國際制藥工程協(xié)會(ISPE)制藥工程基本指南水和蒸汽系統(tǒng)

國際制藥工程協(xié)會(ISPE)工程根本指南水和蒸汽系統(tǒng)國際制藥工程協(xié)會(ISPE)制藥工程根本指南目 錄ISPE簡介 錯誤!未定義書簽。國際制藥工程協(xié)會(ISPE)制藥工程根本指南——水和蒸汽系統(tǒng)(一) 義書簽。國際制藥工程協(xié)會(ISPE)制藥工程根本指南——水和蒸汽系統(tǒng)(二) 7國際制藥工程協(xié)會(ISPE)制藥工程根本指南——水和蒸汽系統(tǒng)(三)之水方案和系統(tǒng)打算 16國際制藥工程協(xié)會(ISPE)制藥工程根本指南——水和之蒸汽系統(tǒng)(四)之預(yù)處理方案 23國際制藥工程協(xié)會(ISPE)制藥工程根本指南——水和蒸汽系統(tǒng)(五)之最終處理方案：非制藥 33國際制藥工程協(xié)會(ISPE)制藥工程根本指南—水和蒸汽系統(tǒng)(六)之最終處理方案：注射用水 47國際制藥工程協(xié)會(ISPE)制藥工程根本指南——水和之蒸汽系統(tǒng)(七)之制藥用蒸汽 57國際制藥工程協(xié)會(ISPE)制藥工程根本指南——水和蒸汽系統(tǒng)(八)之貯存和安排系統(tǒng) 國際制藥工程協(xié)會(ISPE)制藥工程根本指南——水和蒸汽系統(tǒng)(九)之儀表和掌握器 100國際制藥工程協(xié)會(ISPE)制藥工程根本指南——水和蒸汽系統(tǒng)(十)之調(diào)試和確認 10823100臨界工藝參數(shù)工程質(zhì)量治理標準〔GEP〕d〕定義所需水的質(zhì)量和配置供水系統(tǒng)的方法：從治理以及技術(shù)和財務(wù)觀點看，的制藥用水和蒸汽系統(tǒng)最關(guān)鍵一步或許是所需水或蒸汽的技術(shù)標準制定的水或蒸汽的技術(shù)標準很可能對水、汽系統(tǒng)的壽命周期本錢有較大影響，因此，在設(shè)計過程中，在設(shè)計初期謀求質(zhì)保部門和技術(shù)專家的忠告對設(shè)計師至關(guān)重要。一旦確定水和/蒸汽系統(tǒng)的預(yù)制構(gòu)件和每個預(yù)制件的有關(guān)優(yōu)/量；化學處理；用水消耗；能耗；外界效勞修理費要求；化學/微生物/內(nèi)毒素排解功能等有關(guān)方面，根本預(yù)制構(gòu)件都要考核合格。/修理步驟根底上，應(yīng)當如何確定系統(tǒng)設(shè)計。本指南的目的是通過改善系統(tǒng)的性能和牢靠性，來改善整個工業(yè)中制藥用水和蒸汽質(zhì)量的穩(wěn)定性。指南還供給應(yīng)用戶其他根本的系統(tǒng)預(yù)制構(gòu)件，以能牢靠和穩(wěn)定地生產(chǎn)所需的優(yōu)質(zhì)水或蒸汽。臨界工藝參數(shù)：臨界參數(shù)定義為直接影響產(chǎn)品質(zhì)量的參數(shù)。例如：由于微生物質(zhì)量無法實現(xiàn)直接監(jiān)測，所以依據(jù)掌握微生物生長確定的參數(shù)通常認為是具有臨界性的。參數(shù)可包括溫度；UV強度；臭氣濃度；正壓下的循環(huán)系統(tǒng)等等。關(guān)于化學純度，其質(zhì)量屬性〔生產(chǎn)的水性能〕可在每一工序中或其后和直接確認正確進展操作進監(jiān)測。關(guān)于生產(chǎn)制藥用水的系統(tǒng)，在正式的專題文章中表達的性能明顯構(gòu)成臨界參數(shù)。周密的儀器儀表系指測取臨界質(zhì)量屬性的儀表。本概念在其次章中闡述，并作為后一章適用處闡述的根底使用。工程質(zhì)量治理標準〔GEP〕GEP成認設(shè)計中的全部系統(tǒng)，不管是否是供水系統(tǒng)、供蒸汽系統(tǒng)、升降機、過程反響器、/證明，進展檢驗和現(xiàn)場試驗。GEP利用本標準建議生產(chǎn)廠應(yīng)使全部責任人〔工程師、操作工、質(zhì)保部門和其他有關(guān)部門〕，/確認階段，以便保證對系統(tǒng)一次性完成文件。設(shè)計方案本指南強調(diào)供水系統(tǒng)能以很多不同的方法進展設(shè)計，但仍舊符合系統(tǒng)的全部要求。指南對設(shè)計鼓舞承受打算法，以及來自本機構(gòu)各部門的資料，包括質(zhì)量保證部門。1?5指南構(gòu)造請參見以下圖表1－1。業(yè)已按規(guī)律打算過程編制章節(jié)，以有助于確定所需要的制藥用水類型和供給水所需的系統(tǒng)設(shè)計。圖1－1制藥用水和蒸汽根本指南構(gòu)造國際制藥工程協(xié)會(ISPE)制藥工程根本指南——水和蒸汽系統(tǒng)(二)2、主要設(shè)計原理2?1 引言制藥用水在藥品生產(chǎn)中是最廣泛使用的成分，并且是設(shè)備/用水的生產(chǎn)系統(tǒng)在各生產(chǎn)設(shè)施中是關(guān)鍵局部。生產(chǎn)制藥用水的性質(zhì)是盡量削減或消退污染的潛在源頭。本指南考慮到這一點，并且考慮到工程師能設(shè)計出或保證掌握風險的工具。制藥用水和蒸汽的質(zhì)量，不僅從規(guī)章制度觀點看是關(guān)鍵，而且從財務(wù)觀點看也是關(guān)鍵。制藥用水和蒸汽的技術(shù)標準對系統(tǒng)的壽命周期費用影響最大。為此，必需說明：全部制藥用水〔非制藥和USP專題篇目中規(guī)定的制藥用水〕都能按技術(shù)標準生產(chǎn)。制訂無菌產(chǎn)品生產(chǎn)中使用制藥用水和蒸汽系統(tǒng)里所需的微生物掌握等級，需要了解產(chǎn)品的用途和生產(chǎn)工藝。生產(chǎn)廠依據(jù)充分了解工藝和系統(tǒng)設(shè)備的力量，需規(guī)定適宜的制藥用水純度。生產(chǎn)廠必需確定每道處理工序的具體純化力量、設(shè)備運行的限制和關(guān)鍵參數(shù)，這在化學上、物理上或生物學上都影響水/蒸汽的規(guī)定質(zhì)量。技術(shù)專家的QA忠告應(yīng)當竭力獵取，以便對這個重要領(lǐng)域供給進一步細節(jié)。USP闡述兩種制藥用水質(zhì)量〔USP純化水和USP注射用水〕。本指南支持上述兩種制藥用水的質(zhì)量，外加非制藥用水，包括“飲用水”。依據(jù)最終處理工序命名制藥生產(chǎn)中使用的非制藥用水〔不包括“飲用水”〕，這是通常的做法?！布矗悍礉B透/RO水、去離子水/DI水等等〕。在USP中，對專題篇目中規(guī)定的USP制藥用水制訂技術(shù)規(guī)程供給了指南。另外，高純化水系統(tǒng)〔FDA〕FDA2?2 美國藥典〔USP〕在美國，USP是生產(chǎn)供消費的醫(yī)療產(chǎn)品的指南。USP對假設(shè)干種水，包括制藥〔USP〕劑型制備中使用的兩種散裝水，“注射用水”和“純化水”，規(guī)定了水的質(zhì)量、純度、包裝和標簽標準。