苯扎貝特在冠心病糖尿病和高血壓治療方面的重要作用

（優(yōu)選）苯扎貝特在冠心病糖尿病和高血壓治療方面的重要作用現(xiàn)在是1頁\一共有40頁\編輯于星期五升高糖尿病人的脂質(zhì)代謝紊亂降低TGVLDLLDLand小而密LDLApoBHDLApoA-I現(xiàn)在是2頁\一共有40頁\編輯于星期五在糖尿病患者中”正常”LDL-C水平可能會有誤導(dǎo)作用

小的LDL-C顆粒具有更強(qiáng)的致動脈粥樣硬化作用糖尿病LDL顆粒然而糖尿病患者正常LDL-C的水平:“正?！盠DL-C水平非糖尿病

LDL顆粒LDL顆粒數(shù)量apoB的濃度低冠心病的危險高含更多apoB的sLDLAdaptedfromAustinMA,EdwardsKLCurrOpinLipidol1996;7:167-171;AustinMAetalJAMA1988;260:1917-1921;SnidermanADetalDiabetesCare2002;25:579-582.

apoBLDL-C現(xiàn)在是3頁\一共有40頁\編輯于星期五平臺期血糖(mmol/l)LDL大小A大LDL顆粒B小LDL顆粒較大LDL顆粒024681012n=19n=17n=19AdaptedfromReavenGM,etal.

JClinInvest1993;92:141–146.小而致密LDL(sLDL)與胰島素抵抗的關(guān)系P<0.05–0.001現(xiàn)在是4頁\一共有40頁\編輯于星期五認(rèn)識DM脂代謝異常

明確貝特類藥物治療地位現(xiàn)在是5頁\一共有40頁\編輯于星期五ADA指南因糖尿病患者冠心病危險性增高2－4倍，故應(yīng)積極進(jìn)行糖尿病篩選單純血糖控制不足以改變冠心病危險對于2型糖尿病患者，如想預(yù)防冠心病，必需在血糖控制同時積極調(diào)脂DiabetesCare,Vol.24,Supp.1,Jan2001現(xiàn)在是6頁\一共有40頁\編輯于星期五ADA指南

2型糖尿病患者最常見的血脂異常是HDL－C降低及TG升高低HDL－C被認(rèn)為是“2型糖尿病患者最恒定的冠心病預(yù)測因子...”HDL－C目標(biāo)水平應(yīng)>45mg/dl，當(dāng)HDL－C<40mg/dl時，需用藥物干預(yù)DiabetesCare,Vol.24,Supp.1,Jan2001現(xiàn)在是7頁\一共有40頁\編輯于星期五選擇貝特類藥物

<中國糖尿病防治指南>）高TG/低HDL-C血癥的治療:改變生活方式、減輕體重、限制飲酒和嚴(yán)格控制血糖的基礎(chǔ)上,首選貝特類藥物;混合性高脂血癥的治療：在控制血糖的同時可考慮用他汀類藥物，如LDL-C已達(dá)標(biāo)，TG≥2.3mmol/L可考慮替換為貝特類或貝特與他汀謹(jǐn)慎合用;高LDL-C的治療：控制血糖和調(diào)脂治療應(yīng)同時進(jìn)行，藥物治療首選他汀類，次選膽酸結(jié)合樹脂或貝特.現(xiàn)在是8頁\一共有40頁\編輯于星期五貝特類藥物作用機(jī)制貝特類藥物作為外源性配體，激活PPARs，產(chǎn)生藥理作用現(xiàn)在是9頁\一共有40頁\編輯于星期五PPARs激動劑代表藥物激動劑類型代表藥物PPAR激動劑PPAR激動劑貝特類藥物格列酮藥物氯貝特、苯扎貝特、吉非貝齊、環(huán)丙貝特、非諾貝特羅格列酮、比格列酮、曲格列酮、環(huán)格列酮EurHeartJ,2005:26,2032–2038PPARγ主要影響糖代謝PPARα主要影響脂代謝，PPARγ主要影響糖代謝?，F(xiàn)在是10頁\一共有40頁\編輯于星期五貝特類藥理作用（降低TG,上調(diào)HDL-C）

