核苷類藥物抗乙肝病毒的合理用藥

核苷類藥物抗乙肝病毒的合理用藥第1頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五抗生素優(yōu)化：20世紀(jì)60年代開始，從優(yōu)化經(jīng)濟(jì)學(xué)到90年代的基于PK／PD的達(dá)到最佳的治療效果和最低的耐藥的優(yōu)化治療優(yōu)化抗生素治療；耐藥時(shí)代抗菌治療的必然選擇，何禮賢，臨床醫(yī)藥雜志,2009胰島素類似物的優(yōu)化：降低胰島素分子大小促進(jìn)吸收；維持24血糖正常時(shí)間，腫瘤優(yōu)化：治療模式的優(yōu)化術(shù)前化療→手術(shù)根治→術(shù)后化療（放療，內(nèi)分泌治療）→生物治療→個(gè)體化治療優(yōu)化治療目的是為了找到適合個(gè)體治療的方案胰島素類似物；臨床優(yōu)化血糖控制的更多選擇，彭永德，國外醫(yī)學(xué)內(nèi)科學(xué)分冊，2005優(yōu)化治療在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用第2頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五優(yōu)化治療的起源什么是優(yōu)化治療優(yōu)化治療的內(nèi)容慢生乙型肝炎的優(yōu)化治療第3頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五優(yōu)化治療的起源什么是優(yōu)化治療優(yōu)化治療的內(nèi)容慢生乙型肝炎的優(yōu)化治療第4頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五Roadmap流程不充分病毒學(xué)應(yīng)答2,000IU/ml

104copies/mL治療開始完全病毒學(xué)應(yīng)答

PCR陰性部分病毒學(xué)應(yīng)答

60-<2,000IU/ml

300-<104copies/mL治療24周:療效早期預(yù)測評估治療12周:評估原發(fā)無應(yīng)答第5頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五2010《慢性乙型肝炎防治指南》優(yōu)化治療的起源中國指南第6頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五優(yōu)化治療的起源什么是優(yōu)化治療優(yōu)化治療的內(nèi)容慢生乙型肝炎的優(yōu)化治療第7頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五什么是優(yōu)化治療“優(yōu)化治療策略是指根據(jù)患者基線的特點(diǎn)，如ALT水平、病毒載量等選擇適當(dāng)?shù)乃幬?，并通過在治療過程中對患者應(yīng)答的監(jiān)測，對早期病毒學(xué)應(yīng)答欠佳者及時(shí)調(diào)整治療方案，以達(dá)到更佳的長期療效”核苷(酸)類似物抗病毒治療慢性乙型肝炎的優(yōu)化策略;臨床肝膽病雜志，2011，7(4):340-342第8頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五理想應(yīng)答≤103

copy/ml

HBeAg陽性患者ALT≥2×ULN和HBVDNA<109拷貝/毫升優(yōu)化治療方案流程圖24周HBVDNA水平評估加用無交叉耐藥位點(diǎn)藥物并進(jìn)行耐藥監(jiān)測部分應(yīng)答>103copy/ml繼續(xù)單藥治療并進(jìn)行耐藥監(jiān)測HBeAg陰性患者HBVDNA<107拷貝/毫升

選擇NA開始治療12周：評價(jià)病毒學(xué)應(yīng)答，并繼續(xù)治療和監(jiān)測**應(yīng)答不理想的患者應(yīng)首先排除依從性問題第9頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五優(yōu)化治療的起源什么是優(yōu)化治療優(yōu)化治療的內(nèi)容什么是優(yōu)化治療第10頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五初始優(yōu)選患者優(yōu)選藥物優(yōu)選方案優(yōu)化優(yōu)化治療的內(nèi)容第11頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五初始優(yōu)選患者優(yōu)選藥物優(yōu)選方案優(yōu)化優(yōu)化治療的內(nèi)容第12頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五在進(jìn)行抗病毒治療前，必須對患者進(jìn)行強(qiáng)制性徹底評估及咨詢指導(dǎo)。治療適應(yīng)癥(IIA)*建議

