內(nèi)科學(xué)(第七版)內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病第十三章 庫欣綜合征

第十三章庫欣綜合征庫欣綜合征（cushing綜合征，clashing'ssyndrome）為各種病因造成腎上腺分泌過多糖皮質(zhì)激素（主要是皮質(zhì)醇）所致病癥的總稱，其中最多見者為垂體促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）分泌亢進(jìn)所引起的臨床類型，稱為庫欣?。–tlshing病，（Cushing'sdisease）。cuslaing綜合征的病因分類如下：依賴ACTH的Cushing綜合征包括：①Cushing病：指垂體ACTH分泌過多，伴腎上腺皮質(zhì)增生。垂體多有微腺瘤，少數(shù)為大腺瘤，也有未能發(fā)現(xiàn)腫瘤者；②異位ACTH綜合征：系垂體以外腫瘤分泌大量ACTH，伴腎上腺皮質(zhì)增生。不依賴ACTH的Cushing綜合征包括：①腎上腺皮質(zhì)腺瘤；②腎上腺皮質(zhì)癌；③不依賴ACTH的雙側(cè)腎上腺小結(jié)節(jié)性增生，可伴或不伴Carney綜合征；④不依賴ACTH的雙側(cè)腎上腺大結(jié)節(jié)性增生。【臨床表現(xiàn)】Cushing綜合征有數(shù)種類型：①典型病例：表現(xiàn)為向心性肥胖、滿月臉、多血質(zhì)、紫紋等，多為垂體性Cushing病、腎上腺腺瘤、異位ACTH綜合征中的緩進(jìn)型。②重型：主要特征為體重減輕、高血壓、水腫、低血鉀性堿中毒，由于癌腫所致重癥，病情嚴(yán)重，進(jìn)展迅速，攝食減少。③早期病例：以高血壓為主，肥胖，向心性不夠顯著。全身情況較好，尿游離皮質(zhì)醇明顯增高。④以并發(fā)癥為主就診者，如心衰、腦卒中、病理性骨折、精神癥狀或肺部感染等，年齡較大，Cushing綜合征易被忽略。⑤周期性或間歇性：機(jī)制不清，病因難明，一部分病例可能為垂體性或異位ACTH性。典型病例的表現(xiàn)如下：（一）向心性肥胖、滿月臉、多血質(zhì)面圓而呈暗紅色，胸、腹、頸、背部脂肪甚厚。至疾病后期，因肌肉消耗，四肢顯得相對(duì)瘦小。多血質(zhì)與皮膚菲薄、微血管易透見有時(shí)與紅細(xì)胞數(shù)、血紅蛋白增多有關(guān)（皮質(zhì)醇刺激骨髓）。（二）全身及神經(jīng)系統(tǒng)肌無力，下蹲后起立困難。常有不同程度的精神、情緒變化，如情緒不穩(wěn)定、煩躁、失眠，嚴(yán)重者精神變態(tài)，個(gè)別可發(fā)生類偏狂。（三）皮膚表現(xiàn)皮膚薄，微血管脆性增加，輕微損傷即可引起瘀斑。下腹兩側(cè)、大腿外側(cè)等處出現(xiàn)紫紋（紫紅色條紋，由于肥胖、皮膚薄、蛋白分解亢進(jìn)、皮膚彈性纖維斷裂所致），手、腳、指（趾）甲、肛周常出現(xiàn)真菌感染。異位ACTH綜合征者及較重Cushing病患者皮膚色素沉著加深。（四）心血管表現(xiàn)高血壓常見，與腎素一血管緊張素系統(tǒng)激活，對(duì)血管活性物質(zhì)加壓反應(yīng)增強(qiáng)、血管舒張系統(tǒng)受抑制及皮質(zhì)醇可作用于鹽皮質(zhì)激素受體等因素有關(guān)。同時(shí)常伴有動(dòng)脈硬化和腎小球動(dòng)脈硬化。長期高血壓可并發(fā)左心室肥大、心力衰竭和腦血管意外。由于凝血功能異常、脂代謝紊亂，易發(fā)生動(dòng)靜脈血栓，使心血管并發(fā)癥發(fā)生率增加。（五）對(duì)感染抵抗力減弱長期皮質(zhì)醇分泌增多使免疫功能減弱，肺部感染多見；化膿性細(xì)菌感染不容易局限化，可發(fā)展成蜂窩織炎、菌血癥、感染中毒癥?；颊咴诟腥竞?，炎癥反應(yīng)往往不顯著，發(fā)熱不高，易于漏診而造成嚴(yán)重后果。