本指南涉及兩種制藥用〔USP〕水生產(chǎn)，而未提及USP中特地規(guī)定的其他“包裝水”。USP24〔和補遺〕是本指南編制時的現(xiàn)行版本。2?2?1 USP純化水“純化水”正式特地規(guī)定的要求：“純化水”：并稱為“飲用水”不含添加劑承受適宜的處理方法制取滿足水導(dǎo)電率的要求滿足總有機碳〔TOC〕要求2?2?2 USP注射用水〔WFI〕“注射用水”的正式特地規(guī)定的要求：“注射用水”：符合“純化水”的全部要求承受適宜的工藝制取，并承受蒸餾法或反滲透法純化符合細菌內(nèi)毒素試驗要求，并且含量不超過0.25USP內(nèi)毒素單位/毫升承受適宜方法制取，以便將微生物生長減至最低限度。2?2?3 非特地規(guī)定的但合格的要求USP“一般資料”供給說明規(guī)定用意的背景資料。本指南附錄中包括以下資料：純化水系統(tǒng)要求常常消毒和檢測微生物，以保證使用點上的水符合相應(yīng)的微生物質(zhì)量要求注射用水“最終承受蒸餾法或反滲透法處理”，這意味著蒸餾釜或RO設(shè)備是設(shè)施的最終工序。“必需設(shè)計生產(chǎn)、存儲和安排注射用水使用的系統(tǒng)，以防止微生物污染和微生物內(nèi)毒素形成，并且必需驗證注射用水。”建議“純化水”作用限量為100CFU/100ml〔10，000CFU/100ml〕10CFU/ml〔10CFU/100ml〕USP1ml，而WFI100ml〔FDA100ml，WFI250ml〕注：“必需強調(diào)：上述作用量指南并不是為了全部包括對使用成分水的各種狀況。因此，生產(chǎn)廠有責任補充一般作用量指南，以便適合每種特別的生產(chǎn)狀況”[USP24第2163頁]。在設(shè)計制藥或醫(yī)藥器械供水系統(tǒng)時，設(shè)計師向生產(chǎn)廠的技術(shù)專家詢問，以便確定必需到達何種純化等級是至關(guān)重要的。2?2?4 USP三級電導(dǎo)率試驗級 測量方法 驗收標準一級 用進水管路中的或定時取集的樣品然后測取導(dǎo)用USP最修訂本中的一級表確定電率和工作水溫。 極限導(dǎo)電率。二級 在強力攪拌并且在到達25℃±1℃正常溫度后，5分鐘凈值變化不超過0.1μs/cm就導(dǎo)電率而言至少再試驗100ml一級定時取集時，則可測取導(dǎo)電率。假設(shè)低于的樣品。 2.1μs/cm，說明符合要求。三級 假設(shè)二級試驗未滿足要求則5分鐘內(nèi)在保持溫度用USP最修訂本的三級表確定極的狀況下要重試驗樣品。先添加0.3ml/100ml限導(dǎo)電率。假設(shè)測取的導(dǎo)電率超過極飽和氯酸鉀溶液，然后測定PH準確到0.1PH單限值或者PH值超過5至7的范圍，位。 說明水不符合要求。進水管路中儀表位置：必需反映使用水的質(zhì)量。配水迴路的最正確位置一般在管路中最終進水管路中儀表位置：必需反映使用水的質(zhì)量。配水迴路的最正確位置一般在管路中最終“使用點”閥后，并在貯水箱迴水接頭前。儀器型號：上述程序是依據(jù)“沉醉”或“流經(jīng)”導(dǎo)電率傳感器的用途。掌握USP制藥用水使用的導(dǎo)電率讀數(shù)必需是非熱補償測量值。溫度測量±0.25℃精度區(qū)分率≤±0.1μs/cm導(dǎo)電率傳感器常數(shù)±2%精度讀數(shù)精度≤±0.1μs/cm2?2?5 總有機碳〔TOC〕TOCTOC在高純化水中是間接測取碳的的有機分子的。USP承受進水管路中能作TOC試驗來代替USP22“USP依據(jù)爭論成果和制藥用水系統(tǒng)的工業(yè)廣泛調(diào)查曾測取的0.5ppm500ppb。TOC用儀器測取從水系統(tǒng)手工拆下的滑流和定時采集的樣品的進水管路中的TOC。而用自動出水管路中樣品輸入系統(tǒng)處理大量定時采集的樣品。USP尚不阻擋驗收技術(shù)的使用，但對以下儀器的試驗方法作了限制，由于這些儀器能完全氧化二氧化碳〔CO2〕中的有機分子、能測量在無機碳〔IC〕與有機分子氧化中生成的CO2含量間識別CO2的碳含量、保持儀器檢測極限值等0.05mg/L在很多驗收方法都可測取高純化水中的TOC。全部驗收方法都有一樣的根本操作法、徹底氧CO2CO2。〔CO2〕中的有機分子，并測取CO2中的碳含量來測取水樣品的有機碳。TOC不同組合中，通44CO2〔TC〕CO2必需從TC中減去的碳酸氫鹽，以便在樣品中產(chǎn)生總有機碳。而有些TOC承受先酸化樣品，然后去除氣體或真空排解CO2后再去除無機碳〔IC〕。制藥水中的IC含量一般格外低，ICTOC進水管路進水管路中能工作的試驗室USP驗收測量TOC業(yè)已證明成熟技術(shù)時，一般應(yīng)用試驗室質(zhì)量掌握使用操作步驟。當上述技TOCTOC保持校準良好，以保證測取牢靠的、連貫的讀數(shù)。定期檢查“適用性”標準化可在進水或出水管路中使用假設(shè)裝在進水管路中，必需反映使用的水質(zhì)量超出偏差超出讀數(shù)可視為上述類型有機污染的直接結(jié)果。由于外部電干擾等，亦可發(fā)生測試信號。所有測試信號都必需識別，并正式加以說明。必需供給處理超范圍測試信號的操作步驟。而操作步驟應(yīng)闡述連續(xù)驗收讀數(shù)后發(fā)生的短時測試峰信號，之后為類似驗收讀數(shù)，尤其在進水管路中使用時。操作步驟應(yīng)列出潛在干擾源，假設(shè)測試信號在假設(shè)干驗收讀數(shù)前和后發(fā)生，則允許驗收這種測試信號，無需再作調(diào)查。使用進水管路中批抽樣系統(tǒng)時，假設(shè)將樣品分析時間延長至30或60分，而不用較短的分析時間，則可將未說明的測試信號減至最低限度。本技術(shù)能在較長時間內(nèi)測量更多的樣品，然后在延長時間內(nèi)依據(jù)統(tǒng)計分析給出記錄結(jié)果。表2－1 進水管路與出水管路TOC監(jiān)測比較進水管路特性 監(jiān)控器應(yīng)包括內(nèi)裝警報器，并將“超技術(shù)范圍”偏差編程序。本監(jiān)控器應(yīng)承受常規(guī)極限響應(yīng)法，并作適用性試驗。

