替格瑞洛從機制到臨床

替格瑞洛從機制到臨床第1頁，共37頁，2023年，2月20日，星期五研究治療方案主要復(fù)合終點(%)P值心血管死亡(%)P值CURE氯吡格雷負(fù)荷300mg，維持75mg/dvs.安慰劑心血管死亡/心?；蚰X血管事件9.3vs.11.4<0.0015.1vs.5.5NSCUREPCI同CURE研究方案心血管死亡/心?；?0天緊急TVR4.5vs.6.4NS2.4vs.2.3NSCURRENTOASIS7氯吡格雷雙倍劑量vs.標(biāo)準(zhǔn)劑量心血管死亡/心?；蚰X血管事件(30天時)4.2vs.4.40.302.1vs.2.2NSCURRENTPCI同CURRENT研究方案心血管死亡/心梗或腦血管事件(30天時)3.9vs.4.50.03931.9vs.1.9NSPLATO替格瑞洛負(fù)荷100mg,90mgbid維持vs.氯吡格雷負(fù)荷300-600mg,75mg維持血管死亡/心?；蚰X血管事件9.8vs.11.7<0.0014.0vs.5.10.001PLATO擬行侵入性治療亞組同PLATO研究方案血管死亡心?；蚰X血管事件9.0vs.10.70.00253.4vs.4.30.0252011ESCNSTE-ACS指南：替格瑞洛是唯一在阿司匹林基礎(chǔ)上進(jìn)一步降低ACS患者心血管死亡率的口服抗血小板藥物HammCW,etal.EurHeartJ2011;32:2999-3054.115.815,022有效日期至2015/6/17僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考第2頁，共37頁，2023年，2月20日，星期五不論何種治療策略

替格瑞洛均降低患者心血管死亡率在PLATO總體ACS人群和亞組人群中，替格瑞洛組心血管死亡及全因死亡均明顯降低患者人群心血管死亡全因死亡替格瑞洛氯吡格雷p值替格瑞洛氯吡格雷p值總體

(n=18,624)4.0%5.1%0.0014.5%5.9%<0.001擬行侵入性治療(n=13,408)3.4%4.3%0.0253.9%5.0%0.01擬行非侵入性治療

(n=5216)5.5%7.2%0.0196.1%8.2%0.01CABG

(n=1258)4.1%7.9%0.0094.7%9.7%0.002ACS,急性冠脈綜合征;CABG,冠狀動脈旁路移植術(shù).CannonCP,etal.Lancet2010;375:283–293;HeldC,etal.JAmCollCardiol2011;57:672–684;JamesS,etal.BMJ2011;342:d3527;

WallentinL,etal.NEnglJMed2009;361:1045–1057.115.815,022有效日期至2015/6/17僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考第3頁，共37頁，2023年，2月20日，星期五替格瑞洛相比氯吡格雷的療效優(yōu)勢，

急性期即可顯現(xiàn)，12個月內(nèi)持續(xù)增加隨機化后時間(天)HRARR(%)P值30天0.880.60.04560天0.841.00.0027120天0.861.10.0037180天0.851.30.0016360天0.841.9<0.001864200102030K-M估計率(%)替格瑞洛(443/9,333)氯吡格雷(502/9,291)時間(天)5.43%4.77%前30天HR=0.88(95%CI0.77-1.00)P=0.0446DataonfileFDAAdvisoryCommitteepresentation,July2010115.815,022有效日期至2015/6/17僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考第4頁，共37頁，2023年，2月20日，星期五替格瑞洛較氯吡格雷不增加主要出血發(fā)生率盡管替格瑞洛較氯吡格雷具有更高的血小板抑制水平，但在PLATO研究中兩組的主要出血發(fā)生率類似1,2替格瑞洛

氯吡格件(%)PLATO主要出血TIMI

主要出血需要輸RBC的出血危及生命/致死性出血致死性出血11.6NSNSNSNSNS1.BeckerRC,etal.EurHeartJ2011;32:2933–2944;

