支氣管哮喘治療新進展

支氣管哮喘治療新進展第1頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五（一）早期干預(yù)療法（二）靶位治療（三）聯(lián)合治療（四）同一個氣道同一種疾?。ㄎ澹┨禺愋悦庖咧委煟⊿IT）（六）可調(diào)節(jié)維持劑量和固定劑量療法（七）以完全控制為目標(biāo)的治療新概念

（八）中西醫(yī)結(jié)合防治哮喘（九）對哮喘患者的管理與教育第2頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五

（一）早期干預(yù)療法

支氣管哮喘是一種氣道慢性炎癥疾病。支氣管哮喘患者早期（甚至在9歲以前）即可引起FEV1/FVC比值的降低和氣道重塑（airwayremodeling）有必要對哮喘進行早期干預(yù)！第3頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五癥狀肺功能受損氣道高反應(yīng)性平滑肌收縮、氣道阻塞氣道炎癥（粘液分泌水腫血漿滲出）引起慢性氣道炎癥的危險因素哮喘發(fā)病金字塔氣道炎癥是所有類型哮喘

的共同病理基礎(chǔ)是氣道高反應(yīng)性

和臨床癥狀的基礎(chǔ)有效治療氣道慢性炎癥，擴張支氣管，緩解癥狀

第4頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五

START臨床研究結(jié)果顯示：

吸入激素可以顯著地降低哮喘急性加重的危險、改善哮喘的控制，并可使給予支氣管擴張劑后的FEV1獲得部分但具有顯著性的改善。

7241名年齡在5～66歲的病程短于2年的輕度持續(xù)哮喘患者，隨機分組，給予低劑量吸入激素（布地奈德）或安慰劑3年。試驗結(jié)束時，治療組中的12.5%和對照組中的23.6%的受試患者需要另外吸入激素。

第5頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五研究證明早期吸入糖皮質(zhì)激素治療哮喘有助于控制哮喘癥狀和急性加重但吸入激素對哮喘患者肺功能的長期改善作用是有限的，可能與受試患者的肺功能試驗前已經(jīng)受損有關(guān)（氣道重塑塑）。第6頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五BarnesPJ慢性炎癥結(jié)構(gòu)改變急性炎癥

發(fā)作激素療效反應(yīng)時間短效b2激動劑

＋全身激素吸入型激素吸入激素＋長效b2激動劑＋茶堿哮喘炎癥發(fā)展過程

Acuteonchronicinflammation第7頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五（二）靶位治療（targetedtherapy）

1、白三烯拮抗劑：具有抗炎作用，可以減少痰液和外周血中的嗜酸粒細(xì)胞。與安慰劑相比，具有改善肺功能和哮喘控制作用。

可應(yīng)用于不同嚴(yán)重度的哮喘患者，尤適阿司匹林哮喘、運動性哮喘和同時伴有過敏性鼻炎的哮喘患者。

安全（特別是對幼兒）,且比吸入給藥依從性好。第8頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五英國哮喘指南把白三烯拮抗劑應(yīng)用于重度持續(xù)哮喘，

即雖經(jīng)吸入激素與LABA的聯(lián)合治療仍有癥狀的哮喘患者。2項近年的研究比較了中度持續(xù)哮喘患者在單用吸入激素的基礎(chǔ)上給予白三烯拮抗劑（孟魯司特）或LABA（沙美特羅）后的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)兩組療效無顯著性差異。

