質(zhì)量風險管理與藥品檢查孫京林課件

質(zhì)量風險管理與藥品檢查質(zhì)量風險管理質(zhì)量風險管理與藥品檢查產(chǎn)品（藥品）的質(zhì)量維護貫穿整個生命周期與藥品質(zhì)量相關(guān)的屬性始終與臨床試驗所用樣品相一致產(chǎn)品（藥品）質(zhì)量質(zhì)量風險管理(QRM)定義：在整個產(chǎn)品生命周期中就藥品的質(zhì)量風險進行評估、控制、溝通和審核的系統(tǒng)過程。與質(zhì)量體系相結(jié)合，是一項指導(dǎo)科學(xué)性和實踐性決策用以維護產(chǎn)品質(zhì)量的過程。

藥品GMP（2010年修訂）第四節(jié)質(zhì)量風險管理質(zhì)量風險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質(zhì)量風險進行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。應(yīng)根據(jù)科學(xué)知識及經(jīng)驗對質(zhì)量風險進行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。質(zhì)量風險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)與存在風險的級別相適應(yīng)。質(zhì)量風險管理(QRM)危害定義： 對健康造成的損害，包括由產(chǎn)品質(zhì)量（安全性、有效性、質(zhì)量）損失或可用性問題所導(dǎo)致的危害。

可能性高中低風險嚴重性風險=可能性x

嚴重性階段1:風險要素階段2:風險及可測性的相關(guān)性HighriskLowdetectabilityLowriskHighdetectability風險=可能性X嚴重性R=PXS低可測性高風險高可測性低風險可能性、嚴重性、可測性(PSD)

風險評估-定義進行質(zhì)量風險管理過程中，對用于支持風險決策的信息進行組織的過程：包含危害的確認、以及這些危害相關(guān)風險的分析和評估。風險評估風險確認風險分析風險評價預(yù)估已確認危害的風險系統(tǒng)的利用信息確認潛在的危害來源

用定量或定性的方法，比較估計的風險與已知的風險標準，以確定風險的級別。風險評估風險控制風險降低風險接受為降低危害發(fā)生的可能性和嚴重性所采取的措施接受風險的決定風險控制：執(zhí)行風險管理決定的措施風險控制風險回顧風險事件回顧并監(jiān)控風險管理程序的輸出/結(jié)果?？偨Y(jié)關(guān)于風險的新的認知及經(jīng)驗。風險回顧風險回顧風險事件質(zhì)量風險管理程序

應(yīng)對風險管理程序的輸出/結(jié)果進行回顧，總結(jié)新的認知和經(jīng)驗。對產(chǎn)品過程控制及變更控制等的審核

對偏差等調(diào)查得出的根本原因；召回等

計劃內(nèi)計劃外風險回顧基本的風險管理促進方法（流程圖、檢查表、

過程映射、因果圖、魚骨圖）故障模式與影響分析(FMEA)故障模式、影響及嚴重性分析(FMECA)故障樹分析(FTA)危害分析及關(guān)鍵控制點

(HACCP)危害可操作性分析(HAZOP)初步危害分析(PHA)風險分級和過濾其他統(tǒng)計支持工具風險管理工具風險管理工具21質(zhì)量風險管理工具：檢查表呈現(xiàn)有效信息、清晰的格式

可能完成一個簡單的列表檢查表

失控工藝調(diào)查常見問題□是□否是否使用了不同測量精度的儀器或方法？□是□否是否不同的方法由不同人使用？□是□否是否環(huán)境影響了工藝？例如溫度、濕度□是□否是否定期的因素影響了工藝？例如工具磨損□是□否是否在此時對工藝涉及到?jīng)]有經(jīng)過培訓(xùn)的人員？□是□否工藝輸入是否有變更？□是□否是否人員疲勞影響工藝？22質(zhì)量風險管理工具：過程圖配料終混沸螣床干燥器包衣壓片包裝

整?；旌线^篩

過篩Air空氣Scale23片劑硬度因果關(guān)系圖?AlastairCoupe,PfizerInc.片子

硬度干燥磨粉制粒起始物料壓片包衣設(shè)施因素操作者r溫度/濕度重新壓片

主壓片進料速度壓片速度沖填深度n噴霧速度鍋速度噴槍距離溫度霧化壓力重新干燥溫度磨粉時間溫度相對濕度氣流振蕩周期過篩速度篩規(guī)格口徑原料P.S.工藝條件LODHPMCMethoxylHydroxylP.S.干燥失重其它Syloid乳糖包衣水黏合溫度噴霧速度霧化方式壓力出料切斷速度混合速度終點動力時間效期工具操作者培訓(xùn)分析方法取樣其它料斗e質(zhì)量風險管理工具：因果關(guān)系圖（魚骨圖）定量分級RPN風險優(yōu)先數(shù)量等級判定危害:無法確保無菌操作用數(shù)值范圍表示高，中，低等級的風險RPN范圍RPN:風險優(yōu)先數(shù)量等級判定RPN:計算這條分裝線的每個操作危害:可能無法確保無菌操作RPN范圍三個風險等級用于評價判定總體RPR,并輸入?

