細胞增殖和凋亡異常與疾病詳解演示文稿

細胞增殖和凋亡異常與疾病詳解演示文稿現(xiàn)在是1頁\一共有43頁\編輯于星期二（優(yōu)選）細胞增殖和凋亡異常與疾病現(xiàn)在是2頁\一共有43頁\編輯于星期二II、AbnormalApoptosisandDiseasesI、AbnormalProliferationandDiseases現(xiàn)在是3頁\一共有43頁\編輯于星期二I、細胞增殖異常與疾病AbnormalCellProliferationandDiseases

一、細胞周期及其調(diào)控

（一）細胞增殖（CellProliferation）

細胞分裂和再生的過程，細胞通過分裂進行增殖，把遺傳信息傳給子代，保持物種的延續(xù)和數(shù)量增多。

細胞增殖異?！黾毎鲋场?、分化不良

組織器官發(fā)育不全■細胞增殖↑、分化不全腫瘤發(fā)生現(xiàn)在是4頁\一共有43頁\編輯于星期二細胞周期分期（Bystages）

G1→S→G2→M

（二）細胞增殖過程

細胞增殖異常細胞生長DNA復(fù)制細胞分裂細胞周期現(xiàn)在是5頁\一共有43頁\編輯于星期二現(xiàn)在是6頁\一共有43頁\編輯于星期二細胞周期的特點（1）單向性：G1→S→G2→M進行增殖。（2）階段性：分階段增殖。（3）檢查點（特定的關(guān)鍵時期）：決定細胞下一步增殖分化的方向。（4）細胞微環(huán)境的影響：增殖分化與細胞外信號等密切相關(guān)?，F(xiàn)在是7頁\一共有43頁\編輯于星期二

周期性細胞：表皮細胞、骨髓細胞機體G0期細胞：肝細胞、腎細胞終端分化細胞：神經(jīng)細胞、心肌細胞現(xiàn)在是8頁\一共有43頁\編輯于星期二（三）細胞周期的調(diào)控（Regulationofthecellcycle）細胞增殖異常周期素依賴激酶（Cyclindependentkinase,CDKs）RegulationofthecellcycleRegulationofthecellcyclebyintracellularsignalsRegulationofthecellcyclebyextracellularsignals現(xiàn)在是9頁\一共有43頁\編輯于星期二1、細胞周期的自身調(diào)節(jié)細胞周期的運行靠周期素（Cyclin）和周期素依賴激酶（CDK）的結(jié)合和解聚驅(qū)動。通過周期素隨細胞周期不同時相進行合成和降解，通過CDK有序地磷酸化和去磷酸化來調(diào)節(jié)，以及CDI時相性變化來實現(xiàn)。現(xiàn)在是10頁\一共有43頁\編輯于星期二

Rb、P53、MycControlCDICyclinInhibitActivateCDK推動細胞周期進行協(xié)助細胞分化與細胞死亡終止細胞周期注：Rb--細胞增殖抑制基因，Myc--促進增殖和凋亡的基因P53蛋白--增殖細胞核抗原，E2F—轉(zhuǎn)錄因子現(xiàn)在是11頁\一共有43頁\編輯于星期二

Cyclin的合成和降解核心CDK的磷酸化和去磷酸化

CDI的時相性變化

現(xiàn)在是12頁\一共有43頁\編輯于星期二

■抑制信號（TGF-β）

可以下調(diào)cyclin和CDK4的表達，使細胞停滯在G1期。

pRbE2F

2.細胞外信號的調(diào)控（Regulationofextracellularsignals）

G1期存在一個“限定點”（restrictionpoint），它決定細胞是否進入周期。這“限定點”主要受細胞外信號的調(diào)控。

■增殖信號（生長因子）促進cyclinD的合成，下調(diào)CDI的表達。細胞增殖異常（EGF、IGF、IL）現(xiàn)在是13頁\一共有43頁\編輯于星期二細胞增殖分化異常與相關(guān)疾病增殖異常分化異常增殖分化異常再生障礙性貧血肥胖癥惡性腫瘤白癜風遺傳性血紅蛋白病銀屑病前列腺肥大肌營養(yǎng)不良先天畸形動脈粥樣硬化X-連鎖-球蛋白缺乏癥家族性紅細胞增多癥高IgM血癥

（四）細胞增殖異常與疾?。ˋbnormalcellcycle&diseases）細胞過度增殖或不足的本質(zhì)是細胞周期調(diào)控異常?！黾毎芷诘尿?qū)動失控（Cyclin、CDK和CDI表達異常）■監(jiān)控（檢查）機制受損細胞增殖異?，F(xiàn)在是14頁\一共有43頁\編輯于星期二