（六）性功能障礙女性患者由于腎上腺雄激素產(chǎn)生過多以及皮質(zhì)醇對(duì)垂體促性腺激素的抑制作用，大多出現(xiàn)月經(jīng)減少、不規(guī)則或停經(jīng)；痤瘡常見；明顯男性化（乳房萎縮、生須、喉結(jié)增大、陰蒂肥大）者少見，如出現(xiàn)，要警惕腎上腺皮質(zhì)癌。男性患者性欲可減退，陰莖縮小，睪丸變軟，此與大量皮質(zhì)醇抑制垂體促性腺激素有關(guān)（七）代謝障礙大量皮質(zhì)醇促進(jìn)肝糖原異生，并有拮抗胰島素的作用，減少外周組織對(duì)葡萄糖的利用，肝葡萄糖輸出增加，引起糖耐量減低，部分患者出現(xiàn)類固醇性糖尿病。明顯的低血鉀性堿中毒主要見于。腎上腺皮質(zhì)癌和異位ACTH綜合征。低血鉀使患者乏力加重，引起腎濃縮功能障礙。部分患者因潴鈉而有水腫。病程較久者出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，脊椎可發(fā)生壓縮畸形，身材變矮，有時(shí)呈佝僂、骨折。兒童患者生長發(fā)育受抑制?！靖鞣N類型的病因及臨床特點(diǎn)】（一） 依賴垂體ACTH的Cushing病最常見，約占Cushing綜合征的70%，多見于成人，女性多于男性,兒童、青少年亦可患病。垂體病變最多見者為.ACTH微腺瘤（直徑＜10ram）,約見于80%Cushing病患者。大部分病例在切除微腺瘤后可治愈；ACTH微腺瘤并非完全自主性，仍可被大劑量外源性糖皮質(zhì)激素抑制，也可受CRH（促ACTH釋放激素）興奮。約10%患者為ACTH大腺瘤，伴腫瘤占位的癥狀及視交叉受壓迫的表現(xiàn)，可有鞍外仲展。少數(shù)為惡性腫瘤，伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。少數(shù)患者垂體無腺瘤，而呈ACTH細(xì)胞增生，可能原因?yàn)橄虑鹉X功能紊亂。雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)彌漫性增生，主要是產(chǎn)生糖皮質(zhì)激素的束狀帶細(xì)胞增生肥大，有時(shí)分泌雄激素的網(wǎng)狀帶細(xì)胞亦增生一部分患者呈結(jié)節(jié)性增生。（二） 異位ACTH綜合征參閱本篇第十九章。臨床上可分為二型：①緩慢發(fā)展型：腫瘤惡性度較低，如類癌，病史可數(shù)年，臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查類似依賴垂體ACTH的Cushing?。虎谘杆龠M(jìn)展型：腫瘤惡性度高，發(fā)展快，臨床不出現(xiàn)典型Cushing綜合征表現(xiàn)，血ACTH，血、尿皮質(zhì)醇升高特別明顯。（三） 腎上腺皮質(zhì)腺瘤約占Cushing綜合征的15%~20%，多見于成人，男性相對(duì)較多見。腺瘤呈圓形或橢圓形，直徑大多3?4cm，包膜完整。起病較緩慢，病情中等度，多毛及雄激素增多表現(xiàn)少見。（四） 腎上腺皮質(zhì)癌占Cushing綜合征5%以下，病情重，進(jìn)展快。瘤體積大，直徑5~6cm或更大，腫瘤浸潤可穿過包膜,晚期可轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)、肝、肺等處。呈現(xiàn)重度Cushing綜合征表現(xiàn)，伴顯著高血壓、低血鉀?？赏瑫r(shí)產(chǎn)生雄激素，女性呈多毛、痤瘡陰蒂肥大。可有腹痛、背痛、側(cè)腹痛，體檢有時(shí)可觸及腫塊，左側(cè)者可使腎向下移位，轉(zhuǎn)移至肝者伴肝大。（五） 不依賴ACrH的雙側(cè)腎上腺小結(jié)節(jié)性增生又稱原發(fā)性色素性結(jié)節(jié)性腎上腺病?；颊叨酁閮和蚯嗄?