1一般管理咨詢包括:傳染性/傳播,預(yù)防,生活方式,監(jiān)測的重要性,利益/風(fēng)險(xiǎn)

及可能治療的有利條件/不利條件*可以包括基因型和qHBsAg2012APASL第13頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五

對病毒復(fù)制但血清ALT水平持續(xù)正?；蜉p微升高的患者，不應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療，除非患者存在嚴(yán)重肝纖維化或肝硬化。這些患者需要接受密切的隨訪，并且每3～6個(gè)月進(jìn)行HCC監(jiān)測(IA)建議

2

指征2012APASL第14頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五

對存在病毒血癥同時(shí)ALT在正常高值水平或輕微升高且年齡大于40歲的患者，推薦進(jìn)行肝纖維化評估，除外已經(jīng)有臨床診斷肝硬化證據(jù)的患者(IIA)建議

3

肝纖維化評估*通過肝活檢進(jìn)行分級,分期

并排除其他原因以指導(dǎo)治療指征，也可以選擇非傾入性方法進(jìn)行評估2012APASL第15頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五HBeAg（+）：HBVDNA≥105

拷貝/ml)HBeAg（-）：HBVDNA≥104

拷貝/mlALT≥2×ULN，血清總膽紅素應(yīng)＜2×ULNALT＜2×ULN，但肝組織學(xué)顯示KnodellHAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2HBVDNA持續(xù)陽性患者，年齡>40，或肝臟顯示有活動(dòng)性炎癥者，應(yīng)隨訪，必要時(shí)給予抗病毒治療治療適應(yīng)癥中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì),感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).肝臟,2011,16:2-16患者優(yōu)選第16頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五優(yōu)化治療的內(nèi)容初始優(yōu)選患者優(yōu)選藥物優(yōu)選方案優(yōu)化第17頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五19922008andbeyond…

IFNalfaADVLdTLAM“TheNewEra”O(jiān)raltherapy199820022005ETVPegIFNalfa-2aTDFClevudine*CombinationRx?2006抗HBV藥物的發(fā)展*notFDAapprovedforthetreatmentofHBVTherapyforChronicHepatitisB:2008ApprovedforHBVUnlabelledInvestigationalInterferonalfa-2bLamivudineAdefovirEntecavirPeginterferonalfa-2aTelbivudineTenofovirDFPhaseIIIEmtricitabine/tenofovircombination*PhaseIIIClevudinePhaseIIPradefovirValtorcitabineAmdoxovirANA380Racivir第18頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五HBeAg+初治患者治療1年結(jié)果HBeAg

血清轉(zhuǎn)換HBVDNA檢測不到ALT正常PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF30%22%12%22%26%21%PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF25%39%21%67%60%74%PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF39%66%48%68%77%69%Marcellinetal. NEnglJMed.

2003 Laietal. NEnglJMed.2006Hadziyannisetal. NEnglJMed.2003 Changetal. NEnglJMed.2006Marcellinetal. NEnglJMed.2004 Laietal. NEnglJMed.2007Lauetal. NEnglJMed.2005 Marcellinetal. NEnglJMed.2008第19頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五HBVDNA檢測不到ALT正常PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF63%72%51%90%88%92%PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF38%74%72%78%74%77%Marcellinetal. NEnglJMed.

2003 Laietal. NEnglJMed.2006Hadziyannisetal. NEnglJMed.2003 Changetal. NEnglJMed.2006Marcellinetal. NEnglJMed.2004 Laietal. NEnglJMed.2007Lauetal. NEnglJMed.2005 Marcellinetal. NEnglJMed.2008HBeAg-初治患者治療1年結(jié)果第20頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五1.LocarniniS.HepatolInt.2008;2:147-51.2.LaiCL,etal.NEnglJMed,2007;357:2576-8;3.LiawYF,etal.Gastroenterology2009;136:486-95.4.Snow-LVDpartA,etal.AASLDOct31–Nov4,2008,SanFrancisco,USA.OralPresentation977Hepatology2008;48:745A.5.D.J.Tenney,etal恩替卡韋MAINTAINSAHIGHGENETICBARRIERTOHBVRESISTANCETHROUGH6YEARSINNAIVEPATIENTSEASL2009annualmeetingAbstract#20.6.Tenneyetal.EASLApril22–26,2009,Copenhagen,Denmark,OralPresentation1761.LAM1ETV*5LdT?2,3ADV?1TDF§4§第72周時(shí)HBVDNA≥400copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就無法完全確定對TDF單藥治療的耐藥性。5,6*耐藥的累積概率;?