出水管路試驗室儀器應(yīng)能測取堅硬的氧化物含量，并應(yīng)包括自動出水管路樣品輸入需承受大量供給的清潔聚合物基樣品容器。試驗室儀器將需要試劑和掌握氣體。安裝費 依據(jù)上述特性，并安裝單機組，費依據(jù)上述特性，費用居高。用居中。假設(shè)安裝多機組，則費用居高。運行費 費用低至高，這取決于儀器適用性費用高和極限響應(yīng)試驗的力量以及安裝的儀器數(shù)量。建議試驗頻次 4～48次/日 1次/班建議頻次依據(jù)儀器趨向特別要求或“超技術(shù)標準”偏差有關(guān)要求以及隨后的調(diào)查。請參見“特別要求”章節(jié)。適用性和極限響應(yīng)依據(jù)文件記載 1次/班試驗頻次2?2?6 USP23微生物污垢和內(nèi)毒素傳統(tǒng)方法是在水系統(tǒng)使用點取樣試驗。USP242?2?7USP23PH需用符合USP24PH極限值的試驗水，該水為第3級出水管路導(dǎo)電率試驗的局部〔PH值必需確認在5～7范圍內(nèi)〕。試驗可使用校準的出水管路中的儀表。必需使用PH值溶液，其值的范圍為5～7的溶液進展校準。校準頻次應(yīng)保證保持精度等級。關(guān)于方法和頻次的特別建議，懇求助生產(chǎn)廠。2?2?8 驗證的備用儀表當作出有關(guān)驗證的類型、地點和范圍的打算時，不應(yīng)排解監(jiān)測儀的故障。由于必需從驗收極驗證應(yīng)包括出水管路方式運行，這可當作進水管路儀器的補充或替換方法。出水管路試驗室試驗亦應(yīng)包括保持校準良好的備用儀器，以防萬一主機組發(fā)生故障。2?3 制藥用水質(zhì)量技術(shù)要求2?3?1 規(guī)定水的質(zhì)量USP中概述的兩種制藥用水的技術(shù)要求的水質(zhì)量。兩種水是指USP純化水和WFI，這是最低標準。如需用更高的技術(shù)要求，這取決于產(chǎn)品的預(yù)定用途和生產(chǎn)生品使用的工藝。依據(jù)成品所需的質(zhì)量，制訂水質(zhì)量技術(shù)要求的規(guī)律性，這是每家藥品生產(chǎn)廠的責任。制藥用水的用途可分類為：劑型生產(chǎn)過程中的配料活性制藥配料〔API〕過程中配料〔API術(shù)語可與BPC即化學原料藥通用。〕設(shè)備清潔或沖洗劑型配料使用的水必需是USP特地規(guī)定的，并且必需按技術(shù)要求生產(chǎn)。對可能影響藥品最終特性的各種臨界工藝參數(shù)，需有掌握論據(jù)。關(guān)于注射用藥生產(chǎn)、某些眼藥和某些吸入劑，預(yù)USPWFIUSP純化水和WFI制藥用水的特地規(guī)定生產(chǎn)、加工或制藥工作配制中使用的水的根本要求。關(guān)于制藥用水無要求的某些應(yīng)用方面，生產(chǎn)廠可制訂相當于USP－WFI或純化水的質(zhì)量技術(shù)要求，具體制訂取決于特別用途。API’s生產(chǎn)中作配料〔無菌散裝除外〕或者清洗或沖洗循環(huán)作清洗溶劑使用的水技術(shù)要求，必需由生產(chǎn)廠確定。在有些狀況下，可使用“飲用水”，或者可制訂某些化學藥品或微生物或內(nèi)毒素養(yǎng)量標準，或者可使用一種制藥用水。本技術(shù)要求應(yīng)依據(jù)成品藥污垢的潛力。如取得質(zhì)保部門批準，必需作出水用途的打算。/制散裝活性制藥配料，都可使用非制藥用水〔包括“飲用水”〕。不過，制藥用水必需與制備〔作配料〕制藥劑型一并使用。關(guān)于制藥和非制藥用水，生產(chǎn)廠必需依據(jù)FDA“高純化水系藥品的性質(zhì)和對使用者的潛在危害評價細菌的意義。因此，期望生產(chǎn)廠制訂使用制藥用水類型有關(guān)的細菌數(shù)目的細菌戒備和作用等級。該等級必需符合所爭論的系統(tǒng)工藝要求和歷史記錄500CFU/ml100CFU/ml和WFI為10CFU/100ml，并且可以依據(jù)水的用途規(guī)定得更嚴格。后面還要爭論微生物系統(tǒng)設(shè)計設(shè)想〔8〕。用戶應(yīng)考慮制藥用水中的細菌會否危害藥品貯存或藥品的穩(wěn)定性，或者制藥用水可否與病原菌或內(nèi)毒素一起毒害藥品。所以，必需定義符合生產(chǎn)藥品要求的專用微生物目標和標準。供水系統(tǒng)必需符合上述目標，并必需制訂和履行監(jiān)測打算，其目的是用文件證明上述標準是始終符合的。供水系統(tǒng)設(shè)計涉及的工程師必需了解使用點供水中的化學藥品和微生物的品質(zhì)屬性。制藥用水和蒸汽的最終質(zhì)量，由生產(chǎn)工藝和成品、供水的質(zhì)量、預(yù)處理和最終處理分系統(tǒng)、貯水/配水系統(tǒng)設(shè)計的操作/修理步驟確定。應(yīng)當努力謀求專家的QA忠告，以便對這一重要領(lǐng)域賜予更具體的意見。2?4 臨界工藝參數(shù)臨界參數(shù)定義為在處理階段時或處理階段后直接影響水質(zhì)量的參數(shù)。例如：熱消毒循環(huán)的水溫對水質(zhì)有直接影響。關(guān)于化學制劑的純度，可以在每個關(guān)鍵工序或其后監(jiān)測品質(zhì)屬性，并可直接確認該工序的本身特性。由于微生物品質(zhì)無法實時直接監(jiān)測，所以掌握微生物生長所用的參數(shù)通?！踩Q于系統(tǒng)〕認為是至關(guān)重要的，諸如溫度、UV強度、臭氧濃度、循環(huán)速率、消毒步驟、正壓力等等。關(guān)于生產(chǎn)制藥水的系統(tǒng)，正式專題篇目〔包括生物含量和內(nèi)毒素〕中規(guī)定的特性構(gòu)成臨界屬性。周密儀表系指測取臨界屬性或參數(shù)的儀表。2?5 GMP/記錄達到了這些技術(shù)標準要求。諸如安裝質(zhì)量、抽樣和試驗步驟、操作和修理步驟、保存記錄等等問題，其重要性常常比純化/安排水所選擇的特別工藝還要大。供水質(zhì)量差等等。實行減輕上述問題的措施包括：連續(xù)不斷湍流上升或降低溫度外表光滑、清潔，盡量削減培育基累積常常排水、沖洗或消毒〔CIP、SIP〕漂浮配水環(huán)〔保持配水環(huán)正壓〕正確設(shè)計、安裝和保養(yǎng)系統(tǒng)當化學藥品品質(zhì)掌握重要時，制藥用水系統(tǒng)的主要挑戰(zhàn)是保持微生物質(zhì)量。制藥工業(yè)和治理機構(gòu)都生疏到防止微生物生長保持連續(xù)不斷再循環(huán)系統(tǒng)高溫〔65℃～80℃〕的有效性。蒸餾法取得成功的歷史悠久，并且有完好的文件記錄，但是，并不是生產(chǎn)內(nèi)毒素極限值之內(nèi)的用水所考慮的唯一技術(shù)。反滲透法是USP承受的用于WFI的另一種唯一技術(shù)。目前，已成功使用超濾法生產(chǎn)嚴格的內(nèi)毒素極限值之內(nèi)的滿足WFI屬性的用水，但是，無法按規(guī)程生產(chǎn)制藥WFI。由于影響系統(tǒng)中任一單元運行的設(shè)計和操作因素會影響整個系統(tǒng)，所以，必需整體考慮制藥用蒸汽和水的每個處理系統(tǒng)。為此，判定進入系統(tǒng)的水質(zhì)參數(shù)和生產(chǎn)的制藥用水或蒸汽的質(zhì)量參數(shù)是格外有用的。隨著每一工序漸進，應(yīng)增進水的質(zhì)量。增進一種質(zhì)量屬性〔例如導(dǎo)電性、塵粒含量或顏色〕的措施，并非肯定會增進另一種質(zhì)量屬性〔例如微生物數(shù)目〕。2?6 設(shè)計范圍與工作范圍本指南成認在“設(shè)計范圍”與“工作范圍”之間有區(qū)分，并且成認該區(qū)分對驗證和設(shè)施系統(tǒng)的運行的影響。