II、細胞凋亡異常與疾病現(xiàn)在是15頁\一共有43頁\編輯于星期二一、概述細胞凋亡：在體內(nèi)外因素誘導(dǎo)下，由基因嚴格調(diào)控而發(fā)生的一種生理性細胞自殺過程（又稱程序性細胞死亡-programmdcelldeath，PCD）。

特點：一個主動的，高度有序的，基因控制的，一系列酶參與的過程。一種與細胞壞死不同的細胞死亡形式。現(xiàn)在是16頁\一共有43頁\編輯于星期二現(xiàn)在是17頁\一共有43頁\編輯于星期二現(xiàn)在是18頁\一共有43頁\編輯于星期二凋亡受cAMP死凋亡DNase巨噬細胞誘導(dǎo)＋體→Ca2+→亡→相關(guān)→激活→吞噬分解

因素神經(jīng)信基因Caspases凋亡細胞胺號激活激活——誘導(dǎo)期

————效應(yīng)期———降解期—

︱︱︱︱二、細胞凋亡的過程（三個階段）現(xiàn)在是19頁\一共有43頁\編輯于星期二三、凋亡細胞的主要變化

（－）形態(tài)學變化

（二）生化變化現(xiàn)在是20頁\一共有43頁\編輯于星期二

（－）形態(tài)學變化

1、細胞膜的變化①微絨毛和細胞突起，細胞表面皺褶消失。②胞膜空泡化（blebbing）：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與胞膜融合，形成膜表面的芽狀突起（出芽--budding）。

現(xiàn)在是21頁\一共有43頁\編輯于星期二CTL腫瘤細胞凋亡的腫瘤細胞Membraneblebbing現(xiàn)在是22頁\一共有43頁\編輯于星期二現(xiàn)在是23頁\一共有43頁\編輯于星期二2、細胞質(zhì)的變化①胞質(zhì)濃縮：胞質(zhì)脫水致細胞皺縮、胞質(zhì)固縮（細胞凋亡形態(tài)學變化的一大特征）。②細胞器變化：線粒體變大、增殖、空泡化。3、細胞核的變化：核內(nèi)染色質(zhì)濃縮，形成染色質(zhì)塊，并聚集在核膜的邊緣，呈新月形（染色質(zhì)邊聚）；或聚集在核中央（染色質(zhì)中聚）。

現(xiàn)在是24頁\一共有43頁\編輯于星期二4、凋亡小體形成：胞膜皺縮內(nèi)陷，分割包裹胞質(zhì)，內(nèi)含DNA及細胞器，形成泡狀小體（凋亡小體--凋亡細胞特征性的形態(tài)學改變）。

現(xiàn)在是25頁\一共有43頁\編輯于星期二5、吞噬：凋亡小體形成后，鄰近的細胞（巨噬細胞)識別膜外的新的生物大分子，并吞噬和消化。

現(xiàn)在是26頁\一共有43頁\編輯于星期二（二）生化改變

1、內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶（DNase）的激活作用：切割DNA。

2、凋亡蛋白酶（Caspases）的激活

作用：滅活凋亡抑制物；水解蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，形成凋亡小體；水解凋亡相關(guān)活性蛋白。（含半胱氨酸的天門冬氨酸特異水解酶）現(xiàn)在是27頁\一共有43頁\編輯于星期二3、DNA片段化：內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶作用于DNA雙鏈，形成高分子量的DNA片段（在瓊脂凝膠電泳中呈“梯”狀條帶--判斷凋亡發(fā)生的客觀指標之一）?，F(xiàn)在是28頁\一共有43頁\編輯于星期二現(xiàn)在是29頁\一共有43頁\編輯于星期二DNA“梯”狀條帶現(xiàn)在是30頁\一共有43頁\編輯于星期二

四、細胞凋亡的調(diào)控（一）細胞凋亡相關(guān)因素

分：誘導(dǎo)因素和抑制因素

現(xiàn)在是31頁\一共有43頁\編輯于星期二

誘導(dǎo)因素抑制因素1、激素與生長因子：1、生長因子：糖皮質(zhì)激素、IL-2神經(jīng)生長因子2、理化因素：2、某些激素：強酸、強堿、乙醇ACTH

抗癌藥物睪丸酮高溫、射線雌激素3、免疫性因素：3、某些藥物：細胞毒T淋巴細胞Caspase抑制劑4、生物學因素：基因轉(zhuǎn)錄抑制劑細菌、病毒蛋白翻譯抑制劑5、細胞因子：