初治HBeAg(+);?初治HBeAg(-);N/A無法獲得第3年1.2%–55%11%第4年1.2%––71%18%第2年<1%0%§46%3%25%第1年<1%0%23%0%5%第5年––80%29%1.2%第6年––––

72周–1.2%ETV６年后的耐藥率僅1.2%第21頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五初始藥物選擇AASLD(2009)初治首選PegIFNα-2a、TDF或ETV（不推薦首選LAM、ADV和LdT）PegIFNα治療未產(chǎn)生應(yīng)答者可以考慮再給予NA治療中國指南（2010）如條件允許，宜選用抗病毒作用強(qiáng)和耐藥發(fā)生率低的藥物APASL(2012)IFN（ⅠB），PegIFNα-2a（ⅠA）;或ETV（ⅠA）,TDF（ⅠA）；或ADV（ⅠB）；LdT（ⅠB）;LAM（ⅠB）優(yōu)先推薦使用ETV或TDFEASL(2012)ETV/TDF強(qiáng)效并對耐藥具有高基因屏障，可以有信心地作為一線單藥使用(A1）第22頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎療效觀察，尚莉莉，蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010低滴度患者藥物選擇第23頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五資料和方法：患者34例，慢乙肝患者，初治分為兩組：一組HBVDNA>

107

拷貝/ml，另一組HBVDNA<107

拷貝/ml，口服ADV10mg/天治療時(shí)間：1年觀察內(nèi)容：病毒學(xué)及乙肝血清標(biāo)志物阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎療效觀察，尚莉莉，蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010第24頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五結(jié)果：HBVDNA>

107

拷貝/ml：1年后HBVDNA陰轉(zhuǎn)率66.7%HBVDNA<107

拷貝/ml：1年后HBVDNA陰轉(zhuǎn)率23.0%結(jié)論：阿德福韋酯的療效與治療時(shí)病毒載量有一定關(guān)系,即治療時(shí)病毒載量較低,HBVDNA的陰轉(zhuǎn)率較高,療效較好阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎療效觀察，尚莉莉，蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010第25頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五初始藥物選擇各國指南一致推薦初治患者，首選強(qiáng)效低耐藥的

ETV與TDF中國的特殊國情（經(jīng)濟(jì)發(fā)展不均衡）：低病毒載量的患者（<105cps/mL）：可選用ADV第26頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五ADV的優(yōu)化策略LAM/LdT優(yōu)化策略

耐藥及應(yīng)答不佳處理

維持療效時(shí)轉(zhuǎn)換治療方案優(yōu)化第27頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五ADV的優(yōu)化策略LAM/LdT優(yōu)化策略

