老年人術(shù)后認知功能障礙研究進展

老年人術(shù)后認知功能障礙研究進展上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院麻醉科（上海，200233）李琪摘要：術(shù)后認知功能障礙(postoperativecognitivedysfunction，POCD)是手術(shù)后常見并發(fā)癥之一，好發(fā)于老年人?；颊弑憩F(xiàn)出以記憶力和精神集中力損害為主要特征的認知功能損害，常持續(xù)數(shù)周至數(shù)月。POCD導(dǎo)致患者康復(fù)延遲，醫(yī)療費用增加，嚴重者影響其術(shù)后生活質(zhì)量。本文總結(jié)近年來老年人術(shù)后認知功能障礙的研究進展，以便臨床醫(yī)師了解相關(guān)知識，早預(yù)防早處理，并討論未來的研究方向。關(guān)鍵詞：手術(shù)；老年；認知功能障礙按照北美精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊對認知障礙的分類，POCD屬于輕度神經(jīng)認知功能紊亂，其特征是術(shù)前無精神異常的患者在麻醉手術(shù)后數(shù)周或數(shù)月出現(xiàn)記憶力，精神集中及定向力等多方面的可逆性智力障礙，具體表現(xiàn)為認知能力異常、記憶受損、焦慮、人格改變、精神錯亂等。POCD需區(qū)別于譫妄、遺忘、癡呆等臨床認知障礙類型，其確診有賴于神經(jīng)心理學(xué)測試。目前POCD發(fā)病機制還不清楚，但老齡是引起POCD的主要危險因素。大量流行病學(xué)研究結(jié)果顯示,POCD在年齡分布上主要集中于65歲以上的老年患者。老齡化是世界人口發(fā)展的必然趨勢，我國已進入老齡社會。2007年，65歲以上老年人口已達1.06億，占我國總?cè)丝诒壤?.1%；預(yù)計到2040年，此比例將超過20%，中國將在很短時間內(nèi)進入“深度老齡化社會”。據(jù)估計這些老人有一半將在余生中至少接受一次手術(shù)。隨著全球老齡化的到來和醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，意味著將有更多的老年患者接受外科手術(shù)，而POCD在老年患者中十分常見，可持續(xù)數(shù)月或數(shù)年，少數(shù)患者可發(fā)生永久性認知功能障礙，甚至發(fā)展為癡呆，嚴重影響生活質(zhì)量。這使老年患者的麻醉和POCD成為更多研究者關(guān)注的熱點。一、歷史研究及進展：200多年前研究者首次報道了老年患者在全麻手術(shù)后出現(xiàn)遺忘癥狀，而POCD這一術(shù)語的出現(xiàn)并明確定義則是近十幾年的事。1955年,Bedford對251名患者進行回顧性研究后發(fā)現(xiàn)病例組中普遍存在輕度癡呆，7%患者發(fā)展為嚴重癡呆，由此他得出結(jié)論：老年人術(shù)后發(fā)生認知功能障礙較為常見，故應(yīng)慎重篩選有手術(shù)指征的患者，權(quán)衡利弊方可進行手術(shù)治療。該實驗引起其他研究者進行了更多深入的研究，使用神經(jīng)心理學(xué)試驗來了解認知功能從術(shù)前到術(shù)后的轉(zhuǎn)變，當(dāng)改變達到一定程度時，就被定義為POCD。20世紀(jì)90年代，國際術(shù)后認知功能障礙研究組（Internationalstudyofpostoperativecognitivedysfunction,ISPOCD）成立，專門針對POCD進行一系列多中心的臨床流行病學(xué)調(diào)查和基礎(chǔ)研究。