TNF-α、IFN-γ現(xiàn)在是32頁\一共有43頁\編輯于星期二（二）細胞凋亡信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)

凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)是連接凋亡誘導(dǎo)因素與DNA片段化及細胞結(jié)構(gòu)降解的中間環(huán)節(jié)。

1、特點：A、多樣性：不同種類細胞凋亡有不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)。

B、耦聯(lián)性：凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)在某些環(huán)節(jié)上有交叉。

C、同一性：不同凋亡誘導(dǎo)因素可通過同一信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)觸發(fā)細胞凋亡。

D、多途性：同一凋亡誘導(dǎo)因素可通過多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)觸發(fā)細胞凋亡?，F(xiàn)在是33頁\一共有43頁\編輯于星期二2、類型

A、胞內(nèi)Ca2＋信號系統(tǒng)；

B、cAMP/PKA信號系統(tǒng)；

C、Fas蛋白/Fas配體信號系統(tǒng)；

D、神經(jīng)酰胺信號系統(tǒng)；

E、二酰甘油/PKC信號系統(tǒng)；

F、酪氨酸蛋白激酶信號系統(tǒng)?，F(xiàn)在是34頁\一共有43頁\編輯于星期二五、細胞凋亡的發(fā)生機制（一）氧化損傷（二）鈣超載（三）線粒體損傷現(xiàn)在是35頁\一共有43頁\編輯于星期二（一）氧化損傷（Oxidationdamage）

氧自由基破壞了細胞正常的氧化-還原動態(tài)平衡，造成生物大分子的氧化損

傷，形成嚴重的氧化應(yīng)激狀態(tài)，造成生

物膜脂質(zhì)過氧化及激活核酸內(nèi)切酶,啟

動細胞凋亡?，F(xiàn)在是36頁\一共有43頁\編輯于星期二TNF-α、抗CD3抗體等

胞漿[Ca2+]

↑■激活Ca2+/Mg2+依賴的核酸內(nèi)切酶，降解DNA鏈；■激活谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶，促使細胞骨架分子之間發(fā)生廣泛交聯(lián)，有利于凋亡小體形成；■激活核轉(zhuǎn)錄因子，加速細胞凋亡相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄；■在ATP參與下，暴露出核小體之間的連接區(qū)，有利于DNase切割DNA。（二）鈣超載細胞凋亡現(xiàn)在是37頁\一共有43頁\編輯于星期二apoptosis凋亡誘導(dǎo)因素線粒體跨膜電位↓線粒體PTP開放Cyt.C,Apaf等釋放AIF潛在Dnase活化Dnase激活Caspases細胞凋亡（三）線粒體損傷注：

PTP-通透性轉(zhuǎn)換孔，CytC-細胞色素C，

Apaf-凋亡蛋白酶激活因子，AIF-凋亡誘導(dǎo)因子現(xiàn)在是38頁\一共有43頁\編輯于星期二六、細胞凋亡的調(diào)控包括：促進和抑制表1細胞凋亡的調(diào)控基因功能基因抑制凋亡基因Bcl-2Bcl-XL、A1/Bfl-1、Bcl-w、Bcl-G和Mcl-1等促凋亡基因P53、Bax、Bad、Bak、Bid、Bim、Bik、Bok、

Bcl-B、Bcl-Xs、Krk、Mtd、Nip3、Nix、Noxa等雙向調(diào)控基因c-myc、Belx細胞凋亡異?，F(xiàn)在是39頁\一共有43頁\編輯于星期二

表2與細胞凋亡異常相關(guān)的疾病

凋亡不足

凋亡過度腫瘤肝癌、惡性血液腫瘤、乳腺癌發(fā)育異常氣管-食管瘺、房（室）間隙缺膀胱癌、肺癌、膠質(zhì)瘤、前損、唇（腭）裂、短肢畸形、列腺癌等尿道下裂以及多囊腎等發(fā)育異常先天性消化道、膽道、肛門狹CNSAlsheimer病、Parkinson病、窄或閉鎖、動脈導(dǎo)管未閉、兩肌萎縮性側(cè)索硬化癥、色素性性畸形、甲狀舌骨囊腫等視網(wǎng)膜病，脊肌肉萎縮、早老免疫系統(tǒng)系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病、類性癡呆風濕性關(guān)節(jié)炎、橋本甲狀腺炎免疫系統(tǒng)免疫缺陷病、AIDS

多發(fā)性的硬化癥等七、細胞凋亡異常和疾?。―iseasesassociatedtoapoptosisderegulation）現(xiàn)在是40頁\一共有43頁\編輯于星期二■

bcl-2基因過表達85%濾泡狀和20%