，一部分患者的臨床表現(xiàn)同一般Cushing綜合征；另一部分為家族性，呈顯性遺傳，往往伴面、頸、軀干皮膚及口唇、結(jié)膜、鞏膜著色斑及藍(lán)痣，還可伴皮膚、乳房、心房黏液瘤，睪丸腫瘤，垂體生長激素瘤等，稱為Carney綜合征。患者血中ACTH低或測(cè)不到，大劑量地塞米松不能抑制。腎上腺體積正常或輕度增大。含許多結(jié)節(jié)，小者僅顯微鏡下可見，大者直徑可達(dá)5mm,多為棕色或黑色，也可為黃棕色、藍(lán)黑色。發(fā)病機(jī)制目前已知與蛋白激酶A的調(diào)節(jié)亞基la（PRKARlA）發(fā)生突變有關(guān)。在多種肽類激素及神經(jīng)遞質(zhì)通過與G蛋白偶聯(lián)的膜受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中，PRKARlA對(duì)蛋白激酶A的活性起抑制性調(diào)控作用，當(dāng)其發(fā)生突變時(shí)，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被激活，于是體內(nèi)多種組織出現(xiàn)功能增強(qiáng)，細(xì)胞增殖。（六）不依賴ACTH的腎上腺大結(jié)節(jié)性增生雙側(cè)腎上腺增大，含有多個(gè)直徑在5mm以上的良性結(jié)節(jié)，一般為非色素性。垂體CT、MRI檢查皆無異常發(fā)現(xiàn)。病情進(jìn)展較腺瘤患者為緩。其病因現(xiàn)知與ACTH以外的激素、神經(jīng)遞質(zhì)的受體在腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞上異位表達(dá)有關(guān)，包括抑胃肽(GIP)、黃體生成索/絨膜促性腺激素(LH/l-ICO)等的受體。這些受體在被相應(yīng)配5本激活后使腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生過量的皮質(zhì)醇受體異位表達(dá)所致的Ctlshing綜合征有一些特點(diǎn)，如GIP引起者餐后-皮質(zhì)醇分泌增多，而在清晨空腹時(shí)血皮質(zhì)醇濃度并不高，甚而偏低；LH/HCG所致者Cushing綜合征的癥狀在妊娠期及絕經(jīng)后出現(xiàn)。【診斷與鑒別診斷】診斷依據(jù)1?臨床表現(xiàn)有典型癥狀體征者，從外觀即可作出診斷，但早期的以及不典型病例，特征性癥狀不明顯或未被重視，而以某一系統(tǒng)癥狀就醫(yī)者易于漏診。2?各型Cuslaing綜合征共有的糖皮質(zhì)激素分泌異常皮質(zhì)醇分泌增多，失去晝夜分泌節(jié)律，且不能被小劑量地塞米松抑制。①尿17-羥皮質(zhì)類固醇(簡稱17-羥)在55pmol/24h以上，尤其是在70pmol/24h以上時(shí)，診斷意義更大。②尿游離皮質(zhì)醇多在304nmol/24h以上[正常成人尿排泄量為130?304。nmol/24h，均值為(207±44)nmol/24h)],因其能反映血中游離皮質(zhì)醇水平，且少受其他色素干擾，診斷價(jià)值優(yōu)于尿17-羥。③小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)：每6小時(shí)口服地塞米松0.5rag,或每8小時(shí)服0.75mg,連服2天，第二天尿17-羥不能被抑制到對(duì)照值的50%以下，或游離皮質(zhì)醇不能抑制在55nmol/24h以下；也可作一次口服地塞米松法：測(cè)第1日血漿皮質(zhì)醇作為對(duì)照值，當(dāng)天午夜口服地塞米松1mg,次日晨血漿皮質(zhì)醇不受明顯抑制，不低于對(duì)照值的50%。④血漿皮質(zhì)醇正常成人早晨8時(shí)均值為(276±66)nmol/L(范圍165?441nmol/L）；下午4時(shí)均值為（129.6±52.4）nmol/L（范圍55?248nmol/L）；夜12時(shí)均值為（96.5±33.1）nmol/L（范圍55?138nmol/L）?