目前，國內(nèi)也陸續(xù)開展了對術(shù)后神經(jīng)心理學(xué)改變的研究，一定程度上縮小了該新興領(lǐng)域內(nèi)我國與國際先進水平的差距。POCD最早在冠狀動脈搭橋手術(shù)（coronary-arterybypassgrafting,CABG）患者中發(fā)現(xiàn)，3/4患者在出院時有認知障礙，1/3患者在6月后仍有認知障礙，因此對POCD的研究大多集中在心臟手術(shù)的影響方面。研究發(fā)現(xiàn)心臟手術(shù)后部分患者出現(xiàn)了記憶力，專注力，注意力，運動速度，精神反應(yīng)和學(xué)習(xí)困難的問題，并發(fā)現(xiàn)結(jié)果受多因素影響：患者年齡，心肺轉(zhuǎn)流（cardiopulmonarybypass,CPB），術(shù)后進行神經(jīng)心理學(xué)測試的時間點，測試的種類，POCD的定義標(biāo)準(zhǔn)等。其中CPB被一致認為是POCD的主要致病因素。然而，近期越來越多的實驗證明，不停跳心臟手術(shù)與CPB下心臟手術(shù)對神經(jīng)心理學(xué)有著相似的影響。與致力于心臟手術(shù)，早老性癡呆等對POCD的影響的實驗相比，致力于非心臟手術(shù)對POCD的影響的研究還處于起步階段，有待進一步深化。二、POCD的評價體系1.測試方法目前還沒有POCD專用的神經(jīng)心理學(xué)測試。臨床上POCD的測試方法主要有簡易智能量表（MMSE）、老年智能狀態(tài)檢測、Wechsler成人智能量表及Wechsler記憶量表、心理學(xué)測試等等。其中MMSE和Wechsler成人智能量表較常用。2.注意事項臨床上使用的神經(jīng)心理學(xué)測試方法往往存在靈敏度低（尤其是智力測試），變異性大，以及練習(xí)效應(yīng)等因素，影響測試結(jié)果的分析，造成統(tǒng)計學(xué)結(jié)果與臨床不相符。靈敏度（sensitivity），測試方法靈敏度越高，測試結(jié)果越能夠反映大腦功能改變的程度。但Moller等發(fā)現(xiàn)，早期研究常用的Wechsler成人智能量表及Wechsler記憶量表因重復(fù)使用時靈敏度降低，往往不能監(jiān)測出術(shù)后認知功能的下降或者組間差異，不適合用于POCD的研究[4]。底/頂效應(yīng)（floor/ceilingeffect），神經(jīng)心理學(xué)測試易受底/頂效應(yīng)的影響。假定術(shù)后降低10分為下降，那么病人術(shù)前評分至少應(yīng)得10分，此謂“底”效應(yīng)。若病人術(shù)前輕易得到最高分，其足夠的認知儲備可使術(shù)后測試也得到高分，評估其認知功能是否下降同樣困難，此謂“頂”效應(yīng)。底/頂效應(yīng)掩蓋了細微的病情變化。練習(xí)效應(yīng)（practiceeffect），大多數(shù)神經(jīng)心理學(xué)測試存在練習(xí)效應(yīng)的影響。練習(xí)效應(yīng)對得分的提高程度依賴于測試次數(shù)和兩次測試的時間間隔。如未考慮此影響，會形成認知功能改善的錯覺。降低練習(xí)效應(yīng)的措施有：使用已證明了練習(xí)效應(yīng)較小的測試方法；適當(dāng)延長兩次測試的時間間隔；采用平行版本，即多個難度相近的平行版本，而非完全相同的版本。校正練習(xí)效應(yīng)的最佳方式是選擇與病例組年齡及認知能力相仿的對照組在相同時間間隔進行比較研究。基準(zhǔn)成績（baselineperformance）必須是患者的最佳成績，否則可能測試不出認知功能的衰退。為避免疲勞緊張等因素影響，最佳測試時機是術(shù)前1-2周。變異性（variability）與研究主體和研究對象有關(guān)?？