耐藥及應(yīng)答不佳處理

維持療效時(shí)轉(zhuǎn)換治療方案優(yōu)化第28頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五GallegoA,SheldonJ,Garcia-SamaniegoJ,etal.Evaluationofinitialvirologicalresponsetoadefoviranddevelopmentofadefovir-resistantmutationsinpatientswithchronichepatitisB[J].JViralHepat,2008,15(5):392-398.ADV治療：病毒療效的早期預(yù)測？應(yīng)用ADV治療的早期預(yù)測第29頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五用阿德福韋酯治療的患者在24周時(shí)獲得HBVDNA檢測不到(12IU/ml)的患者，在１年時(shí)77%的患者可獲得HBVDNA下降≥4log10IU/ml，如果在24周時(shí)沒有獲得HBVDNA檢測不到的患者，只有5%的患者HBVDNA下降≥4log10IU/ml。研究結(jié)果：病毒療效的早期預(yù)測第30頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五LocarniniS,Qix,ArterburmS,etal.Incidenceandpredictorsofe2mergenceofadforirresistantHBVduring4yearsofadeforirdipivoxil(ADV)therapyforpatientswithchronichepatitisB(CHB)(abstr)[J].JHepatol,2005,42(supplz)∶17.ADV治療:耐藥的早期預(yù)測？應(yīng)用ADV治療的早期預(yù)測第31頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五LocarniniS,Qix,ArterburmS,etal.Incidenceandpredictorsofe2mergenceofadforirresistantHBVduring4yearsofadeforirdipivoxil(ADV)therapyforpatientswithchronichepatitisB(CHB)(abstr)[J].JHepatol,2005,42(supplz)∶17.研究內(nèi)容：ADV三年的耐藥觀察第32頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五治療48周時(shí)的HBVDNA水平<3log10拷貝/ml的患者4%發(fā)生耐藥,治療48周時(shí)的HBVDNA水平為(3log～6log10)拷貝/ml的患者有26%發(fā)生耐藥,治療48周時(shí)的HBVDNA水平>6log拷貝/ml的患者有67%耐藥。LocarniniS,Qix,ArterburmS,etal.Incidenceandpredictorsofe2mergenceofadforirresistantHBVduring4yearsofadeforirdipivoxil(ADV)therapyforpatientswithchronichepatitisB(CHB)(abstr)[J].JHepatol,2005,42(supplz)∶17.144周結(jié)果：研究結(jié)果：耐藥的早期預(yù)測第33頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五24周療效情況可預(yù)測1年的療效48周療效情況可預(yù)測3年的耐藥應(yīng)用ADV治療的早期預(yù)測研究結(jié)論：第34頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五ADV應(yīng)答不佳轉(zhuǎn)換為ETV的效果？ADV的優(yōu)化策略第35頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五治療路線圖患者103例，對ADV應(yīng)答不佳治療方案：轉(zhuǎn)換為ETV時(shí)間：12個(gè)月觀察內(nèi)容：病毒學(xué)及肝功能指標(biāo)實(shí)驗(yàn)背景第36頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五研究結(jié)果：HBVDNA變化ADV應(yīng)答不佳的患者換用ETV，12個(gè)月后：HBVDNA降到檢測下限68%的患者病毒學(xué)得到完全抑制第37頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五ADV應(yīng)答不佳的患者換用ETV，12個(gè)月后：ALT平均水平降到29U/L80%的患者ALT恢復(fù)到正常研究結(jié)果：ALT變化第38頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五研究結(jié)論：ADV應(yīng)答不佳的轉(zhuǎn)換為ETV后

，病毒學(xué)可降到檢測下限且肝功能恢復(fù)快。ADV應(yīng)答不佳轉(zhuǎn)換為ETV第39頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五截止2012-3-19各醫(yī)院入組情況評價(jià)核苷或核苷酸類藥物抗病毒治療應(yīng)答不佳的慢乙肝經(jīng)治患者：比較ETV1mg、ETV0.5mg＋ADV10mg與ETV1mg+ADV10mg治療的療效與耐藥性。

廣州南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院，國內(nèi)16家醫(yī)院參加，隨機(jī)雙盲對照ADV應(yīng)答不佳加用ETV第40頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五優(yōu)化時(shí)機(jī)KeeffeEB,DieterichDT,HanSH,etal.ClinGastroenterolHepatol,2008,6(12):1315-134112周評估原發(fā)無應(yīng)答24早期療效預(yù)測第41頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五ADV的優(yōu)化策略HBVDNA<105copies/mL12周評估原發(fā)應(yīng)答情況ADV治療24周評估早期療效預(yù)測因素病毒學(xué)應(yīng)答（HBVDNA較基線下降≥1log10IU/ml）原發(fā)治療失?。℉BVDNA較基線下降＜1log10IU/ml）：加用ETV應(yīng)答不充分HBVDNA≥300copies/mL轉(zhuǎn)換或加用ETV，3個(gè)月監(jiān)測完全病毒學(xué)應(yīng)答PCR檢測HBVDNA陰性繼續(xù)原治療，6個(gè)月監(jiān)測第42頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五方案優(yōu)化ADV的優(yōu)化策略LAM/LdT優(yōu)化策略