RPR

?一欄中，

并決定是否接受風險(不包含降低風險)填寫在?

riskaccepted

?一欄中風險評估模型基于….危害性發(fā)生的可能性可發(fā)現(xiàn)性風險優(yōu)先等級西林瓶凍干后扎蓋的風險評估

目的:由于預(yù)期到監(jiān)管要求將有更改(EUGMP修訂版附件12008，在A級環(huán)境中進行西林瓶扎蓋，2010年3月強制執(zhí)行。EUGMPrevisedAnnex12008,cappingvialsinGradeA,inforceMarch2010)對在非A級環(huán)境中對凍干后的西林瓶進行扎蓋的操作的潛在風險進行評估。按照工藝步驟進行風險評估工藝流程圖無菌灌裝&膠塞壓半塞(A級)西林瓶裝載到托盤中(A級)凍干膠塞清洗（硅化），滅菌西林瓶清洗，滅菌膠塞，西林瓶和鋁蓋的接收來料質(zhì)量單元鋁蓋存放和處理(非A級)打開凍干機托盤轉(zhuǎn)運軋蓋100%目檢結(jié)束工藝描述(1)

凍干機泄漏率經(jīng)過驗證；在凍干開始前和結(jié)束時都充入無菌過濾空氣；進行最終壓塞時還能保持輕微的真空；手工把壓塞后的西林瓶托盤卸下并在非A級的環(huán)境下轉(zhuǎn)移到扎蓋區(qū)；

在軋蓋的進口沒有探測膠塞位置的裝置；軋蓋機可能存在損壞瓶子的問題，如果膠塞上涂抹的硅油過多則在軋蓋的過程中會出現(xiàn)膠塞擠出和重新裝置的情況。工藝描述(2)軋蓋或未軋蓋的壓過塞的瓶子，能夠證明容器密封的完整性是令人滿意的

對于容器密封完整性（有鋁蓋或沒有鋁蓋）中的西林瓶和膠塞的尺寸標準范圍是經(jīng)過驗證的并在物料接收時進行過確認

培養(yǎng)基灌裝驗證，包括了壓塞與軋蓋間持續(xù)的過程

西林瓶加塞和軋蓋后要100%進行物理外觀檢查西林瓶凍干后扎蓋的風險評估西林瓶凍干后軋蓋的風險評估

工藝描述和流程圖應(yīng)當按照對工藝原理的理解進行審核從而判定危害西林瓶凍干后軋蓋的風險評估西林瓶凍干后扎蓋的風險評估西林瓶凍干后軋蓋的風險評估確定高風險和會對風險造成影響的系統(tǒng)運用PSD(可能性，危害性，可發(fā)現(xiàn)性）概念確定在檢查中須關(guān)注的高風險方面確定將會對高風險過程產(chǎn)生影響的所有系統(tǒng)確定需要被檢查的關(guān)鍵系統(tǒng)確定關(guān)鍵系統(tǒng)內(nèi)的高風險步驟根據(jù)以上這些方面來準備檢查清單計劃（附件）主要目標次要目標次要目標以主要目標和次要目標為基礎(chǔ)進行檢查主要目標和次要目標主要目標檢查著重關(guān)注于在制定檢查計劃階段中所確定的高風險區(qū)域如：無菌檢測及圍繞它的相關(guān)系統(tǒng)次要目標檢查著重關(guān)注于首要關(guān)注目標外的非關(guān)鍵區(qū)如：記錄沒有同步填寫設(shè)備儀器的滅菌信息沒有填寫進檢測記錄中等高風險一般缺陷關(guān)鍵缺陷

中低風險一般缺陷主要目標次要目標基于質(zhì)量風險管理的檢查系統(tǒng)的定義:一組功能相關(guān)的元素相互影響，互相關(guān)聯(lián)，相互依賴所形成的一個復(fù)雜整體。功能例：無菌分裝的一些相關(guān)系統(tǒng)和風險分級無菌分裝潔凈室消毒QC培訓(xùn)HVAC趨勢分析EMPWFI驗證HHHHHHHLX確定子系統(tǒng)

系統(tǒng)舉例:潔凈室的消毒

消毒劑的驗證和挑戰(zhàn)試驗

消毒劑的相容性

輪換使用消毒劑

消毒劑配制的SOPs

消毒劑高壓滅菌

消毒劑使用頻率

消毒劑的記錄

消毒程序的培訓(xùn)