茖W(xué)的研究要求將這兩者的內(nèi)部變異性降到最低：每次測試的條件應(yīng)完全相同，即由同一個測試者在每天同一時間點，同一房間內(nèi)進行測試，避免外部干擾。測試時應(yīng)避開術(shù)后早期鎮(zhèn)痛藥或鎮(zhèn)靜藥的殘余效應(yīng)，疼痛，失眠等影響測試成績的因素。另外，術(shù)后發(fā)生的情緒改變（如焦慮、抑郁等）也影響測試結(jié)果，分析時應(yīng)考慮到。ISPOCD建議在評估系統(tǒng)中增加評估情緒改變的調(diào)查表（如老年抑郁量表，Zung抑郁量表或焦慮狀態(tài)調(diào)查表）。3.診斷標(biāo)準(zhǔn)國際上POCD的診斷標(biāo)準(zhǔn)有“1SD標(biāo)準(zhǔn)”和“綜合評分法”。1SD標(biāo)準(zhǔn)：在多項研究中，若神經(jīng)心理測試的術(shù)后測試結(jié)果比術(shù)前基準(zhǔn)值降低一個標(biāo)準(zhǔn)差，則定義為神經(jīng)心理損害。此標(biāo)準(zhǔn)差由所有病人術(shù)前測試結(jié)果計算得出，反映了某個人群中個體之間的變異性。不同研究的術(shù)前測試標(biāo)準(zhǔn)差可能不同。由于此方法靠重復(fù)測試得出結(jié)果，在診斷時具有偶然性的風(fēng)險。其偶然性可以通過對健康正常人群進行對照研究來估計。綜合評分法：ISPOCD推薦“Z計分法”，從一個計分或測試耗時的值減去術(shù)前基準(zhǔn)值，其差值被正常人群參考值的標(biāo)準(zhǔn)差除即得到Z。一項測試的所有Z計分相加得到復(fù)合計分。所有測試的Z計分也可以總和：將各項測試的Z計分總和除以正常人群的Z計分總和的標(biāo)準(zhǔn)差。Z計分法的優(yōu)點在于反映了測試成績的細微變化，消除了底/頂效應(yīng)。但使用綜合Z計分診斷時，應(yīng)考慮到各項測試Z計分相加的結(jié)果可能掩蓋某單項測試結(jié)果的異常。對此，ISPOCD的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：綜合Z計分>2，或至少2個單項測試參數(shù)的Z計分>2。三、發(fā)病機制POCD的發(fā)病機制至今尚未明確。目前認為，術(shù)后認知障礙是在老年病人中樞神經(jīng)系統(tǒng)退化的基礎(chǔ)上，由手術(shù)和麻醉等外界因素誘發(fā)或加重的神經(jīng)功能退行性改變，涉及到中樞神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫三大系統(tǒng)的紊亂。老年人POCD發(fā)生的可能機制包括3個方面：①神經(jīng)元的受損：年齡增加引起皮質(zhì)萎縮，大腦神經(jīng)元數(shù)目減少，體積縮小，樹突和突觸數(shù)目減少；星狀細胞和小膠質(zhì)細胞增生，被激活時可產(chǎn)生細胞因子，并可能引起精神疾病。②中樞神經(jīng)遞質(zhì)的穩(wěn)態(tài)失調(diào)：乙酰膽堿是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要神經(jīng)遞質(zhì)之一，參與精神注意，記憶和睡眠過程，并對代謝性和毒性侵害高度敏感。隨年齡增加，中樞膽堿能活性標(biāo)記物顯著減少，在老年性癡呆患者尤為明顯。其他神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)隨年齡而改變，如多巴胺攝取位點、轉(zhuǎn)運體和水平都下降。大腦皮質(zhì)5－羥色胺（5-HT）、α2和β1以及GABA結(jié)合位點也下降。