2.WallentinL,etal.NEnglJMed2009;361:1045–1057.CABG,冠狀動脈旁路移植術(shù);RBC,紅細(xì)胞;TIMI,心肌梗死溶栓治療;NS,無顯著差異115.815,022有效日期至2015/6/17僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考第5頁，共37頁，2023年，2月20日，星期五替格瑞洛臨床獲益是否與其獨特機制有關(guān)？115.815,022有效日期至2015/6/17僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考第6頁，共37頁，2023年，2月20日，星期五P2Y12受體抑制劑的分類第三代：普拉格雷199119972009NSClClNSOCH3O3CHOFNSOO2011III期研究階段UenoM,etal.JAtherosclerThromb2011;18:431-42.JoshiRR,etal.Platelets.2013Oct10.115.815,022有效日期至2015/6/17僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考第7頁，共37頁，2023年，2月20日，星期五可逆性P2Y12受體抑制劑的演變：

從ATP到坎格雷洛，再到替格瑞洛ATP是ADP誘導(dǎo)聚集的競爭性拮抗劑ATP—不穩(wěn)定，效力低尋找穩(wěn)定的，高親和力的類似物取代第2位上的腺嘌呤增加親和力取代三磷酸根上,位上的甲基增加穩(wěn)定性半衰期短CPTP替格瑞洛VanGiezenetal.SemThrombHaemost.2005;31:195–204.ATP:三磷酸腺苷；ADP：二磷酸腺苷；CPTP：環(huán)戊基三唑嘧啶115.815,022有效日期至2015/6/17僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考第8頁，共37頁，2023年，2月20日，星期五替格瑞洛：雙重作用機制替格瑞洛通過血小板(P2Y12)途徑和腺苷(ENT-1)途徑起作用噻吩并吡啶類藥物只通過血小板途徑起作用CPTP(替格瑞洛)噻吩并吡啶(噻氯匹定,氯吡格雷,普拉格雷)

血小板途徑(P2Y12)直接作用2,324小時全身抗血小板潛能4可逆結(jié)合1前體藥物2,3,5極小的全身抗血小板潛能6共價結(jié)合2腺苷途徑(ENT-1)抑制ENT-1對腺苷的再攝取能夠加強局部腺苷反應(yīng)7–11無已知作用1.vanGiezenJJJ,etal.JThrombHaemost2009;7:1556–1565.3.Sch?migA.NEnglJMed2009;361:1108–1111.5.HustedS,etal.EurHeartJ2006;27:1038–1047.7.NylanderS,etal.JThrombHaemost2013;11:1867–1876.9.WittfeldtA,etal.JAmCollCardiol2013;61:723–727.11.BonelloL,etal.JAmCollCardiol;Inpress.2.WallentinL.EurHeartJ2009;30:1964–1977.4.StoreyRF,etal.JAmCollCardiol2007;50:1852–1856.6.AlexopoulosD,etal.CircCardiovascInterv2013;6:277–283.8.vanGiezenJJJ,etal.JCardiovascPharmacolTher2012;17:164–172.10.ArmstrongD,etal.JCardiovascPharmacolTher;2014;19(2):209-19.CPTP,環(huán)戊基三唑嘧啶;ENT,平衡型核苷轉(zhuǎn)運載體.115.815,022有效日期至2015/6/17僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考第9頁，共37頁，2023年，2月20日，星期五替格瑞洛的血小板(P2Y12受體)途徑可逆結(jié)合

24小時全身抗血小板潛能

直接作用115.815,022有效日期至2015/6/17僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考第10頁，共37頁，2023年，2月20日，星期五替格瑞洛可直接起效，

