氣管炎患兒中用地塞米松無療效，不應用激素治療這類患兒。Boeck等也認為激素不能改變感染RSV住院患兒的病程。氣管擴張劑支氣管擴張劑用于治療RSV感染的嬰幼兒的療效不肯定。中藥治療國內大量研究證實，中藥在治療RSV感染上有顯著療效。雙黃連［20］、莪術油對治療RSV肺炎毛細支氣管炎療效良好［21］。魚腥草靜脈注射及霧化吸入可明顯改善臨床癥狀，縮短病程，對治療RSV感染有顯效。尤以霧化吸入法操作簡單，局部藥物濃度高、副作用小，值得推廣［22］。筆者認為國內對中藥研究應進行嚴密科學地實驗設計，科學的評價中藥療效。其他有意義的治療近年有學者對吸入一氧化氮(NO)對肺通氣影響，氦一氧吸入對RSV感染患兒的治療作用，肺表面活性物質（PS）治療RSV感染行機械通氣的患兒等進行了臨床研究，有一定療效。此外，近年來上海新華醫(yī)院用乳清液（初乳稀釋液）霧化治療合胞病毒下呼吸道感染，溫州醫(yī)學院從初乳提取SIgA霧化吸入治療呼吸道合胞病毒肺炎，收到了較好的療效，可以借鑒?？傊?，目前人們已普遍認同在高危兒中應用被動免疫藥物IVIG、RSV-IGIV和palivizumah防治RSV感染，尤以后者為佳，但價格昂貴，很難為國人接受；而激素、支氣管擴張劑療效不肯定，而病毒唑有潛在的毒副作用，受到一定限制。在危重患兒中進行特殊治療的研究仍在探討中。中醫(yī)藥防治合胞病毒性肺炎的研究是有臨床意義及前途的。RSV感染的防治前景評估RSV感染的遠期后遺癥比較困難，有些研究提示RSV感染的少數(shù)患兒有發(fā)展長期肺功能異常的可能。有些可能表現(xiàn)為反復支氣管哮喘發(fā)作。早期治療是否能改變這些后遺癥的發(fā)生率或疾病的嚴重程度，尚需進一步觀察。根據呼吸道為RSV的主要傳播途徑，一般可采用洗手（特別是接觸患兒后）、戴口罩、戴手套或其他阻斷病毒傳播的方法達到預防隔離的目的，也能有效地減少醫(yī)院內交叉感染[23]。免疫球蛋白用于防治RSV嚴重感染的研究，證明其安全、可行，但其療效仍需進一步驗證。疫苗的保護性很具希望，滅活的RSV疫苗，前幾年在一定的范圍內使用。不過，它能刺激機體產生高敏狀態(tài)，曾經RSV自然感染過的小兒接種疫苗后，會導致RSV的發(fā)病率和死亡率增加。但是，改變宿主對RSV免疫性的新型疫苗是很有前途的[24]。近年來對RSV疫苗研究主要集中在：亞單位疫苗、活減毒疫苗、多肽疫苗、基因工程疫苗、核酸疫苗等均取得一定進展。另有一些學者有許多其他有益嘗試?！緟⒖嘉墨I】HeilmanandparainflunenzaInfectDis，1990，160：402.Melvinsyncytialviruspediatr，1992，31：689.LaviaWV，GrantSW，StutmamHR，etal.Respiratorysyncytialviruspuzzle，clinicalfeaturespathophysiology，treatmentandPediatr，1992，121：505.HallCB，WalshEE，LongCE，etal.ImmuinitytoandfrequencywithrespiratorysyncytialInfectdis，1991，163：695.宮道華，吳升華.小兒感染病學.北京：人民衛(wèi)生出版社，2002，420-425.HertzMI，EnglandJA，SnoverD，etal.Respiratorysyncytialvirusinducedacutelunginjuryinadultpatientswithbonemarrowtransplants：aclinicalapproachandreviewof，1989，68：272.KattanCM，KeensTG，Lapierrefunctionabnormalitiesinsymptomfreechildrenafter，1977，59：684.DoloresBN，RoberttypicalextrapulmonarypresentationsofsevenrespiratorysyncytialvirusinfectionrequiringintensivePediatr，1993，32：455.王佳麗，劉恩梅，宋洪超，等.呼吸道合胞病毒感染的快速診斷與臨床.重慶醫(yī)科大學學報，2004，29（5）：701-702.WanerJL，WhitehurstNJ，ToddST，etofdirectionRSVwithviralisolationanddirectimmunofluorescencefortheindetificationofrespiratorysyncytialClinMicrobiol，1990，28：428.EnglandJA，PiedraPA，JehersonLS，etdoes，shortdurationribavirinaerosoltherapyinchildrenwithsuspectedrespiratorysyncytialvirusPediatr，1990，117：315.陸權.兒科常見病毒性呼吸道感染的病因治療.世界臨床藥物，2003，24（7）：399.趙宇紅，申昆玲.呼吸道合胞病毒和鼻病毒呼吸道感染藥物治療進展.中華兒科雜志，2004，42（2）：152.JanaiHK，MarksMI，ZaleskaM，et：adversedrugreactions，1986