③神經(jīng)元可塑性受抑：主要表現(xiàn)為海馬神經(jīng)元突觸可塑性受抑。老年人大腦海馬皮質(zhì)激素受體逐漸減少，可導(dǎo)致腎上腺分泌激素的負反饋機制減弱。一些研究表明，老年人海馬神經(jīng)原損害或激素受體數(shù)目減少與皮質(zhì)激素水平的升高密切相關(guān)，也與認知功能損害相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)血清IL-6水平與MMSE評分變化相一致。IL-6是一種具有廣泛生物活性的細胞因子，參與機體的炎癥反應(yīng)。腦內(nèi)合成IL-6的細胞有星形細胞、小膠質(zhì)細胞和內(nèi)皮細胞，外周合成IL-6的細胞有單核巨噬細胞和淋巴細胞。手術(shù)麻醉等應(yīng)激因素引起促炎細胞因子產(chǎn)生和釋放過多，破壞了促炎-抗炎細胞因子的平衡，導(dǎo)致機體損害。IL-6可介導(dǎo)腦損傷，亦可作為重要的中性粒細胞趨化因子參與繼發(fā)性腦損傷。故糾正細胞因子平衡、維持內(nèi)穩(wěn)態(tài)，減少神經(jīng)元的炎癥損傷，對減少POCD的發(fā)生率可能具有重要意義。另外，近期研究發(fā)現(xiàn)載脂蛋白E(apolipoproteinE,ApoE)與認知損害有良好相關(guān)性,可能成為認知功能損害的預(yù)測或診斷指標(biāo)。ApoE調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、維持膽固醇平衡；參與神經(jīng)系統(tǒng)的正常生長、功能維護與損傷后修復(fù)過程；與細胞內(nèi)代謝，海馬突觸可塑性，乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶等有密切關(guān)系；在抑制血小板聚集和腫瘤生長、免疫調(diào)節(jié)方面也有一定作用。人類ApoE基因位于第19號染色體的長臂(19q13)上，該基因呈現(xiàn)多態(tài)性，由3種常見的等位基因:ε2、ε3和ε4，分別編碼產(chǎn)生3種ApoE異構(gòu)體E2、E3和E4。其中與認知損害關(guān)系最為密切的是ApoE-ε4，其表達可導(dǎo)致神經(jīng)變性和行為學(xué)缺陷，增加老年性癡呆的危險性，對記憶力的影響比其他認知功能損害更明顯。這可能與其增加神經(jīng)系統(tǒng)的氧化應(yīng)激損傷有關(guān)。而ApoE-ε2等位基因正好相反，可使早老性癡呆發(fā)病危險降低、發(fā)病年齡延遲。四、影響因素ISPOCD發(fā)現(xiàn)，年齡增加是引起POCD的主要危險因素，其它影響因素包括心臟手術(shù)，其他長時間的手術(shù)和麻醉、受教育水平低、長期酗酒、動脈硬化、術(shù)前使用苯二氮卓類藥物、再次手術(shù)、術(shù)中失血或低血壓、術(shù)后低氧血癥或感染等。另外，抑郁焦慮、低蛋白血癥、內(nèi)分泌紊亂、電解質(zhì)失衡和維生素缺乏（尤其是VitB）等因素都與POCD的發(fā)生密切相關(guān)。1.手術(shù)Bohnen等對老年癡呆病人發(fā)病年齡的回顧性調(diào)查發(fā)現(xiàn)，早年的手術(shù)麻醉加速了癡呆癥狀的出現(xiàn)。有研究者推測這些病人存在膽堿能系統(tǒng)功能降低和下丘腦-垂體-腎上腺軸功能紊亂的傾向，在受到手術(shù)麻醉應(yīng)激后更易出現(xiàn)認知功能損害。不同類型手術(shù)的POCD發(fā)生率差異很大，成人CABG術(shù)35%~50%，心內(nèi)直視手術(shù)25%~75%，骨科大手術(shù)13%~41%，上腹部手術(shù)7%~17%，以心臟手術(shù)發(fā)病率最高。