這些標準定義為2－1設(shè)計范圍：系指設(shè)計師當作確定設(shè)計水系統(tǒng)特性要求的根底而使用的規(guī)定范圍或掌握變數(shù)的精度。允許工作范圍：系指能生產(chǎn)合格的藥品用水中閱歷證的臨界參數(shù)的范圍。正常工作范圍：系指在正常操作時，由生產(chǎn)廠可按參數(shù)〔即：導(dǎo)電性〕的期望驗收值選用的范圍。該范圍必需在允許的工作范圍內(nèi)。假設(shè)水或蒸汽系統(tǒng)符合全部所述的設(shè)計條件，那么，從GMP觀點看，系統(tǒng)運行是否合格，這取決于允許工作范圍內(nèi)運行。制藥用水生產(chǎn)系統(tǒng)的性能標準可以要求成品水質(zhì)量導(dǎo)電率為0.5μs/cm〔2莫姆/cm〕或按設(shè)計條件更好。不過，該制藥用水的允許工作范圍可以允許生產(chǎn)導(dǎo)電率為1.3μs/cm〔0.77莫姆/cm〕或更好的優(yōu)質(zhì)水。生產(chǎn)水的正常工作范圍最終由生產(chǎn)廠以導(dǎo)電值約1.0μs/cm〔1.0莫姆/cm〕或更好的值確定，以便給操作供給舒適的環(huán)境。正常工作范圍不得超過制藥用水的允許工作范圍。設(shè)計條件選擇應(yīng)反映GEP。對生產(chǎn)廠來講，與正常工作范圍同時承受報警和作用極限概念，這也是很好的做法。報警和作用極限應(yīng)依據(jù)系統(tǒng)的實際力量。報警極限以正常工作閱歷為根底，并在到達作用極限前實行訂正措施，這定義為通過產(chǎn)品驗收標準制訂的工藝條件。作用極限偏差必需當作批記錄的一局部保存，由于該偏差代表離閱歷證的參數(shù)的偏差。國際制藥工程協(xié)會(ISPE)制藥工程根本指南——水和蒸汽系統(tǒng)(三)之水方案和系統(tǒng)打算33?1本章概述水系統(tǒng)的根本設(shè)計標準，其宗旨是與后面的章節(jié)一并供給更好了解制藥用水，即如何使用和怎樣才能供給。本章的主要目的是向用戶供給到此以下方法：評價產(chǎn)品生產(chǎn)水的質(zhì)量方案b〕關(guān)于系統(tǒng)單元操作設(shè)計，修理和費用因素等具體資料在后面的章節(jié)中闡述。本章還概述制藥用水裝置的系統(tǒng)打算。該打算第一步是依據(jù)產(chǎn)品要求、加工工序和最終使用選擇水質(zhì)量。其中包括判定樹概念，這有助于選擇生產(chǎn)、清潔和關(guān)心工作的制藥和非制藥用水。該打算還供給方法，通過使用點和系統(tǒng)分析，指導(dǎo)用戶建立水系統(tǒng)安排策略。最終，為系統(tǒng)選擇根本配置供給評價點。3?2藥品生產(chǎn)和藥品開發(fā)用水的質(zhì)量要求，取決于藥品特性、生產(chǎn)工藝和藥品的預(yù)定用途。為了幫助送水過程，USP專題篇目中幾乎對供各種制藥用途所承受的制藥用水的一般類型明確規(guī)定了最低要求。不過，制藥廠還有時機依據(jù)特別藥品的特性和工藝工序打算與USP要求不同的制藥用水的質(zhì)量要求。假設(shè)承受該方案，藥品生產(chǎn)廠要負責保證：生產(chǎn)藥品所使用的水是適用的，能牢靠生產(chǎn)安全藥品。假設(shè)干生產(chǎn)工序一般生產(chǎn)和安排僅僅幾種或者或許只有一種水質(zhì)。因此，要求類似水質(zhì)的產(chǎn)品USP制藥廠同意，在很多〔雖不是大多數(shù)〕狀況下，USP中規(guī)定的要求對生產(chǎn)安全產(chǎn)品是充分的。制藥用水更嚴格的質(zhì)量要求，對有些產(chǎn)品和工藝可能是適用的，而其他技術(shù)要求可能不如這樣嚴格。更嚴格的要求，一般可能適用于涉及重要的濃縮步驟或含水高的產(chǎn)品的一些加工工序，這可在大容量劑型中使用。在有些狀況下，涉及去除雜質(zhì)的牢靠滅菌和純化步驟的工藝USP在僅用一種水質(zhì)生產(chǎn)作業(yè)中，水系統(tǒng)的設(shè)計必需符合最大負荷產(chǎn)品或工藝的最嚴格要求。假設(shè)不止一種水質(zhì)，則產(chǎn)品和工藝用水常常由最適用的系統(tǒng)來分類供給。生產(chǎn)的制藥用水的種類數(shù)通常是耗水容積和質(zhì)量變化的函數(shù)。大耗水用戶可能覺察生產(chǎn)和安排多種等級的水是經(jīng)濟的，而小用戶常常只生產(chǎn)一種水質(zhì)。藥品生產(chǎn)使用的主要三種水為：飲用水：符合EPA國家根本飲用水規(guī)程。圖3－1中，在適合的非制藥用水一類中包括飲用水制藥用水：符合USP專題篇目〔即“USP純化水”和“USP注射用水”〕中規(guī)定的特種水的要求“適用的”非制藥工藝水：符合飲用水要求，但需經(jīng)另外處理，以符合工藝要求。這種水可包括也可不包含微生物掌握添加質(zhì)，但并不肯定要符合USP水的制藥用水要求。在本指南中，我們承受由最終/主要工序來命名生產(chǎn)中使用的非制藥工藝水〔RO水、去離子－DI〕非制藥用水的生產(chǎn)或驗證，其重要性或本錢不肯定比制藥用水低或少。這能使生產(chǎn)廠確定產(chǎn)品特定質(zhì)量和/或特定產(chǎn)品和工藝所適用的試驗標準。一般說，高純化水，其本錢較之低純化水昂貴。不過，各種制水作業(yè)的特性是不同的，例如，具有WFI過剩能的車間甚至在不必要時可選擇使用WFIWFI圖3－1圖示由生產(chǎn)廠能繪制的示意圖構(gòu)造，圖示出制藥生產(chǎn)過程中用水的要求。該示意圖應(yīng)與文件一起支持質(zhì)保部門審查和批準后所選擇的方案。所選方案應(yīng)以產(chǎn)品和工藝過程特別要求為根底?？傊?，任何工藝過程供水，為了安全和牢靠地生產(chǎn)產(chǎn)品，都必需符合或超過生產(chǎn)廠規(guī)定的要求。圖3－1為生產(chǎn)廠供給了對特定產(chǎn)品、工藝和區(qū)位的經(jīng)必要理由證明的制藥用水要求總覽。由于要闡述的狀況各不一樣，所以要供給一種通過判定樹幾乎是不行能的。3－1制藥水質(zhì)量判定樹圖略注：藥品用途中的承諾重于本判定樹的建議。注：承受試驗步驟定義，有些分析方法需要USP制藥用水。而水的質(zhì)量應(yīng)符合分析方法的要求。GMPGMPGMP非制藥用水的純化遠高于制藥用水。內(nèi)毒素和微生物質(zhì)量要符合產(chǎn)品的工藝過程和質(zhì)量標準。非制藥用水至少必需符合EPA〔或類似的EU或日本標準微生物學質(zhì)量的飲用水要求。最終沖洗水的質(zhì)量由產(chǎn)品型號和隨后的工序確實定。對產(chǎn)品接觸面的地方要消毒，可用適用的非制藥用水最終沖洗。這種方法對后面的消毒步驟可能必需承受更嚴格的鑒定標準。產(chǎn)品在下游處純化對非無菌非腸道APIS等級藥品最終純化工序用水應(yīng)承受更嚴格的內(nèi)毒素要求〔例如：WFI〕。圖1－1給大局部產(chǎn)品接觸水應(yīng)用供給“根本”要求。藥品生產(chǎn)和產(chǎn)品開發(fā)的水質(zhì)標準由產(chǎn)品特性、生產(chǎn)工藝過程和產(chǎn)品的預(yù)定用途確定。專用產(chǎn)品和工藝過程特性可以確定比給出的或多或少嚴格的標準都適宜。上圖給工程師選擇制藥用水質(zhì)量方面的一些通用指南。關(guān)于制藥QA一旦按用途確定制藥用水要求，下表給制藥工業(yè)各種制藥用水列出一般設(shè)計方案。零部件的挨次和實際安裝的設(shè)備在整個制藥工業(yè)中變化很大。評價方案使用的主要標準有：制藥用水標準的適用技術(shù)標準〔即：該標準必需適于制藥工藝過程和產(chǎn)品?！成a(chǎn)符合成分和質(zhì)量的制藥用水監(jiān)測保證符合技術(shù)標準的主要性能指示器3－1標準的制藥工藝過程用水類型制藥用水類型用水類說明型