促進(jìn)apoA-I、A-II的分泌，進(jìn)而上調(diào)HDL的水平;促進(jìn)LPL（脂蛋白脂酶）的活性

，從而降低TG的水平;抑制apoC-III,從另一方面導(dǎo)致TG水平的下降.苯扎貝特通過激活PPARa，而產(chǎn)生其藥理作用：現(xiàn)在是11頁\一共有40頁\編輯于星期五苯扎貝特為非選擇性的PPAR激動劑，除激動PPAR外，對PPAR也可激動AttenuationofProgressionofInsulinResistanceinPatientsWithCoronaryArteryDiseasebyBezafibrateArchInternMed.2006;166:737-741PPARα主要影響脂代謝，PPARγ主要影響糖代謝?，F(xiàn)在是12頁\一共有40頁\編輯于星期五隨訪2年，苯扎貝特組改善胰島素抵抗研究特征苯扎貝特組(n=1262)安慰劑組(n=1242)P胰島素水平(μIU/mL)+7.8%(?33.7~77.2)+30.3%(?17.1~98.4)<0.001空腹血糖水平（mg/dL）+2.1%(?16.0~18.9)+15.2%(?3.2~20.0)<0.001HOMA-IR+6.6%(?37.2~81.7)+34.4%(?19.3~119.6)<0.001HOMA-BCF15.0(?28.5~86.7)23.6(?23.9~94.0)=0.02HOMA-IR,homeostaticindexofinsulinresistance;胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)指數(shù)HOMA-BCF,homeostaticindexofpercentageof_-cellfunction;β細(xì)胞功能百分比穩(wěn)態(tài)指數(shù)ArchInternMed.2006;166:737-741現(xiàn)在是13頁\一共有40頁\編輯于星期五調(diào)脂：降低TG,升高HDL改善胰島素抵抗

：

1、甘油三酯與胰島素抵抗和肥胖有關(guān),貝特類藥物可降低血漿甘油三酯水平而降低骨骼肌甘油三酯含量而改善胰島素敏感性。2、苯扎貝特不僅可激動PPARα,同時也可激動PPARγ,具有PPARγ激動劑的作用,而PPARγ激動劑能明顯增強(qiáng)靶組織對胰島素的敏感性貝特類（苯扎貝特）藥理作用現(xiàn)在是14頁\一共有40頁\編輯于星期五貝特類總評價已證實的臨床益處減慢冠脈病變的進(jìn)展減少主要冠脈事件改善胰島素抵抗現(xiàn)在是15頁\一共有40頁\編輯于星期五有關(guān)貝特類藥物的臨床研究世界衛(wèi)生組織協(xié)作試驗（WHO）赫爾辛基心臟研究（HHS）糖尿病動脈粥樣硬化干預(yù)研究（DAIS)退伍軍人管理局HDL-C的干預(yù)合作研究（VA-HIT）非諾貝特干預(yù)與減少糖尿病事件研究(FIELD)苯扎貝特心肌梗死預(yù)防研究（BIP）苯扎貝特對年輕男性心肌梗死后冠心病進(jìn)展的研究（BECAIT）現(xiàn)在是16頁\一共有40頁\編輯于星期五苯扎貝特心肌梗死預(yù)防研究（BIP）TheBezafibrateInfarctionPrevention(BIP)StudyTheBIPStudyGroup(Circulation.2000;102:21-27.)現(xiàn)在是17頁\一共有40頁\編輯于星期五研究對象和隨訪3090例冠心病患者（有心肌梗死史或者穩(wěn)定性心絞痛）隨訪：6.2年觀察終點：致死性或非致死性心肌梗死或猝死現(xiàn)在是18頁\一共有40頁\編輯于星期五苯扎貝特調(diào)脂療效（%）現(xiàn)在是19頁\一共有40頁\編輯于星期五BIP研究：聯(lián)合一級終點（致死/非致死性心梗，猝死和全因死亡）

Rate%Rate%PEP*(Fatal&NonfatalMIorSuddenDeath)All-causeMortalityPlaceboBezafibrate0123456 Time(Years)0123456 Time(Years)Circ.2000;102:21-27.10%現(xiàn)在是20頁\一共有40頁\編輯于星期五BIP研究亞組分析Rate%Rate%TG<200mg/dlTG>200mg/dlPlaceboBezafibrate0123456 Time(Years)0123456 Time(Years)Circulation.2000;102:21-27.*PEP=primaryendpoint(fatal&nonfatalMIorsuddendeath)39.5%現(xiàn)在是21頁\一共有40頁\編輯于星期五BIP結(jié)論苯扎貝特能有效升高HDL-C、降低TG。對于冠心病患者，升高HDL-C具有減少致死性和非致死性心肌梗死或者冠脈猝死的趨勢。對于甘油三酯較高的冠心病患者，苯扎貝特能明顯降低致死性和非致死性心肌梗死或者冠脈猝死發(fā)生的危險?，F(xiàn)在是22頁\一共有40頁\編輯于星期五苯扎貝特對代謝綜合征患者的心肌梗死二級預(yù)防作用（Bezafibrateforthesecondarypreventionofmyocardialinfarctioninpatientswiththemetabolicsyndrome）