許多研究認為，心臟手術(shù)后發(fā)生POCD與CPB有關(guān)，可能原因為：術(shù)前腦功能損害，術(shù)中腦血管自我調(diào)節(jié)能力受限，低溫下的血氣酸堿處理方式不當(dāng)（α-穩(wěn)態(tài)法比pH-穩(wěn)態(tài)法可減少神經(jīng)系統(tǒng)的并發(fā)癥），復(fù)溫期腦血供-代謝失衡，微栓塞、氣栓和細胞聚集物栓子影響腦灌注并引起局灶性梗死。2.麻醉方式雖然對于麻醉方式與POCD的關(guān)系進行了大量研究，目前還沒有確切證據(jù)表明全身麻醉比區(qū)域麻醉或椎管內(nèi)麻醉更容易引起POCD。Rasmussen等對440例老年患者進行研究后發(fā)現(xiàn)，術(shù)后7天局麻組有更好的轉(zhuǎn)歸，但在術(shù)后3月兩組之間無差異。長期隨訪（術(shù)后6月）的研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后早期全麻組和椎管內(nèi)麻醉組都有意識降低，但術(shù)后6月兩組意識的改善則表明使用局麻替代全麻并不降低POCD的發(fā)生率。長期POCD與全身麻醉沒有明確關(guān)系，但區(qū)域麻醉可降低術(shù)后早期POCD發(fā)病率。3.麻醉藥物揮發(fā)性麻醉藥對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響和分子學(xué)機制尚存爭議。一般認為揮發(fā)性麻醉藥干擾長時程記憶的形成，對認知功能有一定影響。一些研究表明吸入麻醉藥對中樞膽堿能系統(tǒng)有抑制作用，但新近國外研究在大鼠模型上發(fā)現(xiàn)，異氟醚可以逆轉(zhuǎn)POCD，改善海馬相關(guān)的認知功能，其機制可能是異氟醚選擇性上調(diào)了海馬神經(jīng)元的NMDA受體的NR2B亞單位，增強神經(jīng)元的長時程電位?？鼓憠A能藥可導(dǎo)致術(shù)后早期劑量相關(guān)性記憶功能損害。術(shù)前使用的抗膽堿能藥物中，東莨菪堿的致遺忘作用最強，阿托品次之，而格隆溴銨不易透過血腦屏障，其抗膽堿能作用主要局限于周圍神經(jīng)系統(tǒng)。隨著年齡增長，老年人對抗膽堿能藥物的敏感性也增加，這可能造成老年人的認知功能更易受術(shù)前藥物的影響。SangWonSeo等認為對于潛在的癡呆患者和已有輕度認知功能缺陷的患者，東莨菪堿可加重其認知功能損害。Simpson等發(fā)現(xiàn)阿托品組術(shù)后出現(xiàn)明顯的短時記憶缺失，而格隆溴銨組術(shù)后無明顯的認知功能改變。鎮(zhèn)靜藥物如苯二氮卓類可造成術(shù)后短暫的認知功能降低。但ISPOCD的研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前使用苯二氮卓類可降低老年病人術(shù)后長期POCD的發(fā)病率。目前認為阿片類鎮(zhèn)痛藥對POCD沒有明確影響。國外研究發(fā)現(xiàn)圍術(shù)期給予抗心律失常劑量的利多卡因能改善CPB下心臟手術(shù)患者的認知功能。國內(nèi)研究也發(fā)現(xiàn)，對CPB下行CABG的患者術(shù)中給予利多卡因（首劑1.5mg/kg，以4mg/min持續(xù)泵注，另在CPB預(yù)充液中添加4mg/kg利多卡因），可顯著降低POCD發(fā)生率，其機制可能是減少缺血期膜內(nèi)外離子的轉(zhuǎn)移和毒素釋放，降低腦代謝率。利多卡因有望成為臨床常用腦保護藥物，但其具體機制、長期作用和最佳劑量還有待進一步研究。4.低血壓控制性降壓可以提供清晰的術(shù)野，減少出血；但也存在增加腦缺血的風(fēng)險。