加工單元作業(yè)初濾化濾清段〕二階段〕二階段〕××××××××××××××××××××××××

離子交換〔陽離子/陰離子

RO〔RO〔第〔混蒸ED超一次二次通合床餾I過通過〕過〕－第釜濾二次通RORODI

一般再生或非現(xiàn)場床系統(tǒng)DIRO/DI水蹤的一次和二次通RORO/EDI水DI/UFRO/DI/UF

RO系統(tǒng)系統(tǒng)一次通過RO/非再生〔或非現(xiàn)場再生混××× × × 合床/超過濾系統(tǒng)UP水 常常承受某種預(yù)處××× 理的超過濾蒸餾水常常承受某種預(yù)處各種預(yù)處理配置主要延 ×理的各種蒸餾釜配長 置本錢含意確定制藥/醫(yī)療器械水生產(chǎn)的本錢是錯綜簡單的。本錢完全是預(yù)算的，但依據(jù)生產(chǎn)規(guī)模、系統(tǒng)設(shè)計、實際用途等等變化很大。將供水費用加到預(yù)處理〔例如，介質(zhì)過濾、碳過濾、軟化和添加化學制劑〕和最終處理〔例如：主要是去除和拋掉離子〕費用中，即可獵取生產(chǎn)制藥用水的總營業(yè)本錢。對驗證、正在進展的QA/QC以及廢物處理和污水處理等等其他重要費用應(yīng)預(yù)先預(yù)算。此外，調(diào)整產(chǎn)業(yè)必需考慮不合格和水系統(tǒng)故障風險〔費用〕。關(guān)于城市供水，甚至美國之外的國家變化更大，其標準為1～3元/1000加侖。然后用供水〔外表或地面〕質(zhì)量、生產(chǎn)技術(shù)和有關(guān)資本費用以及產(chǎn)品水技術(shù)標準確定制藥用水系統(tǒng)的總凈現(xiàn)值〔NPV〕。選用的制藥用水系統(tǒng)設(shè)計方案的類型一般依據(jù)供水總?cè)芙夤腆w和硬度級、有機和膠質(zhì)成分以及估量的供水系統(tǒng)公共費〔酸、腐蝕劑、鹽、電和源頭水〕。對修理要求和可供資源亦應(yīng)予以考慮。盡管生產(chǎn)制藥〔USP純化〕或非制藥工藝水的處理系統(tǒng)經(jīng)營本錢變化很大，但各種類型的工藝水的凈現(xiàn)值〔NPV〕是格外一樣的。唯一的例外是通過使用非再生混合床瓶式系統(tǒng)，一般是再生非現(xiàn)場生產(chǎn)的DI工藝水。不過，膜基系統(tǒng)確定或多或少取得制藥用水生產(chǎn)的最低凈現(xiàn)值。NPV分析通常依據(jù)水系統(tǒng)的投資費和系統(tǒng)的5年運行費。選擇的周期必需長，足以使運行費成為一個重要因素，但是，對合理分析運行費回收和增加資本支出，時間要盡量短。除了水的質(zhì)量和生產(chǎn)的方法外，在其他地方會找到費用節(jié)約的時機。諸如細篩沖洗、潮濕、鍋爐供水等等其他用水，常?？捎妙A(yù)處理或處理系統(tǒng)的廢水。本指南各章也依據(jù)設(shè)計標準、獨立單元操作方法和系統(tǒng)闡述費用節(jié)約問題。3?3高純化水和蒸汽使用格外廣泛，并且常常是制藥設(shè)施最昂貴的原料或公用設(shè)備。管徑不適宜或者選擇蒸汽或水系統(tǒng)都能限制或者甚至管徑缺乏時停頓生產(chǎn)；或者綜合考慮重復(fù)質(zhì)量，并增加假設(shè)超管徑時的投資費。不過，系統(tǒng)管徑不是設(shè)計工作的起點。假設(shè)確定水質(zhì)要求和用途恰當，則能節(jié)約建筑和運行費。圖3－2圖示在規(guī)劃制藥用水系統(tǒng)時，設(shè)計師所面臨的系統(tǒng)界限、限制和約束。初始系統(tǒng)規(guī)劃提醒確立設(shè)計標準根底的根本界限。系統(tǒng)的根本界限有水質(zhì)、使用點標準和系統(tǒng)標準。每個界限的限度必需在初始規(guī)劃時確定。包圍每個界限的箭頭代表建立更特別運轉(zhuǎn)策略和范圍的限制。給上述限制供給資料時，設(shè)計師應(yīng)指示驗收范圍，而不是特別值或位置。這在最后規(guī)劃和具體設(shè)計打算中更允許有伸縮性。完全可承受該打算。其例子是使用點標準需用微生物掌握非制藥用水的設(shè)施。不過，在毗連區(qū)域有時會有超管徑的WFI系統(tǒng)，所以設(shè)計師打算給使用點供給WFI。在該實例狀況下，確定WFI。本章主要強調(diào)概述規(guī)劃制藥用水系統(tǒng)的系統(tǒng)途徑。圖3－2概述選擇水質(zhì)開頭的規(guī)劃方法，其前提是自己系統(tǒng)的約束和限制。然后在初始系統(tǒng)規(guī)劃履行后制訂使用點標準。上述順序步驟常常由于設(shè)計過程資料重復(fù)而重復(fù)，并且識別系統(tǒng)總界限的進一步標準。3－2制藥用水系統(tǒng)規(guī)劃3?3?1評價水系統(tǒng)第一步是專用產(chǎn)品和處理作業(yè)所需水系統(tǒng)的選擇。選擇主要依據(jù)劑量和劑型以及給使用水的產(chǎn)品確定的微生物/化學純度標準。另外，選擇還必需考慮對質(zhì)量掌握、安裝/運行費、修理/實際影響等等因素。關(guān)于開發(fā)判定樹制訂可能的水質(zhì)量，請參見第3?2節(jié)。每一使用點都要標志水質(zhì)記錄，指示每個打算的根底。支持文件的簡明注解將用于規(guī)劃過程后面階段。系統(tǒng)設(shè)計約束可供給挑戰(zhàn)水質(zhì)量或其他標準的動力，尤其是說明變化不影響產(chǎn)品質(zhì)量或生產(chǎn)掌握時。3?3?2一旦確定水質(zhì)量初始選擇，應(yīng)對每一使用點賜予操作標準特性。應(yīng)開發(fā)矩陣概述系統(tǒng)設(shè)計所需的根本標準。每個使用點應(yīng)當注解進水裝置操作壓力、流量和溫度范圍的正確值，或供水系統(tǒng)的處理點。確定范圍而不是固定值，對最終設(shè)計允許承受更彈性的方法，這會增加系統(tǒng)最正確化的時機。本資料能承受很多方法編制，但規(guī)劃周期的開放表能簡化規(guī)劃過程，并給今后具體的設(shè)計工作供給清楚的打算路徑。表3－1為賜予使用點流量和系統(tǒng)要求使用的開放表。主要用流量測定管路尺寸，而日常使用導(dǎo)致存儲和生產(chǎn)打算。差異因素是平衡預(yù)期用途的一種方法，假設(shè)全部負荷不是每天或同時發(fā)生。本表表示可能同天但絕不是同時使用的CIP系統(tǒng)和制動墊圈。因此，僅較高的流量適于設(shè)計流量欄所示的循環(huán)管徑。而要求流量可用于支路管定徑。3－2使用點標準稱CIP循環(huán)圈