；颊哐べ|(zhì)醇濃度早晨高于正常，晚上不明顯低于清晨（表示正常的晝夜節(jié)律消失）。（二）病因診斷甚為重要，不同病因患者的治療不同，需熟悉掌握上述各型的臨床特點(diǎn)，配合影像學(xué)檢查，血、尿皮質(zhì)醇增高程度，血ACTH水平（增高或仍處于正常范圍提示為ACTH依賴型，如明顯降低則為非ACTH依賴型）及動(dòng)態(tài)試驗(yàn)結(jié)果往往可作出正確的病因診斷及處理。最困難者為垂體性Cushing病和異位ACTH綜合征中緩慢發(fā)展型的鑒別；需時(shí)時(shí)警惕異位AcTH綜合征的可能性，患者血ACTH，血、尿皮質(zhì)醇增高較為明顯，大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)抑制作用較差。胸部病變占異位ACTH綜合征的60%左右，常規(guī)攝X線胸片，必要時(shí)做胸部CT薄層（5mm）檢查，如仍未發(fā)現(xiàn)病變做腹部影像學(xué)檢查。表7-13-1不同病因Cushing綜合征的實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查鑒別診斷垂體性Cushing病腎上腺皮質(zhì)腺瘤腎上腺皮質(zhì)癌異位ACTH綜合征尿］7-徑一般中度增多，約同Cushing病明顯增高，約110?較腎上腺癌更高55?83pmol/24h138卩mol/24h尿17-酮中度增多,69Mmol/可為正常或增高明顯增高，可達(dá)明顯增高，173Mmol/24h24h左右173pmol/24h以上以上血、尿皮質(zhì)醇輕中度升高輕中度升高重度升高較腎上腺癌更高大劑量地塞米松抑制多數(shù)能被抑制，少數(shù)不能被抑制不能被抑制不能被抑制?少數(shù)可被試驗(yàn)①不能被抑制抑制血漿ACTH測(cè)定清晨略高于正常.晚降低降低明顯增高?低度惡性者可上不像正常那樣下降輕度增高ACTH興奮試驗(yàn)②有反應(yīng)，高于正常約半數(shù)無反應(yīng)?半數(shù)絕大多數(shù)無反應(yīng)有反應(yīng)，少數(shù)異位ACTH有反應(yīng)分泌量特別大者無反應(yīng)低血鉀性堿中毒嚴(yán)重者可有無常有常有蝶鞍X片小部分患者蝶鞍擴(kuò)大不擴(kuò)大不擴(kuò)大不擴(kuò)大蝶鞍區(qū)斷層攝片，CT大多示微腺瘤，少數(shù)無垂體瘤表現(xiàn)無垂體瘤表現(xiàn)無垂體瘤表現(xiàn)掃描,MRI示大腺瘤放射性碘化膽固醇腎兩側(cè)腎上腺顯像，瘤側(cè)顯像.增大癌側(cè)顯像，或不顯影兩側(cè)顯像?增大上腺掃描增大腎上腺超聲檢査，CT兩側(cè)腎上腺增大顯示腫瘤顯示腫瘤兩側(cè)腎上腺增大掃描,MRI注:①每次2mg,每6小時(shí)口服1次，連續(xù)2天.第2天尿17-疑或尿皮質(zhì)醇降至對(duì)照值的50%以下者.表示被抑制。②ACTH25U,溶于5%葡萄糖液500ml中，靜脈滴注8小時(shí)，共2天，正常人滴注日的尿17-羥或尿皮質(zhì)醇較基礎(chǔ)值增加2倍以上。不同病因引起的Qmhing綜合征的鑒別見表7—13—1。（三）鑒別診斷①肥胖癥患者可有高血壓、糖耐量減低、月經(jīng)少或閉經(jīng)，腹部可有條紋大多數(shù)為白色，有時(shí)可為淡紅色，但較細(xì)）。尿游離皮質(zhì)醇不高，血皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律保持正常。②酗酒兼有肝損害者可出現(xiàn)假性Cushing綜合征，包括臨床癥狀，血、尿皮質(zhì)醇分泌增高，不能被小劑量地塞米松抑制，在戒酒一周后，生化異常即消失。