經(jīng)過為期一年的觀察，加用白三烯拮抗劑組患者中20.1%發(fā)生哮喘加重，而加用LABA組患者中19.1%發(fā)生哮喘加重[11]。白三烯拮抗劑的抗炎作用比LABA明顯，而LABA改善肺功能的作用比白三烯拮抗劑強。第9頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五2、單克隆抗體（抗IgE抗體）約半數(shù)以上的支氣管哮喘與IgE介導(dǎo)的I型變態(tài)反應(yīng)有關(guān)，Omalazumab/Xolair（柯耐爾）作為重組人單克隆抗體，已經(jīng)有效的應(yīng)用于過敏性哮喘和過敏性鼻炎的治療。一項由405例同時患有過敏性哮喘和鼻炎的患者（血清IgE增高，點刺法皮試結(jié)果呈陽性）參加的為期28周的隨機雙盲、安慰劑對照的臨床研究結(jié)果顯示，治療組患者的哮喘加重明顯少于對照組，而生活質(zhì)量問卷明顯好于對照組。第10頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五一項以控制不佳的中～重度過敏性哮喘患者為對象，每4周給予Omalazumab一次，療程12個月。結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)療法相比，Omalazumab可顯著改善哮喘惡化次數(shù)和肺功能，減少癥狀積分。Oba等指出，對于雖經(jīng)過積極治療每年仍因哮喘住院≥5次或住院時間≥20天的患者，給予該藥治療可以節(jié)省費用。第11頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五

3、血栓烷A2受體拮抗劑血栓烷A2（TXA2）是重要的致喘介質(zhì)：可導(dǎo)致支氣管痙攣、滲出增加、氣道高反應(yīng)性增高等。塞曲司特（Seratrodast

）是TXA2受體拮抗劑，日本首先研制，常州華生、連云港正大天晴等已有生產(chǎn)對支氣管哮喘、過敏性鼻炎、慢性咳嗽均有較好的臨床療效。適用于輕中度支氣管哮喘的治療。成人80mg/D，晚飯后服用。第12頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五冷空氣、炎癥、致敏物質(zhì)5-HPETEPGG2LTC4PGD2PGF2αTXA2LTD4CysLT1受體產(chǎn)生細(xì)胞效應(yīng)細(xì)胞花生四烯酸TP受體

塞曲司特作用機制第13頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五塞曲司特作用抑制支氣管收縮降低氣道高反應(yīng)拮抗膽堿或甲基膽堿所誘發(fā)的哮喘抑制血栓素A2、PAF、LT引起的支氣管收縮顯著減低痰液中ECP的濃度第14頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五塞曲司特與孟魯司特治療哮喘的比較試驗結(jié)果癥狀體征改善率相似肺功能改善率相似總體療效相似不良反應(yīng)發(fā)生率相似結(jié)論塞曲司特可使哮喘得到很好控制第15頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五塞曲司特的特點有效增強激素抗炎作用有效降低哮喘咳嗽咳痰降低激素用藥量，從而降低呼吸系統(tǒng)不良事件

第一個療效好副作用低的TXA2受體拮抗劑第16頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五

4、抗IL-5抗體：Flood等人對24名特應(yīng)性哮喘患者，用抗IL-5抗體直接針對嗜酸粒細(xì)胞性炎癥的治療后發(fā)現(xiàn)，伴隨著TGFb-1的降低，細(xì)胞外基質(zhì)蛋白tenascin、lumican和procollagen等在基底膜上的沉積明顯減少[5]。動物實驗也證實了這一結(jié)果。但臨床研究尚未證明抗IL-5抗體治療哮喘有效。第17頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五5、其他ADAM33基因表達在肺的成纖維細(xì)胞及支氣管平滑肌細(xì)胞表面。反復(fù)上皮損傷，可能通過上皮－間充質(zhì)細(xì)胞的信息交流引起該基因產(chǎn)物過表達以及修復(fù)機制的異常，導(dǎo)致了氣道重塑的形成及哮喘的發(fā)生發(fā)展。它已成為治療氣道重塑特異性靶位的一個熱點。新近對β2受體和白三烯C4合成酶遺傳多態(tài)性的研究可望為哮喘病的治療提供新的思路。未來有可能根據(jù)每一位哮喘患者特殊基因表型來制定治療方案。第18頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五（三）聯(lián)合療法吸入糖皮質(zhì)激素是治療持續(xù)期哮喘的一線藥物。但隨著吸入激素劑量的增加，其療效增加的速度減慢，而不良反應(yīng)的增加明顯，即療效/不良反應(yīng)比值降低。另一方面，單純吸入激素不能迅速緩解急性哮喘癥狀，影響了患者的依從性。因此，提出以吸入激素為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法。第19頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五氣道炎癥炎癥細(xì)胞數(shù)量增多粘膜水腫支氣管高反應(yīng)性氣道分泌增多上皮損傷AdaptedfromBousquetetal.AmJRespirCritCareMed.2000;161:1720-1745.哮喘的病理生理學(xué)平滑肌功能障礙支氣管高反應(yīng)性平滑肌增生/體積增大炎癥介質(zhì)釋放增多第20頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五哮喘治療藥物—細(xì)胞水平的作用抗原病毒?腺苷運動粉/煙霧肥大細(xì)胞支氣管痙攣血漿滲出感覺神經(jīng)激活LABA病毒?氣道高反應(yīng)性巨噬細(xì)胞嗜酸性細(xì)胞T-淋巴細(xì)胞吸入激素BarnesNice2001第21頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五激素對?2-腎上腺素受體的作用?2-受體基因細(xì)胞核GREGREGREmRNA布地奈德?2-腎上腺素受體糖皮質(zhì)激素受體modifiedfromPJBarnesERJ2002;19:182-191第22頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五長效?2-受體激動劑對糖皮質(zhì)激素受體的作用激活GR，通過：