說明流量要求差異設(shè)計日期使用要求差異設(shè)計流量要求差異設(shè)計日期使用要求差異設(shè)計〔LPM〕因素〔LPM〕〔LPD〕因素〔LPD〕40014001200112001/日、100/漂洗、3200004601460次漂洗/1次溢流漂洗/@80分鐘為2LPM。一旦最終確定位置和質(zhì)量，各種性能都可用要求分析直方圖圖示。對較大系統(tǒng)，這可借助計算機和模擬或開放表軟件完成，而對小系統(tǒng)，可手工完成。此時，根本工藝流程圖還供給水質(zhì)量、位置和使用點性能的完好插視圖。3－3水使用曲線圖3?3?3直方圖分析有助于確定系統(tǒng)的全部峰值要求、平均要求和峰值要求時間周期與流量關(guān)系。圖3－43－324最低水位或是最正確水位接通蒸餾釜都無“閱歷法則”。不過，曲線圖給制訂的各種方案供給方法模擬故障的恢復(fù)時間、今后擴大或縮小的生產(chǎn)力量，并分析設(shè)計正確尺寸的水生產(chǎn)、貯水和配水系統(tǒng)的其他因素。系統(tǒng)規(guī)劃和分析還提醒影響設(shè)計和常常導(dǎo)致設(shè)計師重評價前面所述的根本界限的其他約束。約束可包括諸如以下內(nèi)容：系統(tǒng)無論什么時候都必需可用嗎？停機時約束是什么？車間/人員能正確把握化學制品嗎？允許就位嗎？是批量或連續(xù)生產(chǎn)嗎？是專用產(chǎn)品或是多產(chǎn)品類嗎？處理的產(chǎn)品之間怎樣競選？消毒要多少時間？必需供給余量時間，以便滅菌有充分的時間？3－4貯水箱水面曲線圖3?3?4假設(shè)溫度范圍和要求賜予特性的各使用點，則要重檢查水的質(zhì)量。使用點標準徹底審查一般所以必需實行折衷方法。折衷法可以包括供給的水質(zhì)量，比簡化水處理或輸水系統(tǒng)或掌握限制最大要求使用點水耗條款所要求的水質(zhì)量高。不管何仲折衷法，水必需在界限限制條件下輸送。3?4一旦確定支持區(qū)域、備用要求、今后增大或擴大生產(chǎn)力量，即能著手系統(tǒng)的具體設(shè)計。工藝要求打算配水系統(tǒng)的各使用點〔POU〕。用戶位置打算如何配置系統(tǒng)〔例如：中間儲存、多環(huán)路/多支路等等〕。一個或假設(shè)干個使用點都可要求不同的質(zhì)量或其他性能。在這種狀況下，/正常的加熱消毒，所以還必需考慮車間班次的工作時間。此時，應(yīng)將初始打算階段區(qū)分的界限、限制和約束并入設(shè)計方案。進一步考慮事項可包括系統(tǒng)需要支持的實際區(qū)域、一個生產(chǎn)區(qū)域、一幢樓或現(xiàn)場的多幢樓。這可打算系統(tǒng)的規(guī)模，并但運行和修理費就比較低，因此，每單元總本錢可能比較低。資本高主要是由于生產(chǎn)、貯水和配水設(shè)備或系統(tǒng)比較大。換句話說，每個較小系統(tǒng)的多生產(chǎn)分系統(tǒng)初始費較低，但就投資和一樣總生產(chǎn)力量的運行和修理費較高。全局部系統(tǒng)都有固定的容量，并且終將發(fā)生故障。因此，假設(shè)一個設(shè)備發(fā)生故障，應(yīng)按示意可以用超前滯后式操作法使用備用設(shè)備和/或滿足最高要求的特別持續(xù)時間。下面的章節(jié)探討制藥級用水生產(chǎn)所需的各種單元操作可承受方法的更具體說明。由于要具體開發(fā)系統(tǒng)，所以將給面臨有關(guān)質(zhì)量、費用、性能、修理和牢靠性等等的打算供給合理的解釋國際制藥工程協(xié)會(ISPE)制藥工程根本指南——水和之蒸汽系統(tǒng)(四)之預(yù)處理方案4?1預(yù)處理是最終〔最終〕水處理工序前的全部工序或單元操作。預(yù)處理是一系列單元操作，旨在改善供水質(zhì)量，以便用最正確質(zhì)量的水輸給最終處理工序。最終工序可以承受反滲透、超濾法、多或混合床去離子法或蒸餾法。第五和第六章將分別爭論最終工序。反滲透法由于可能是最終處理工序外的預(yù)處理工序，所以是唯一的方法。本章和本指南附錄探討在預(yù)處理中的反滲透法應(yīng)用，但第五和第六章爭論作為一種技術(shù)的反滲透法。本章的頭幾節(jié)爭論預(yù)處理方案，包括預(yù)處理進水和出水質(zhì)量的處理方案〔編程序問題〕。然后本章再爭論四組雜質(zhì)的處理方案〔即：單元操作〕選擇：污垢掌握－混濁和微粒去除銹垢掌握－硬物和金屬去除有機物和微生物雜質(zhì)去除微生物掌握劑去除本章末尾圖4－1概述預(yù)處理方案。本章的最終幾節(jié)爭論陰離子成分/濃度、PH、建筑材料和預(yù)處理系統(tǒng)掌握的重要性。本爭論是依據(jù)本指南附錄介紹的技術(shù)說明進展的。4?2預(yù)處理系統(tǒng)的工藝設(shè)計是單元操作說明或處理進水的工序。標準資料包括各種蒸汽的流量、溫度、壓力和成分。給定單元操作的設(shè)備具體機械設(shè)計或工序不屬本指南范圍。預(yù)處理系統(tǒng)的工藝設(shè)計〔編程序問題〕可包括以下內(nèi)容：a〕制藥工藝和微生物掌握方法中使用的有關(guān)水的溫度制約選擇最終處理方案，由于該方案規(guī)定經(jīng)過預(yù)處理所需的水質(zhì)量d〕〔每年驗證水質(zhì)量〕進水質(zhì)量與期望的出水質(zhì)量間的差異。進/出水差異打算必需由預(yù)處理系統(tǒng)去除雜質(zhì)。承受物料平衡方法，即可確定進/出水差異。另外，應(yīng)留意雜質(zhì)和微量組分預(yù)處理方案要為期望去除雜質(zhì)制造條件，同時要考慮勞力、經(jīng)濟、廢物處置、環(huán)境問題、驗證和可用場地以及公用設(shè)施的可能性除了確定雜質(zhì)去除方案外，微生物掌握所實行的措施是預(yù)處理系統(tǒng)過程設(shè)計不行分割的一部分?？紤]的問題包括：假設(shè)進入預(yù)處理系統(tǒng)的飲用優(yōu)質(zhì)水來向美國的市區(qū)，那么，水中一般包含當作微生物控制劑的氯或氯胺。在歐洲，臭氧是更一般的微生物掌握劑。掌握劑濃度應(yīng)足以保護預(yù)處理的初始工序。假設(shè)微生物掌握劑數(shù)量缺乏，可另外添加微生物掌握劑或?qū)嵭写胧┒ㄆ谙绢A(yù)處理系統(tǒng)的起始設(shè)備。