耐藥及應(yīng)答不佳處理

維持療效時(shí)轉(zhuǎn)換治療第43頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五藥物耐藥挽救治療方案LAM加用ADVLdT加用ADVLAM/LdT耐藥及應(yīng)答不佳處理第44頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五ADV的優(yōu)化策略LAM/LdT優(yōu)化策略

耐藥及應(yīng)答不佳處理

維持療效時(shí)轉(zhuǎn)換治療方案優(yōu)化第45頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五NaoKurashige,etal:JGastroenterol.2009;44:861-87044例慢性HBV感染者，LAM100mg/d，至少治療6個(gè)月轉(zhuǎn)換為ETV時(shí)的基線情況：男性28例，女性16例，年齡：33-79歲（平均59歲）HBeAg陽性17例（39%）27例（61%）為慢性乙型肝炎，11例（25%）肝硬化，6例（14%）為HCC第46頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五轉(zhuǎn)換時(shí)基線HBVDNA水平與療效分析NaoKurashige,etal:JGastroenterol.2009;44:861-870基線HBVDNA<2.6log10cps/ml(n=31)2.6-4.0log10cps/ml(n=7)>4.0log10cps/ml(n=6)LAM治療時(shí)間（月）15(6-73)10(7-42)9(6-32)HBVDNA(log10cps/ml)<2.63.1(2.6-3.6)4.6(4.0-5.2)rtM204V/I(無/NT)23/85/25/1ALT(IU/L)25(11-64)31(13-46)20(17-78)CHB/LC/HCC19/7/54/2/14/2/0ETV治療時(shí)間（月）19(10-23)19(10-22)20(16-22)HBVDNA不可測31(100%)7(100%)3(50%)耐ETV0(0%)0(0%)1(17%)第47頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五結(jié)論慢性HBV感染者接受LAM治療6個(gè)月以上者，在出現(xiàn)耐藥變異之前轉(zhuǎn)換為ETV，療效顯著轉(zhuǎn)換治療可以減少后續(xù)耐藥變異對于LAM初治應(yīng)答不佳的患者，有可能在轉(zhuǎn)換治療后發(fā)生耐ETV推論：由拉米夫定轉(zhuǎn)換為恩替卡韋宜盡早實(shí)施NaoKurashige,etal:JGastroenterol.2009;44:861-870第48頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五FumitakaSusuki,etal:JGastroenterolandHepatology.2010;25:892-898回顧性分析，134例患者，來自日本Toranomon醫(yī)院2006年2008年，從LAM100mg轉(zhuǎn)換為ETV0.5mg，接受ETV治療至少6個(gè)月羅氏AmplicoHBVDNA最低檢測限：<2.6lgcps/mL觀察療效與病毒變異第49頁，共57頁，2023年，2月20日，星期五50轉(zhuǎn)換為ETV后的療效(病毒載量)FumitakaSusuki,etal:JGastroenterolandHepatology.2010;25:892-898按基線分組的終點(diǎn)療程6月1年2年HBVDNA<LLQ,n/N(%)<2.6log10cps/ml90/92(96%)89/89(100%)32/32(100%)LAM治療史<1年10/10(100)9/9(100)5/5(100)LAM治療史1-3年35/35(100)35/35(100)14/14(100)LAM治療史>3年45/47(96)45/45(100)13/13(100)2.6-5.0log10cps/ml24/25(96%)23/24(96%)12/13(92%)LAM治療史<1年5/5(100)5/5(100)3/3(100)LAM治療史1-3年4/4(100)4/4(100)2/2(100)LAM治療史>3年15/16(94)14/15(93)7/8(88)>5.0log10cps/ml5/17(29%)7/17(41%)4/9(44%)LAM治療史<1年2/6(33)3/6(50)2/4(50)LAM治療史1-3年2/7(29)3/7(43)2/4(50)LAM治療史>3年1/4(25)1/4(25)0/1(0)第50頁，共57頁，2023年，2月2