國外有三項研究評估了精確的控制性降壓對POCD的影響，結(jié)果均發(fā)現(xiàn)低血壓組的POCD發(fā)生率與正常血壓組無異。5.低氧血癥低氧對神經(jīng)功能的影響取決于腦缺氧的程度。研究證實血紅蛋白降低到70g/L并不影響術(shù)后認知功能,但如果降到60g/L以下則出現(xiàn)明顯影響。缺氧的影響機制可能是中樞神經(jīng)遞質(zhì)對缺氧的敏感性，缺氧時中樞神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少，尤其是膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能下降可能導(dǎo)致認知功能受損。6.低二氧化碳血癥低二氧化碳血癥可引起腦血管收縮，腦血流量下降，故可能加重POCD。國外研究比較了正常通氣組（PaCO24.9kPa）和過度通氣組（PaCO22.9kPa）發(fā)現(xiàn)兩組均未無神經(jīng)心理學(xué)改變。說明低二氧化碳血癥對POCD有影響證據(jù)尚且不足。五、預(yù)警指標(biāo)研究重點現(xiàn)已轉(zhuǎn)向POCD預(yù)警指標(biāo)的選擇。較早用于POCD腦損傷研究的兩個指標(biāo)是血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)和S-100β蛋白。大量研究發(fā)現(xiàn)血清NSE與S-100β蛋白水平的變化能反映心臟手術(shù)后大腦損害的程度，并與中樞神經(jīng)功能障礙相關(guān)，目前已成為CPB術(shù)后腦損傷的重要生化參考指標(biāo)。但NSE與S-100β蛋白在中樞神經(jīng)以外也有細胞表達，NSE在神經(jīng)內(nèi)分泌細胞中表達，而S-100β蛋白主要在血管內(nèi)膜細胞，脂肪組織、肌肉組織和骨髓中表達。當(dāng)這些組織有損傷或病變時，會引起血清NSE和S-100β蛋白水平的明顯升高。當(dāng)手術(shù)麻醉對大腦的損害較輕微時，NSE與S-100β的表達可能更多地受到中樞神經(jīng)以外細胞表達的影響，故二者能否反映非心臟手術(shù)后的腦損害，尚存爭議。研究發(fā)現(xiàn)血清NO產(chǎn)物(stablenitricoxideproducts，NOx，亞硝酸鹽)與POCD的發(fā)生有明顯關(guān)系。Iohom等發(fā)現(xiàn)行腹腔鏡膽囊切除術(shù)的病人中，POCD病人的血清NO產(chǎn)物濃度明顯高于非POCD病人。另外，血清IL-6水平與MMSE評分變化一致，與NSE含量呈正相關(guān)，故認為血清IL-6水平可反映創(chuàng)傷性腦損傷患者的預(yù)后。確定或發(fā)現(xiàn)新的POCD預(yù)警指標(biāo)，將成為今后深入探討的方向之一。六、預(yù)防治療由于老年人POCD的發(fā)病機制尚不清楚，因此目前只能從POCD相關(guān)危險因素著手，在圍術(shù)期妥善處理和預(yù)防。中國防治認知功能障礙專家組達成的共識如下：（一）POCD基本防治原則1.識別和控制各種危險因素，特別是可控的血管性危險因素。術(shù)前盡可能調(diào)整好病人的全身狀況，加強術(shù)前心理支持及術(shù)后隨訪，有利于及時診斷,積極干預(yù),及早治療。2.對部分病因明確且可控制的認知功能障礙，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或外傷等進行有效治療。術(shù)前準(zhǔn)備應(yīng)包括簡易的認知功能檢查，以排除老年性癡呆等疾??；對疑有腦部病變或腦栓塞、腦出血者應(yīng)行腦部CT檢查。3.注意合并癥和伴隨疾病的治療。4.按照循證醫(yī)學(xué)要求，積極對癥治療，