這種方法適于水來自水源而不是市區(qū)。這可保證增加監(jiān)測供水和初始工序。在預(yù)處理過程的某些點位，必需先去除微生物掌握劑后再輸入最終處理工序。此時，在消退微生物掌握劑后，必需給處理工序選擇連續(xù)或定期消毒措施。制藥用水應(yīng)包含“無添加物質(zhì)”的USP要求，該要求消退給“純化水”或“注射用水”添加化學制劑。不過，預(yù)處理不制止添加化學制劑。預(yù)處理常常添加化學制劑，然后在預(yù)處理或最終處理中予以去除。例舉的一些實例為：氯〔掌握微生物生長，并在預(yù)處理后面階段去除〕鈉離子〔多價離子交換軟化劑，并在去除離子過程中去除〕酸〔去除二氧化碳、平衡離子脫氣作用，并在隨后的離子去除過程中去除〕〔削減氧化物的氯氣或氯胺，削減在形成硫酸鹽時的銨和氯化物的氯氣，并在軟化或去除離子過程中去除〕多價螯合劑〔防止最終處理過程中水銹，并在最終處理中用RO去除〕PH〔在去除離子過程中去除〕添加劑是導(dǎo)致加快微生物生長或內(nèi)毒素的一個問題。最終要考慮的一個問題是預(yù)處理投資與運行費和最終處理過程的效能與費用的關(guān)系。假設(shè)預(yù)處理系統(tǒng)不行靠運行，則最終處理系統(tǒng)將不長期牢靠運行。〔但對長期修理和運行牢靠性以及對水質(zhì)量可能有影響。預(yù)處理力量和牢靠性投資能回收很多倍最終處理修理費投資。水質(zhì)量的雜質(zhì)測試信號或合理的雜質(zhì)外形變化。健全的預(yù)處理系統(tǒng)設(shè)計處理對最終處理有害的雜質(zhì)測試信號。預(yù)處理系統(tǒng)的過程設(shè)計沒有一個“正確”答案。預(yù)處理系統(tǒng)過程設(shè)計有一系列選擇和選擇，而每種設(shè)計都有優(yōu)點和缺點。4?3制藥用水系統(tǒng)都要求使用符合“飲用水”標準的供水。大局部制藥廠都使用城市自來水。城市自來水一般都符合“飲用水”質(zhì)量標準，并且用微生物掌握劑處理。在美國歷史上，微生物掌握劑承受氯，但現(xiàn)在一般承受氯胺。供水成分或微生物掌握劑濃度可能取決于臨時的和季節(jié)變化。變化可能對水質(zhì)會產(chǎn)生不利影響，并且只能用廣泛抽樣法測取。此外，車間現(xiàn)場水的質(zhì)量，由于配水系統(tǒng)污染潛在問題或者微生物掌握劑損失，不行能等于城市處理設(shè)施的水質(zhì)量。承受車間試驗補充的城市用水試驗〔如適用的話〕法或者廣泛試驗供水質(zhì)量，即可獲得建議的供水質(zhì)量文件。供水一般污染物包括：粒狀物：淤泥、灰塵、花粉、管銹、鐵和硅、不溶解礦物和有機物無機物：鈣/鎂鹽、含有陰離子的重金屬〔鐵、鋁和硅〕〔油〕“人造”有機物。細菌：細菌污染和副產(chǎn)品、內(nèi)毒素以及致熱質(zhì)試驗建議包括：的結(jié)果。中間試驗的頻次將受市政當局牢靠性、監(jiān)控可變物重要性和公司宗旨的影響。預(yù)處理系統(tǒng)起動時對微生物掌握劑含量監(jiān)測。氯含量受PH影響。一般認為氯含量為0.21.0ppm，這足以掌握微生物生長，并且一般對預(yù)處理設(shè)備或性能影響微缺乏道。分；例如：農(nóng)業(yè)地區(qū)從農(nóng)場逸流的外表水源供殺蟲劑的供水可以是季節(jié)性的。4?4預(yù)處理目的是保證盡量削減最終處理設(shè)備運行/符合最終處理期望技術(shù)標準的水。必需在預(yù)處理過程中去除使最終處理工序牢靠運行的雜質(zhì)，這取決于所選的最終處理工序和最終處理工序?qū)﹄s質(zhì)的公差。假設(shè)預(yù)處理不充分，那么，造成的問題在等級方面變化很大，詳4－1：4－1反滲透法膜法

雜質(zhì)污垢由粒狀物造銹垢由硬物和礦腐蝕由氯化物造剝蝕：由氯氣造成成 物質(zhì)造成 成大大無大☆大/中大/中無大☆中中中/大大大/中大/中中/大大中中小大最終處理過程供水預(yù)處理要求通常包括：關(guān)于膜關(guān)心的問題是懸浮固體〔微粒〕污垢和由于去除水而銹垢〔沉淀固體〕。預(yù)處理掌握的標準目的可能是現(xiàn)場分析泥沙密度指數(shù)〔SDI〕3～5和硬物小于1粒/加侖。膜允許用氯化物，但是，只有某些膜允許用氯氣。關(guān)于蒸餾關(guān)心的問題是因硬物形成銹垢和因氯化物而造成腐蝕。標準的水質(zhì)量可能為1莫姆/cm，這常常需要預(yù)處理以外進展另外處理，即：RO法或超濾法。蒸餾法因腐蝕對氯氣無公差，并對產(chǎn)品無蒸汽夾帶水。蒸餾法對粒狀物有些公差。預(yù)處理一般對表示水質(zhì)量，諸如陰離子、微生物含量、導(dǎo)電性、總有機碳〔TOC〕和揮發(fā)物等其他參數(shù)影響微小。牢靠地給最終處理供給所需的供水質(zhì)量選擇預(yù)處理，不管供給的飲用水質(zhì)量測試信號，都將削減最終處理的運行和修理費用。4?5去除粒狀物的削減泥沙的主要方法有：澄清并同時作業(yè)分散、分散物和沉積物深度或介質(zhì)濾清，包括單/多介質(zhì)濾清〔由介質(zhì)保持的微粒〕污垢定義、濾清機構(gòu)和標準去除過程在本指南所附的附錄中概述。由于供水水源是飲用水質(zhì)量或更好質(zhì)量水源，所以不使用澄清法。深度或介質(zhì)濾清用于制藥用水系統(tǒng)，并且常常是預(yù)處理系統(tǒng)的頭道工序。多尺寸沙是最一般的介質(zhì)，但其他介質(zhì)可給有些供水供給更好的性能?？扇コ?0微米的粒狀物，并取決于介質(zhì)的選擇。除非供水含有微生物掌握劑，否則，微生物生長是介質(zhì)濾清器的一個關(guān)鍵問題。換〔例如：承受加熱或化學消毒劑進展定期消毒〕。4?6水在最終處理過程中與雜質(zhì)分別時，低溶性化合物集中沉積的地方。沉積，即水銹是二價和三價陽離子，通常為少量可溶性鹽，諸如碳酸鹽或硫酸鹽超溶解性造成的。對此的掌握方法為：離子交換去除法。主要是鈣和鎂，并可包括二價/三價離子，諸如鐵、鋁和二氧化硅。預(yù)處理通常是水軟化〔交換離子使鈉離子硬化和水銹〕。酸化去除碳酸鹽。酸化作用是將碳酸鹽轉(zhuǎn)成二氧化碳，接著脫氣去除碳酸鹽。阻擋濾清法，例如毫微濾清法去除化合物。水流過膜，化合物被膜擋住，然后當作排出蒸汽去除。上述去除方法詳見本指南所附的附錄。去除二價/并產(chǎn)生無害廢蒸汽。不過，廢蒸汽里的高總?cè)芙夤腆w〔TDS〕可限制處置選擇。水軟化承受手PLC關(guān)于大流量〔>50gpm或0.18m3/min〕和高硬度〔>50ppm〕水，脫氣法〔酸化后〕可是選擇ROPHROPHROPH脫氣法的主要優(yōu)點為：生成的二氧化碳釋放到大氣中，而不是需要處置的液態(tài)廢蒸汽。毫微濾清法是某些供水和特別狀況可承受的膜法。濾清一般為穿插流淌，并涉及值得關(guān)注的排出蒸汽。RO排出蒸汽很多，膜的孔大小與離子去除的對應(yīng)效果有差異。二價離子去除可超98%?