而噻吩并吡啶類藥物為前體藥物Sch?migA.NEnglJMed2009;361:1108–1111.CYP：細(xì)胞色素P450活性物質(zhì)中間代謝產(chǎn)物前體藥物倍林達(dá)?氯吡格雷15%85%無活性代謝物無需代謝激活可逆結(jié)合CYP依賴性氧化作用CYP依賴性氧化作用不可逆結(jié)合P2Y12115.815,022有效日期至2015/6/17僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考第11頁，共37頁，2023年，2月20日，星期五替格瑞洛作用特點：起效快，逆轉(zhuǎn)也快替格瑞洛與P2Y12受體50%結(jié)合和解離時間分別為3.8±0.9min和13.5±1.9minBeckerRC,etal.ThrombHaemost2010;103:535–544.01020304050600255075100125t1/2時間(min)K解離01020304050600255075100125t1/2時間(min)K結(jié)合特異性結(jié)合(%)特異性結(jié)合(%)115.815,022有效日期至2015/6/17僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考第12頁，共37頁，2023年，2月20日，星期五替格瑞洛較氯吡格雷更快速起效，

為急診PCI贏得時間41%8%88%38%*替格瑞洛vs氯吡格雷：P<0.0001替格瑞洛180mg(n=54)氯吡格雷600mg(n=50)安慰劑(n=12)100806040200

血小板聚集抑制率(%)****負(fù)荷劑量時間(小時)*00.512345678ONSET/OFFSET*研究:多中心隨機雙盲研究，在123例穩(wěn)定冠心病患者中進(jìn)行的藥物動力學(xué)研究GurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577–2585.*替格瑞洛僅有急性冠脈綜合征適應(yīng)癥，血小板聚集抑制的臨床意義尚不明確115.815,022有效日期至2015/6/17僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考第13頁，共37頁，2023年，2月20日，星期五替格瑞洛抗血小板作用更強更一致RESPOND*研究：氯吡格雷無反應(yīng)者換用替格瑞洛進(jìn)一步降低血小板聚集**IPA(%,20MADP-誘導(dǎo)最大聚集值)0809010010203040506070*******???*+?*P<0.0001,?P<0.001,?P<0.0500.51248hr階段1階段2交叉第1天248hr0第14天248hr000.51248hr第15天第28天氯吡格雷

替格瑞洛

替格瑞洛

氯吡格雷?GurbelPA,etal.Circulation2010;121(10):1188-1199.IPA：血小板聚集抑制*本研究在穩(wěn)定性冠心病患者中進(jìn)行，替格瑞洛僅有急性冠脈綜合征適應(yīng)癥，血小板聚集抑制的臨床意義尚不明確115.815,022有效日期至2015/6/17僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考第14頁，共37頁，2023年，2月20日，星期五?????????**??

?????0809010010203040506070*P<0.0001,?P<0.001,?P<0.05IPA(%,20MADP-誘導(dǎo)最大聚集值)氯吡格雷

替格瑞洛

替格瑞洛

氯吡格雷00.51248hr階段1階段2交叉第1天248hr0第14天248hr000.51248hr第15天第28天替格瑞洛抗血小板作用更強更一致RESPOND*研究：氯吡格雷有反應(yīng)者換用替格瑞洛進(jìn)一步降低血小板聚集GurbelPA,etal.Circulation2010;121(10):1188-1199.IPA：血小板聚集抑制*本研究在穩(wěn)定性冠心病患者中進(jìn)行，替格瑞洛僅有急性冠脈綜合征適應(yīng)癥，血小板聚集抑制的臨床意義尚不明確115.815,022有效日期至2015/6/17僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考第15頁，共37頁，2023年，2月20日，星期五替格瑞洛的血小板(P2Y12受體)途徑可逆結(jié)合

24小時全身抗血小板潛能

直接作用115.815,022有效日期至2015/6/17僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考第16頁，共37頁，2023年，2月20日，星期五氯吡格雷和普拉格雷:

活性代謝產(chǎn)物的全身暴露普拉格雷的活性代謝產(chǎn)物具有較氯吡格雷更早和更高的峰濃度兩者活性代謝物均在服藥后2–4小時清除4003002001000活性代謝產(chǎn)物濃度