消毒劑供應(yīng)商的評估

監(jiān)測－環(huán)境監(jiān)測例：確定無菌分裝的子系統(tǒng)子系統(tǒng)系統(tǒng)

DisinfectantValidationX無菌分裝QC

培訓(xùn)

HVAC

趨勢分析EMPWFIHHHHHHHL潔凈室消毒驗證舉例:潔凈級別房間的消毒子系統(tǒng)風險等級評定例：無菌分裝系統(tǒng)系統(tǒng)和評級

系統(tǒng)和風險評級消毒劑驗證X無菌分裝QC

培訓(xùn)

HVAC

趨勢分析EMPWFIHHHHHHHL潔凈室消毒驗證H應(yīng)用質(zhì)量風險管理的理念進行檢查準備風險PS-DHVAC分裝工藝WFIQCQA系統(tǒng)子系統(tǒng)元素高

中

低高

中

低高

中

低高

中

低高

中

低無菌分裝系統(tǒng)對子系統(tǒng)的元素進行分級例：用天平稱量化學(xué)試劑校驗及有效期驗證（確認）及有效期使用前的確認用標準砝碼確認砝碼—合格天平使用記錄操作人員怎樣使用天平的培訓(xùn)記錄確認天平的稱量范圍和稱重重量天平使用操作和維護保養(yǎng)的SOP例：子系統(tǒng)的元素子系統(tǒng)的元素例：其他系統(tǒng)/子系統(tǒng)風險等級評定檢查時應(yīng)關(guān)注質(zhì)量體系的有效性趨勢分析變更控制偏差調(diào)查對所有工藝和分析參數(shù)的100%匯編

產(chǎn)品質(zhì)量方面的總結(jié)藥品活性成分趨勢分析的定義應(yīng)運趨勢分析的概念趨勢分析趨勢分析圖表

平均值糾偏限糾偏限警戒限警戒限+2σ-2σ+3σ-3σ數(shù)值范圍標準標準不用采取行動調(diào)查并確定出根本原因帶有問題嫌疑的產(chǎn)品

不合格產(chǎn)品趨勢分析中的限度

內(nèi)控限度糾偏限趨勢分析與GMP觀念的成熟度及其合規(guī)程度病態(tài)型公司：我們從未被逮到，因此我們做的相當不錯。反應(yīng)型公司：符合規(guī)定很重要，所以每次出現(xiàn)問題的時候我們都做大量的工作。前瞻型公司：我們積極應(yīng)對自己存在的問題并積極采取措施。自覺型公司：符合藥品GMP對于我們來講是我們?nèi)粘５纳罘绞健Ｚ厔莘治龊虶MP觀念與一致性的成熟度自覺型公司前瞻型公司反應(yīng)型公司病態(tài)型的公司平均值糾偏限糾偏限警戒限警戒限+2σ-2σ+3σ-3σ數(shù)值范圍標準標準例子1:對于WFI的總微生物計數(shù)的趨勢分析接受標準糾偏限警戒限例子1:微生物計數(shù)有兩個用水點的結(jié)果達到了警戒限其他的用水點結(jié)果都在限度以內(nèi)?？赡茉斐稍撉闆r的原因是:硅膠軟管被污染了取樣出現(xiàn)問題.殘余的微生物生長.藥品生產(chǎn)企業(yè)驗證產(chǎn)品實現(xiàn)(生產(chǎn))技術(shù)轉(zhuǎn)移產(chǎn)品開發(fā)建立并維護一種受控狀態(tài)如何保持?受控狀態(tài)一致性糾正措施和預(yù)防措施(CAPA)系統(tǒng)變更管理系統(tǒng)監(jiān)控產(chǎn)品質(zhì)量(年度產(chǎn)品回顧APR)監(jiān)控工藝性能(趨勢分析)為什么要注意變更?變更可能會影響期望的受控狀態(tài)?？赡苡绊懏a(chǎn)品有效性和安全性。變更可能為制品帶來風險/對制品的風險也可能會給生命安全造成隱患。變更的原因變更改進內(nèi)部引起的法律規(guī)定目標成本有效性可利用性陳舊過時CAPA(糾正與預(yù)防措施)定義變更控制：一個正式的系統(tǒng)。通過此系統(tǒng)，有適當專業(yè)背景的有資質(zhì)的代表對提議的或?qū)嶋H的可能影響到設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備或工藝驗證狀態(tài)的變更進行審核。目的是確定保證和記錄系統(tǒng)維持驗證狀態(tài)所需采取的措施。(WHO/PICs)變更控制：是一項書面規(guī)程。說明了當藥品生產(chǎn)、包裝和檢測中涉及到對廠房設(shè)施、原材料、設(shè)備和工藝的變更，或出現(xiàn)其他任何可能對產(chǎn)品質(zhì)量或支持系統(tǒng)產(chǎn)生影響的變更時所應(yīng)采取的行動和措施。(加拿大衛(wèi)生部)(HealthCanada)變更管理：提出、評估、批準、執(zhí)行及審核回顧變更的系統(tǒng)性方法。(ICHQ10)變更控制的質(zhì)量風險管理質(zhì)量風險管理的方法可以作為變更控制的輔助手段。提出的變更通常包括大量的資本開支和大型項目團隊，而有時由變更引入的重要風險并未被識別出來。應(yīng)確認變更可能產(chǎn)生的影響并基于風險對其進行管理。在變更控制提議被批準前，應(yīng)明確該變更的潛在風險并確定管理這些風險的策略。變更的最終批準。變更許可。執(zhí)行計劃的活動事項確定執(zhí)行提議的變更所應(yīng)采取的措施。評估活動事項是否實際執(zhí)行，執(zhí)行后的結(jié)果及其風險是否可接受。批準開始進行變更定期回顧所有變更正式系統(tǒng)/書面規(guī)程(SOP)描述預(yù)審系統(tǒng)、變更提案、為何變更組建跨職能團隊對變更的潛在效果進行審核。問問題：可能發(fā)生哪些潛在的可能影響患者安全或監(jiān)管注冊的問題？批準變更請求確認每個潛在問題的嚴重性、可能性和可測性，并確認總體風險。在檢查變更處理時應(yīng)關(guān)注的方面影響評估(驗證、穩(wěn)定性)評估變更可能產(chǎn)生的風險降低風險所采取的措施，負責審批