③抑郁癥患者尿游離皮質(zhì)醇、17-羥皮質(zhì)類固醇、17-酮類固醇可增高，也不能被地塞米松正常地抑制，但無Clash一ing綜合征的臨床表現(xiàn)?！局委煛繎?yīng)根據(jù)不同的病因作相應(yīng)的治療。（一）Cushing病1?經(jīng)蝶竇切除垂體微腺瘤為治療本病的首選療法。于大部分患者可找到微腺瘤，摘除瘤后可治愈，少數(shù)患者手術(shù)后可復(fù)發(fā)。手術(shù)創(chuàng)傷小，并發(fā)癥較少術(shù)后可發(fā)生暫時(shí)性垂體腎上腺皮質(zhì)功能不足，需補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素，直至垂體腎上腺功能恢復(fù)正常。2?如經(jīng)蝶竇手術(shù)未能發(fā)現(xiàn)并摘除垂體微腺瘤或某種原因不能作垂體手術(shù)，對(duì)病情嚴(yán)重者，蟊作一側(cè)腎上腺全切，另一側(cè)腎上腺大部分或全切除術(shù)，術(shù)后作激素替代治療。術(shù)后應(yīng)作垂體放療，最好用直線加速器治療。如不作垂體放療，術(shù)后發(fā)生Nelson綜合征的可能性較大，表現(xiàn)為皮膚黏膜色素沉著加深，血漿.ACTH明顯升高，并可出現(xiàn)垂體瘤或原有垂體瘤增大。對(duì)病情較輕者以及兒童病例，可作垂體放療，在放療奏效之前用藥物治療，控制腎上腺皮質(zhì)激素分泌過度。3?對(duì)垂體大腺瘤患者，需作開顱手術(shù)治療，盡可能切除腫瘤，但往往不能完全切除，為避免復(fù)發(fā)，可在術(shù)后輔以放射治療。4?影響神經(jīng)遞質(zhì)的藥物可作輔助治療，對(duì)于催乳素升高者，可試用溴隱亭治療。此外，還可用血清素拮抗藥賽庚啶，Y氨基丁酸促效劑丙戊酸鈉治療本病以及Nelson綜合征，可取得一些效果。5?經(jīng)上述治療仍未滿意奏效者可用阻滯腎上腺皮質(zhì)激素合成的藥物，必要時(shí)行雙側(cè)腎上腺切除術(shù)，術(shù)后激素替代治療。（二） 腎上腺腺瘤手術(shù)切除可獲根治，經(jīng)腹腔鏡切除一側(cè)腫瘤可加速手術(shù)后的恢復(fù)。腺瘤大多為單側(cè)性，術(shù)后需較長期使用氫化可的松（每日約20?30mg）或可的松（每日約25.0?37.5mg）作替代治療，因?yàn)殚L時(shí)期高皮質(zhì)醇血癥抑制垂體及健側(cè)腎上腺的功能。在腎上腺功能逐漸恢復(fù)時(shí)，可的松的劑量也隨之遞減，大多數(shù)患者于6個(gè)月至1年或更久可逐漸停用替代治療。（三） 腎上腺腺癌應(yīng)盡可能早期作手術(shù)治療。未能根治或已有轉(zhuǎn)移者用腎上腺皮質(zhì)激素合成阻滯藥物治療，減少腎上腺皮質(zhì)激素的產(chǎn)生量。（四） 不依賴ACTH的小結(jié)節(jié)性或大結(jié)節(jié)性雙側(cè)腎上腺增生作雙側(cè)腎上腺切除術(shù)，術(shù)后作激素替代治療。（五） 異位ACTH綜合征應(yīng)治療原發(fā)性惡性腫瘤，視具體病情做手術(shù)、放療和化療。如能根治，CtJshing綜合征可以緩解；如不能根治，則需要用腎上腺皮質(zhì)激素合成阻滯藥。（六） 阻滯腎上腺皮質(zhì)激素合成的藥物①米托坦（雙氯苯二氯乙烷，o,p'-DDD）:可使腎上腺皮質(zhì)束狀帶及網(wǎng)狀帶萎縮、出血、細(xì)胞壞死，主要用于腎上腺癌。開始每天2?6g,分3?4次口服，必要時(shí)可增至每日8?10g，直到臨床緩解或達(dá)到最大耐受量，以后再減少至無明顯不良反應(yīng)的維持量。用藥期間為避免腎上腺皮質(zhì)功能不足,需適當(dāng)補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素。不良反應(yīng)有食欲減退、惡心、嗜睡、眩暈、頭