(ng/mL)024681012141618202224服藥后時間(小時)普拉格雷-AM氯吡格雷-AM1008060200活性代謝產(chǎn)物濃度

(ng/mL)024服藥后時間(小時)40普拉格雷-AM氯吡格雷-AM負(fù)荷劑量維持劑量WallentinL,etal.EurHeartJ2008;29:21–30.AM,活性代謝產(chǎn)物.115.815,022有效日期至2015/6/17僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考第17頁，共37頁，2023年，2月20日，星期五24小時全身抗血小板潛能

vs.極小的全身抗血小板潛能與普拉格雷和氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物缺乏的血漿暴露相比較，替格瑞洛作為直接活性化合物具有顯著的24小時全身暴露1,20血漿暴露(logμM)510152000.010.101.0替格瑞洛普拉格雷-AM氯吡格雷-AM體外IC50替格瑞洛(0.4μM)3維持劑量后時間(小時)1.WallentinL,etal.EurHeartJ2008;29:21–30.2.StoreyRF,etal.JAmCollCardiol2007;50:1852–1856.3.Dataonfile.AstraZeneca.AM,活性代謝產(chǎn)物;IC,抑制濃度.115.815,022有效日期至2015/6/17僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考第18頁，共37頁，2023年，2月20日，星期五噻吩并吡啶類藥物:極小的全身暴露全身水平的活性代謝產(chǎn)物僅在給藥后2-4小時可以檢測到，并且由于以下原因，這個水平預(yù)計不會產(chǎn)生很強的P2Y12

抑制:[Wallentin2008;Sugidachi2007]血小板抑制可能受限于肝臟循環(huán)，在那里活性代謝物形成并具有較高水平[Gurbel2009]只有在服藥后很短時期循環(huán)中的血小板暴露于活性代謝產(chǎn)物，而在一天中剩余時間新生的血小板不可能被抑制，除非再次服藥[Kuijpers2011;Wallentin

2008]在氯吡格雷失效時，未抑制的“幼稚型”血小板會導(dǎo)致潛在的血栓形成不可能將任何全身表達(dá)的非血小板P2Y12作為靶點[Grzesk2012]

GurbelPA,etal.ExpertOpinDrugMetabToxicol2009;5:989–1004.GrzeskG,etal.ThrombRes2012;130:65–69.KuijpersMJE,etal.ThrombHaemost2011;106:1179–1188.SugidachiA,etal.JThrombHaemost2007;5:1545–1551.WallentinL,etal.EurHeartJ2008;29:21–30.115.815,022有效日期至2015/6/17僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考第19頁，共37頁，2023年，2月20日，星期五替格瑞洛：24小時全身抗血小板潛能直接活動產(chǎn)物的24小時全身暴露水平能夠提供強的P2Y12抑制，原因如下：血小板抑制能夠在全身發(fā)生全天形成的血小板都可以被抑制可能以全身表達(dá)的ENT-1和非血小板P2Y12作為靶點ArmstrongD,etal.JCardiovascPharmacolTher;InpressGrzeskG,etal.ThrombRes2012;130:65–69.H?gbergC,etal.IntJCardiol2010;142:187–192.KuijpersMJE,etal.ThrombHaemost2011;106:1179–1188.StoreyRF,etal.JAmCollCardiol2007;50:1852–1856vanGiezenJJJ,etal.JCardiovascPharmacolTher2012;17:164–172.ENT：平衡型核苷轉(zhuǎn)運載體.115.815,022有效日期至2015/6/17僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考第20頁，共37頁，2023年，2月20日，星期五替格瑞洛的血小板(P2Y12受體)途徑可逆結(jié)合