GR從細(xì)胞液移位到細(xì)胞核內(nèi)

增加GR結(jié)合至糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件(GRE)的活性誘導(dǎo)GR依賴蛋白Rothetal,ERJ2000Rothetal,AJRCCM2001第23頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五長效?2-受體激動劑對糖皮質(zhì)激素受體的作用細(xì)胞核GREGREGREmRNA布地奈德?2-腎上腺素受體糖皮質(zhì)激素受體蛋白福莫特羅PKAcyclicAMP+MAPK激素敏感性基因modifiedfromPJBarnesERJ2002;19:182-191第24頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五推薦的每日控制用藥吸入皮質(zhì)激素二丙酸倍氯米松(BDP)布地奈德(BUD)丙酸氟替卡松(FP)吸入長效2激動劑福莫特羅(Formoterol)沙美特羅(Salmeterol)第25頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五吸入長效β2受體激動劑（簡稱LABA）與吸入激素聯(lián)合治療中～重度持續(xù)性哮喘取得了較好的臨床效果：（1）減少了吸入激素的劑量，避免了大劑量吸入激素

的潛在全身不良反應(yīng)；（2）迅速緩解哮喘癥狀，增加了患者的依從性；（3）可以顯著減少哮喘的急性加重次數(shù)[8]。第26頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五吸入激素+沙美特羅vs吸入激素+茶堿對8個隨機對照實驗薈萃分析涉及1330名哮喘病人吸入激素加用沙美特羅50or100μgbd(n=661)或茶堿150mgbd(n=669)用藥時間均超過2周Davies,RespirMed,1998第27頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五-2002040茶堿沙美特羅

清晨PEF沙美特羅茶堿00.51.01.51.67不良反應(yīng)危險比吸入激素+沙美特羅vs吸入激素+茶堿

薈萃分析Davies,RespirMed,1998第28頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五Busse,JAllergyClinImmunol,19991020304001234時間(周)********沙美特羅50μgbd+ICS扎魯司特20mgbd+ICS*p<0.05,***p<0.001vsZAF清晨PEF(L/min)較基線值的改變吸入激素+沙美特羅或扎魯司特第29頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五減少急性發(fā)作的病人百分比情況IndGreeningWoolcockRickardMurrayKalbergCondemiVanNoord(a)VanNoord(b)VermettenFixedeffectsRandomeffects-20-15-10-505101520增加ICS劑量好加SALM好Treatmentdifference*(%)*mean%+/-95%confidenceintervalsp=0.02Shrewsburyetal,BritishMedicalJournal2000第30頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五臨床研究結(jié)果均顯示：吸入激素與吸入LABA的聯(lián)合療法比單純增加吸入激素劑量治療輕度、中度和重度哮喘方案更為安全、有效。對照臨床研究未發(fā)現(xiàn)廣泛應(yīng)用的LABA對哮喘死亡率有不利影響。第31頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五聯(lián)合療法吸入激素+LABA