(QA)變更執(zhí)行日期以及變更批準日期變更對一直以來的工藝性能造成何影響（年度產(chǎn)品回顧分析、OOS、偏差、調(diào)查、CAPA）向藥監(jiān)部門遞交的補充申請偏差管理偏差：未能達到某一關(guān)鍵限度或已批準的程序的要求，認定為計劃外變更。任何背離既定程序的偏差都應(yīng)進行記錄并作出解釋。應(yīng)有正式的偏差報告、調(diào)查和批準程序。偏差與變更一樣可能給制品帶來風險。同理應(yīng)對其嚴重性進行評估，確定可能對制品/患者造成的風險。怎樣調(diào)查關(guān)鍵偏差關(guān)鍵偏差應(yīng)當被調(diào)查并且調(diào)查的過程和結(jié)論應(yīng)以文件的形式記錄下來關(guān)鍵偏差應(yīng)當被調(diào)查和解決關(guān)鍵偏差應(yīng)當被調(diào)查并且結(jié)論應(yīng)被記錄;關(guān)鍵偏差或或非一致性事件和相關(guān)的調(diào)查;關(guān)鍵偏差應(yīng)當被調(diào)查并且應(yīng)當擴大調(diào)查批次的范圍對那些可能已經(jīng)與特定的失敗或偏差有關(guān)批次的進行調(diào)查PSD1PSD5PSD3PSD2PSD4檢查最終結(jié)果PSD3QC生產(chǎn)包裝庫房QA環(huán)境監(jiān)測檢查結(jié)果質(zhì)疑“完美”結(jié)果取樣位置:塵埃粒子計數(shù)，取樣管長度布點以及設(shè)置沉降菌、浮游菌取樣點的原理參考資料PDA技術(shù)報告#44，無菌工藝質(zhì)量風險管理

PDATechnicalReport#44,QualityRiskMangementforAsepticProcessPDA技術(shù)報告#28，藥品化學(xué)品無菌半成品工藝模擬測試

PDATechnicalReport#28,processsimulationTestingforsterileBulkPharmaceuticalChemicalsISPE，制藥工業(yè)潔凈車間設(shè)計及建設(shè)優(yōu)良工程規(guī)范

ISPE,GoodEngineeringPracticesforcleanroomdesignandconstructionforPharmaceuticalIndustryICHGuideline–PharmaceuticalQualitySystemQ10.June2008ARiskManagementSolutionDesignedToFacilitateRisk-BasedQualification,ValidationandChangeControlActivitiesWithinGMPAndPharmaceuticalRegulatoryComplianceEnvironmentsInTheEU.JournalofGXPCompliance,July2006,Volume10,Number4FailureModes:SimpleStrategiesforImprovingQualitativeQualityRiskManagementExercisesduringQualification,Validation,andChangeControlActivities-JournalofValidationTechnology,February2007,Volume13,Number2RiskManagementforPharmaceuticalChangeControl.WilliamHarclerodeandChristopheNoualhac.AmericanPharmaceuticalReview.2007,10(6),1-4.FDAGuidanceforIndustry-ChangestoanApprovedApplicationforSpecifiedBiotechnologyandSpecifiedSyntheticBiologicalProducts–July1997HeathCanadaGuidanceDocument–Post-NoticeofCompliance(NOC)Changes:Qua