24小時全身抗血小板潛能

直接作用115.815,022有效日期至2015/6/17僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考第21頁，共37頁，2023年，2月20日，星期五替格瑞洛與P2Y12受體可逆結(jié)合當(dāng)替格瑞洛與受體結(jié)合時，ADP仍可以同受體結(jié)合，但不會導(dǎo)致受體激活替格瑞洛與受體可逆結(jié)合并完整離開受體噻吩并吡啶類藥物與受體共價結(jié)合導(dǎo)致受體在血小板生命周期內(nèi)無功能HustedS,vanGiezenJJJ.CardiovascTher2009;27:259–274.ADP,二磷酸腺苷115.815,022有效日期至2015/6/17僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考第22頁，共37頁，2023年，2月20日，星期五替格瑞洛的可逆結(jié)合可能加寬了治療窗增加出血時間3.5倍的劑量產(chǎn)生50%抗栓效果的劑量>5.2增加出血時間3.5倍的劑量產(chǎn)生50%抗栓效果的劑量2.3來自狗模型的動物實驗10075502504.756.003.502.251.00100100.10.01-25-0.2510075502504.756.003.502.251.0010.001.000.100.010.00-25-0.25血流(對照組%)出血時間(增加倍數(shù))出血時間(增加倍數(shù))血流(對照組%)倍林達(dá)?(μg/kg/min)氯吡格雷(mg/kgIV)血流(對照組%)出血時間(增加倍數(shù))出血時間(增加倍數(shù))血流(對照組%)1來自狗模型的動物實驗HustedS,vanGiezenJJJ.CardiovascTher2009;27:259–274.115.815,022有效日期至2015/6/17僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考第23頁，共37頁，2023年，2月20日，星期五抗血小板治療的最佳目標(biāo)是將患者治療

控制在治療窗范圍內(nèi)治療窗的意義在于有效減少缺血事件的同時，避免因過度抑制血小板而產(chǎn)生的出血風(fēng)險可逆性抑制治療窗不可逆性抑制劑治療窗事件累積發(fā)生率(%)1000020406080100出血事件缺血事件20μMADP誘導(dǎo)血小板聚集率可逆性抑制劑不可逆性抑制劑可逆和不可逆性抑制劑不可逆性抑制劑治療窗CannonCP,etal.JAmCollCardiol2007;50(19):1844-1851.WallentinL,etal.NEnglJMed2009;361:1045–1057.BeckerRC,etal.ThrombHaemost2010;103:535–544.115.815,022有效日期至2015/6/17僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考第24頁，共37頁，2023年，2月20日，星期五替格瑞洛的腺苷(ENT-1)途徑加強的局部腺苷反應(yīng)可能導(dǎo)致

抑制ENT-1能夠加強局部腺苷反應(yīng)

腺苷機制的發(fā)現(xiàn)額外的血小板聚集/活化抑制作用心肌保護(hù)血管舒張115.815,022有效日期至2015/6/17僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考第25頁，共37頁，2023年，2月20日，星期五一過性、輕中度呼吸困難的發(fā)生率

替格瑞洛組更多PLATO研究中替格瑞洛組呼吸困難的發(fā)生率高于氯吡格雷組(13.8%vs.7.8%,p<0.001)P<0.00180604020013.87.8替格瑞洛氯吡格雷呼吸困難發(fā)生率(%)WallentinL,etal.NEnglJMed2009;361:1045-57.115.815,022有效日期至2015/6/17僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考第26頁，共37頁，2023年，2月20日，星期五替格瑞洛不影響呼吸功能亞組入組時(研究藥物治療30-40天后)、治療結(jié)束時(停藥前10天)以及停藥后20-30天替格瑞洛90mgbid或氯吡格雷75mg/day治療的FEV1結(jié)果4321030-40d治療結(jié)束時治療后43210吸入兩種受體激動劑前

FEV1絕對值(L)吸入兩種受體激動劑后20min時FEV1絕對值(L)100500吸入兩種受體激動劑前預(yù)計FEV1百分比(%)30-40d治療結(jié)束時治療后30-40d治療結(jié)束時治療后倍林達(dá)?氯吡格雷倍林達(dá)?氯吡格雷倍林達(dá)?氯吡格雷StoreyRF,etal.AmJCardiol2011;108:1542–1546FEV1：1秒鐘用力呼氣量115.815,022有效日期至2015/6/17僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考第27頁，共37頁，2023年，2月20日，星期五替格瑞洛較氯吡格雷顯著增加血漿中腺苷濃度60例ACS(中高危NST-ACS)患者，前瞻性隨機接受替格瑞洛(n=30)或氯吡格雷(n=30)治療20例健康受試者作為對照組替格瑞洛組患者血漿腺苷濃度較氯吡格雷高2倍多(1.5[0.98-1.7]vs0.68[0.49-0.78]μM;*p<0.01)氯吡格雷組與對照組(0.6[0.5-0.8]μM)間無顯著差異2.52.01.51.00.50.0替格瑞洛*氯吡格雷對照血漿腺苷濃度(μM)BonelloL,etal.JAmCollCardiol2013Nov14.pii:S0735-1097(13)06079-8.115.815,022有效日期至2015/6/17僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考第28頁，共37頁，2023年，2月20日，星期五替格瑞洛腺苷途徑已成為研究熱點已發(fā)表的英文文獻(xiàn)腺苷途徑以及替格瑞洛通過腺苷途徑所帶來的其他獲益也逐漸明了115.815,022有效日期至2015/6/17僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考第29頁，共37頁，2023年，2月20日，星期五替格瑞洛的腺苷(ENT-1)途徑加強的局部腺苷反應(yīng)可能導(dǎo)致