舒利迭(丙酸氟替卡松+沙美特羅)FD信必可(布地奈德+福莫特羅)AMDP(布地奈德)+O(福莫特羅)

其他聯(lián)合療法吸入激素+白三烯調(diào)節(jié)劑吸入激素+緩釋茶堿

再加抗過敏藥物等

第32頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五平滑肌功能障礙氣道炎癥炎癥細(xì)胞的滲出/活化粘膜水腫細(xì)胞的增殖上皮損傷基底膜增厚支氣管狹窄氣道高反應(yīng)性過度增生炎癥介質(zhì)釋放癥狀/哮喘惡化長效2受體激動劑激素長效2受體激動劑與激素的互補作用模式第33頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五（四）“一個氣道，一種疾病”的治療新觀念

“一個氣道，一種疾病”的新概念，把變應(yīng)性鼻炎和支氣管哮喘的發(fā)病機制與治療聯(lián)系在一起。主張在治療支氣管哮喘的同時，重視對過敏性鼻炎的治療，從而提高了支氣管哮喘的療效。副鼻竇疾病作為難治性哮喘的一個重要原因開始得到重視。第34頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五(五)特異性免疫治療（SIT）

目前國際上推薦綜合治療過敏性疾?。涸诿鞔_過敏原后，首先盡量清除或避免接觸過敏原，此方法對避免食物、藥物過敏最為有效，其次是動物皮毛。

塵螨常年存在，并廣泛分布于我們?nèi)粘Ｉ畹沫h(huán)境中。吸入塵螨引起的過敏性哮喘和過敏性鼻炎，要達到最佳的療效，盡早進行標(biāo)準(zhǔn)化疫苗特異性免疫治療，也就是“脫敏疫苗治療”（AllergyVaccination）。第35頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五治療原理用檢測到的使病人有過敏反應(yīng)的過敏原，制成不同濃度，反復(fù)給病從皮下注射，劑量由小到大，濃度由低到高，逐漸誘導(dǎo)病人耐受該過敏原而不產(chǎn)生過敏反應(yīng)

第36頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五療效1、能減輕甚至完全緩解哮喘或鼻炎的癥狀；2、減少甚至停止其它對癥治療藥物；3、能預(yù)防哮喘癥狀惡化或過敏性鼻炎轉(zhuǎn)化為哮喘；4、使病人的免疫系統(tǒng)趨于正常，療效長久，達到病因治療的作用。

第37頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五（六）可調(diào)節(jié)維持劑量療法與固定劑量療法

由于哮喘是一種易變的疾病，在環(huán)境中的變應(yīng)原、病毒感染、運動、冷空氣和有害氣體等刺激下，病情嚴(yán)重程度易于改變根據(jù)一項多中心、隨機雙盲前瞻性的臨床研究結(jié)果[15]，一些學(xué)者提出采用“可調(diào)節(jié)的維持劑量（adjustablemaintenancedosing，AMD）”的新方案治療哮喘，可望避免使用固定劑量（FD）復(fù)方制劑治療過程中出現(xiàn)的治療過度和治療不足。第38頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五Symbicort?信必可?

三種規(guī)格:Symbicort?Turbuhaler?320/9.0μgSymbicort?Turbuhaler?160/4.5μgSymbicort?Turbuhaler?80/4.5μg布地奈德和福莫特羅在一個吸入裝置內(nèi)第39頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五在“日常生活”中哮喘是一種易變的疾病癥狀和緩解藥的使用穩(wěn)定期發(fā)作嚴(yán)重發(fā)作加重期間發(fā)作發(fā)作治療閾值減少、預(yù)防哮喘的發(fā)作第40頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五

但CONCEPT研究在持續(xù)哮喘患者中所做的為期一年的隨機雙盲、多中心的研究結(jié)果獲得了相反的結(jié)果。因此，究竟是AMD方案好，還是FD方案好，還有待進一步的研究結(jié)果和薈萃分析研究來證實。第41頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五（七）以完全控制為目標(biāo)的治療概念“獲得最佳的哮喘控制（gainingoptimalasthmacontrol，GOAL）”的循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果顯示：