BIP延長觀察結(jié)果470例/3090例（48%）有代謝綜合征Conclusion:BezafibratereducestheincidenceofMIinpatientswithMSduringlong-termfollow-up.Archinternmed2005;165:1154-1160現(xiàn)在是23頁\一共有40頁\編輯于星期五

降低39%現(xiàn)在是24頁\一共有40頁\編輯于星期五降低26%現(xiàn)在是25頁\一共有40頁\編輯于星期五苯扎貝特對年輕心梗病人冠心

病進(jìn)展影響研究（BECAIT）研究目的：評價45歲以下男性心梗存活者，血脂代謝異常進(jìn)行治療后對延緩動脈粥樣硬化病變的作用受試對象：92名年齡在45歲以下的男性心梗病人，血漿膽固醇≥5.2mmol/l（210mg/dl）或者甘油三酯≥1.6mmol/l（140mg/dl）,而且冠脈造影中至少有一處90％以上的狹窄。現(xiàn)在是26頁\一共有40頁\編輯于星期五BECAIT治療和隨訪隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照治療組：苯扎貝特200mg,Qd研究開始、治療2年和5年后進(jìn)行冠脈造影平均最小管徑直徑變化為主要觀察指標(biāo)現(xiàn)在是27頁\一共有40頁\編輯于星期五BECAIT結(jié)果治療組血管的變窄較對照組減少0.13mm(p<0.05)最小管徑變化（mm)現(xiàn)在是28頁\一共有40頁\編輯于星期五BECAIT結(jié)果苯扎貝特治療組總CHD事件發(fā)生率明顯減少（P=0.019）事件發(fā)生率%現(xiàn)在是29頁\一共有40頁\編輯于星期五BECAIT結(jié)果苯扎貝特治療組TG較對照組降低37%

VLDL-C降低35%

TC降低9%

血漿纖維蛋白原降低12%

HDL-C升高9%現(xiàn)在是30頁\一共有40頁\編輯于星期五BECAIT結(jié)論苯扎貝特有效治療血脂異常苯扎貝特降低血漿纖維蛋白原苯扎貝特延緩冠脈粥樣病變的進(jìn)程苯扎貝特降低年輕心梗存活患者的冠心病事件發(fā)生率現(xiàn)在是31頁\一共有40頁\編輯于星期五Effectofbezafibrateonincidenceoftype2diabetesmellitusinobesepatientsEurHeartJ,2005:26,2032–2038現(xiàn)在是32頁\一共有40頁\編輯于星期五目的和方法目的通過平均6.3年的隨訪，研究苯扎貝特對于肥胖患者2型糖尿病發(fā)生率的影響方法入選了42－74歲的非糖尿病肥胖患者共399例（體重指數(shù)≥30.0kg/m2）治療組(178例)服用苯扎貝特400mg/d；對照組(161例)服用安慰劑每日一次

EurHeartJ,2005:26,2032–2038現(xiàn)在是33頁\一共有40頁\編輯于星期五血糖（mg/dl）HDL-C（mg/dl）BMI（kg/m2）TG（mg/dl）結(jié)果：兩組患者隨訪期間每年空腹血糖（A，mg/dl)、BMI(B,kg/m2)、HDL-C（C,mg/dl)、和甘油三酯（D,mg/dl)平均水平變化比較

P=0.003P<0.001P<0.001P>0.05現(xiàn)在是34頁\一共有40頁\編輯于星期五結(jié)果

苯扎貝特（n=178）安慰劑（n＝161）P值新發(fā)糖尿病

42（27.1%）56(37.0%)0.01應(yīng)用苯扎貝特可以使肥胖患者發(fā)展為顯性糖尿病的危險性進(jìn)一步降低42％此外，苯扎貝特還能夠明顯延遲糖尿病的發(fā)生時間，P=0.002EurHeartJ,2005:26,2032–2038現(xiàn)在是35頁\一共有40頁\編輯于星期五結(jié)果兩組（苯扎貝特組和安慰劑組）糖尿病發(fā)生率Kaplan-Meier曲線多因素分析顯示：苯扎貝特治療是降低新發(fā)糖尿病的獨立預(yù)測因子，其HR