抑制ENT-1能夠加強局部腺苷反應(yīng)

腺苷機制的發(fā)現(xiàn)額外的血小板聚集/活化抑制作用心肌保護(hù)血管舒張115.815,022有效日期至2015/6/17僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考第30頁，共37頁，2023年，2月20日，星期五平衡型核苷轉(zhuǎn)運體1(ENT1)平衡型核苷轉(zhuǎn)運體(ENT)有4個亞型，即ENT1，ENT2，ENT3，ENT4盡管所有4個ENT均介導(dǎo)腺苷的輸入和輸出，但是它們轉(zhuǎn)運腺苷及其他核苷的能力則不同ENT1ENT2ENT3ENT4轉(zhuǎn)運能力大多數(shù)嘌呤和嘧啶大多數(shù)嘌呤和嘧啶；多種核堿基大多數(shù)嘌呤和嘧啶只轉(zhuǎn)運腺苷對腺苷的親和力強強弱弱表達(dá)部位紅細(xì)胞和其他類型的細(xì)胞骨骼肌細(xì)胞胎盤細(xì)胞內(nèi)膜心臟，尤其是心室肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞質(zhì)膜上ParkJ,etal.Adenosine2013:23-54.115.815,022有效日期至2015/6/17僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考第31頁，共37頁，2023年，2月20日，星期五替格瑞洛主要通過抑制ENT-1

抑制紅細(xì)胞攝取腺苷通過檢測腺苷攝取的抑制情況來觀察替格瑞洛對腺苷轉(zhuǎn)運的影響腺苷攝取,

IC50(μmol/L)0.2617>30>3005101520253035ENT-1ENT-2CNT-2CNT-3ArmstrongD,etal.JCardiovascPharmacolTher2014;19(2):209-219.在表達(dá)ENT1的細(xì)胞中，替格瑞洛抑制腺苷攝取的IC50為260nmol/L；在表達(dá)ENT2、CNT2或CNT3的細(xì)胞中，替格瑞洛沒有抑制腺苷攝取，所有IC50均>10μmol/LENTs：平衡型核苷酸轉(zhuǎn)運體CNTs：濃度型核苷酸轉(zhuǎn)運體IC50：50%抑制濃度115.815,022有效日期至2015/6/17僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考第32頁，共37頁，2023年，2月20日，星期五替格瑞洛的腺苷(ENT-1)途徑加強的局部腺苷反應(yīng)可能導(dǎo)致

抑制ENT-1能夠加強局部腺苷反應(yīng)

腺苷機制的發(fā)現(xiàn)額外的血小板聚集/活化抑制作用心肌保護(hù)血管舒張115.815,022有效日期至2015/6/17僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考第33頁，共37頁，2023年，2月20日，星期五雙重途徑介導(dǎo)的抗血小板效應(yīng)√抑制ADP誘導(dǎo)的血小板活化/聚集抑制P2Y12受體1,2√

抑制紅細(xì)胞攝取腺苷，增加細(xì)胞外腺苷濃度√腺苷激活血小板A2A受體√刺激腺苷環(huán)化酶(AC)生成環(huán)磷酸腺苷(cAMP)√抑制血小板活化/聚集抑制ENT-1對腺苷再攝取3,41.vanGiezenJ