對于原先未用激素、用低劑量激素和用中等劑量激素的哮喘患者：持續(xù)應(yīng)用ICS或ICS+LABA可以使其中大多數(shù)患者獲得完全控制或良好控制。

這一研究結(jié)果增強了廣大哮喘患者和臨床醫(yī)師們的信心，也說明GINA中對關(guān)于控制哮喘的目標(biāo)是可行的。第42頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五以完全控制（totalcontrol）為目標(biāo)的哮喘治療新概念，即通過積極給予ICS或ICS+LABA的復(fù)方制劑，使大多數(shù)哮喘患者的病情得到完全或良好的控制，避免哮喘的加重和發(fā)作，使絕大多數(shù)患者患者過著正常或接近正常人的生活。該治療目標(biāo)不僅可以達到，而且可以達到長期的維持第43頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五治療前（未用藥）

哮喘病人嚴(yán)重度分級診斷標(biāo)準(zhǔn)預(yù)計值的80%PEF正常變異率<20%≤2次/月無癥狀<1次/周間歇發(fā)作一級間歇發(fā)作≥預(yù)計值的80%變異率20-30%>2次/月1次/周但<1次/日二級輕度持續(xù)>預(yù)計值的60%<預(yù)計值的80%變異率>30%>1次/周每日有癥狀每日應(yīng)用β2激動劑發(fā)作時影響活動三級中度持續(xù)≤預(yù)計值的60%變異率>30%頻繁連續(xù)有癥狀體力活動受限四級嚴(yán)重持續(xù)PEF/FEV1夜間癥狀白天癥狀第44頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五重度持續(xù)重度持續(xù)重度持續(xù)重度持續(xù)重度持續(xù)重度持續(xù)中度持續(xù)中度持續(xù)重度持續(xù)中度持續(xù)輕度持續(xù)輕度持續(xù)中度持續(xù)輕度持續(xù)間歇發(fā)作間歇發(fā)作嚴(yán)重程度分級中度持續(xù)輕度持續(xù)間歇發(fā)作病人癥狀及目前治療的肺功能原設(shè)定的治療級別治療期間（已用藥）

哮喘病情嚴(yán)重程度分級診斷標(biāo)準(zhǔn)第45頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五哮喘控制等級臨床特征控制（滿足以下各點）部分控制（1周出現(xiàn)以下任何一項）未控制白天癥狀無（≤2次/周）每周>2次出現(xiàn)≥3項部分控制的表現(xiàn)活動受限無任何1次夜間癥狀/憋醒無任何1次需要急救治療/緩解藥物治療無（≤2次/周）每周>2次肺功能（PEF或FEV1）***正常<80%預(yù)計值或個人最佳值（若已知）哮喘發(fā)作無每年≥1次*任何1周有1次***出現(xiàn)哮喘發(fā)作后，應(yīng)對維持治療方案的合理性中心評價**任何1周出現(xiàn)1次哮喘發(fā)作，表明這周的哮喘沒有得到控制***肺功能結(jié)果對5歲及以下的兒童的不可靠。第46頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五第47頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五通過治療達到哮喘控制評估哮喘控制監(jiān)測維持哮喘控制

評估、治療和監(jiān)測哮喘

第48頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五“哮喘控制測驗（asthmacontroltest，ACT）為門診醫(yī)生和哮喘患者能更方便地判斷其是否已經(jīng)達到完全控制或尚未得到控制，ACT通過對5個簡短問題的回答，即可判斷其是否已達到哮喘控制。ACT的推廣將有助于這種以完全控制為目標(biāo)的哮喘治療新策略的施行。第49頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五第50頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五第51頁，共56頁，2023年，2月20日，星期五中西醫(yī)結(jié)合防治哮喘祖國醫(yī)學(xué)治療哮喘的原則祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為，“急則治標(biāo)、緩則治本”，“未病先防、既病防變”，“治咳喘不離乎肺