；瘜W制劑注射是掌握造成水銹離子或化合物的另一種方法。該方法是給最終處理供水注射化合劑〔通常是專利有機化合劑〕。該化合劑稱多價螯合劑，并且使損壞的離子或化合劑生成有大分子量，并在最終處理過程中當作排出蒸汽去除。多價螯合劑幾乎都是專利化合劑，所預(yù)處理系統(tǒng)過程設(shè)計的關(guān)鍵選擇是軟化器的位置。在去除供水中的微生物掌握劑〔通常使用氯氣〕前或后有兩種選擇，假設(shè)要掌握微生物生長，給供水增加微生物掌握劑。去除微生物掌握劑前設(shè)置的軟化器：主要優(yōu)點是用供水中的微生物掌握劑保護軟化器，以防微生物生長。假設(shè)微生物掌握劑為氯氣，則對城市氯氣供水中的標準氯氣含量樹脂壽命和效率只有很小的影響〔<1ppm〕。去除微生物掌握劑后設(shè)置的軟化器：其優(yōu)點是樹脂壽命和力量更好〔由于沒有微生物掌握劑的氯氣〕。不過，這必需保護防止微生物生長和內(nèi)毒素含量的軟化器進展平衡〔即：承受定期消毒法以及有關(guān)加熱或化學制品、勞力、停機時間和廢汽處置等費用〕。4?7水系統(tǒng)中一般存在的有機物和微生物雜質(zhì)種類和去除方法在本指南供給的附錄中探討。有機物去除法為：臭氧去除法強堿離子交換法阻擋濾清法〔精濾、超濾或反滲透法〕聚合物絮凝法碳法強堿離子交換去除有機物，從而導(dǎo)致因樹脂再生而含有高濃度鹽水和有機物排出蒸汽?？籽圻m宜的阻擋濾清把有機物和微生物生長捕獲在阻擋層上，并能添加聚合物絮凝劑予以幫助。阻擋濾清的潛在問題是微生物生長“經(jīng)阻擋層生長”，從而在阻擋層順流側(cè)上造成微生物污垢。碳法或許是削減有機物最一般的方法。使用該方法是因功能多，包括去除有機物和去除或削減氯氣/氯胺用量〔假設(shè)有這種氣和正確地設(shè)計碳濾清器〕術(shù)，具有多功能和有效“清潔供水”，并且只要定期消毒，就能掌握微生物生長。而缺點是：它既是一種微生物生長源又是一種養(yǎng)分素源。4?8掌握微生物生長的方法在指南供給的附錄中概述。預(yù)處理中掌握微生物生長使用的方法有：微生物掌握劑，諸如氯氣或氯胺定期消毒〔加熱或化學制劑〕紫外線避開死支管和避開水滯流在預(yù)處理系統(tǒng)設(shè)計中，一般對策是在盡可能經(jīng)很多預(yù)處理工序的供水中，保存由市政當局提供的微生物掌握劑，以便保護預(yù)處理工序免遭微生物生長。〔氯氣或氯胺〕。此時，唯一的選擇是定期消毒，或者承受加熱法或者承受化學消毒劑。這必需包括在經(jīng)抽樣和試驗，驗證和監(jiān)測效果所實行的措施一并供給的預(yù)處理系統(tǒng)設(shè)計書中。假設(shè)用化學消毒劑，則還需供給去除消毒劑和監(jiān)測去除效果的措施。抑制微生物生長承受紫外線是有效的手段，但是，只有使用紫外線時有效。系統(tǒng)操作前常常使用紫外線，旨在掌握供水中的微生物數(shù)量，盡量削減系統(tǒng)操作微生物生長。使用紫外線最常用的地方是反滲透裝置和有些濾清器前面的地方。4?9在預(yù)處理的有些地方，由于微生物掌握劑對最終處理設(shè)備和設(shè)備性能有有害影響，所以必需去除。氯氣會造成反滲透絕大多數(shù)膜變質(zhì)，并且腐蝕蒸餾液。氯胺能通過預(yù)處理系統(tǒng)，并且在蒸餾過程中分解，從而使水質(zhì)量產(chǎn)生有害影響。消退氯氣和氯胺的方法大同小異，詳情見本指南供給的附錄。關(guān)于氯氣去除，活性碳是吸取氯氣的一個簡潔方法。碳將一些氯氣變?yōu)槁入x子，然后用最終處理離子去除法去除。亞硫酸鹽復(fù)原法也是簡潔的方法，馬上亞硫酸鹽氧化成硫酸鹽，然后氯氣復(fù)原成氯離子。氯胺去除比較簡單。即使流淌速度比氯氣慢得多，在碳上也會發(fā)生氯胺吸取，所以需要較長的接觸時間和較慢的流速。把吸取的氯胺分解成銨離子和氨的潛力是一個問題。銨用反滲透法去除，但用蒸餾法分解成氨。氨在最終處理中通過反滲透和蒸餾流程。氯胺亞硫酸鹽復(fù)原導(dǎo)致銨和氯離子。這可用反滲透法去除。銨離子在較高溫度蒸餾過程中部分分解成氨，從而導(dǎo)致汽夾水，并影響水質(zhì)量。氨〔來自氯胺〕和二氧化碳去除需要正確掌握PH值，以保持RO中去除離子樣的物質(zhì)。如有保持離子物質(zhì)所需的堿性條件，則碳酸鹽、碳酸氫鹽和二氧化碳平衡依靠PH值。銨和氨之間的平衡取決于PH值和溫度，其酸性條件需保持離子物質(zhì)。不是在一個PH地方，這些物質(zhì)都是碳酸鹽和銨離子。因此，需要承受適宜去除工藝執(zhí)行兩個PH調(diào)整步驟來去除氯胺和二氧化碳。4?10陰離子成分/濃度變化在最終處理工序前，可用RO影響陰離子成分的預(yù)處理方法有：脫離子脫氣去除氯氣和氯胺和碳床濾清去除氯氣和氯胺的復(fù)原阻擋濾清〔超微濾、超濾和反滲透〕離子交換樹脂用于去除陽離子或陰離子。用于去除陰離子〔陰離子樹脂〕的離子交換樹脂一般交換羥基離子的陰離子〔氯化物、硫酸鹽、亞硝酸鹽和碳酸鹽以及碳酸氫鹽，如PH值適宜〕。離子交換可在單床、混合床或雙床進展，并且假設(shè)有陰離子樹脂的話，則將影響陰離子成分。第五章探討特地去除陰離子的去離子法和離子交換。去除硬物的脫氣和伴隨的酸化法轉(zhuǎn)變陰離子成分。水用非揮發(fā)性酸〔通常用基于本錢和簡潔去除最終所得陰離子的酸鹽，即硫酸鹽〕酸化，旨在將碳酸鹽和碳酸氫鹽轉(zhuǎn)成承受脫氣法即能去除的溶解CO2。凈效應(yīng)用硫酸鹽替換碳酸氫鹽和碳酸鹽〔參見本指南供給的附錄〕。如上所述，碳床濾清吸取供水中的氯和氯胺。不過，有些氯復(fù)原成氯化物，并在隨后的離子去除過程中，通常在最終處理時去除。由于硫酸氫鹽氧化成硫酸鹽和氯，即氯胺復(fù)原成氯化物和銨，所以常用硫酸氫鹽復(fù)原法去除氯和氯胺，就能轉(zhuǎn)變離子成分和濃度。有些阻擋濾清〔尤其是超微濾清〕能去除一些較大的陰離子。可承受反滲法去除蒸餾作業(yè)前的氯化物離子。4?11預(yù)處理中PH關(guān)于碳酸鹽、碳酸氫鹽和二氧化碳間平衡的PH效應(yīng)，在本指南附錄中探討。EPA飲用水標準所需的PH值范圍為6.5～8.5。由于酸水的腐蝕性和堿水的銹垢潛力，絕大PH由于供水的PH值和季節(jié)變化都對預(yù)處理和最終處理過程設(shè)計有影響，所以需要知道PH值和季節(jié)變化。PH值打算二氧化碳形成、銹垢潛力和去除二氧化碳〔碳酸鹽〕的地方〔參見本指南附錄〕。由于供水中有氯胺，所以預(yù)處理設(shè)計中的一個簡單因素是氨的潛在存在。氨是二氧化碳為離〔碳酸鹽PHPH〔銨因此，無法在一個PH值條件下去除二氧化碳和氨。假設(shè)同時存在二氧化碳和氨，則需用如下PH在去除二氧化碳或氨后進展PH調(diào)整PH上述工序可以是預(yù)處理或最終處理的一局部。4?12預(yù)處理系統(tǒng)中的管道可以是銅、鍍鋅鋼或適用的熱塑塑料管。預(yù)處理系統(tǒng)中不承受高溫地的管子，一般為價廉物美、耐蝕的塑料管〔PVC、CPVC、聚丙烯或其他材料管〕。有些塑料，諸如PVC和CPVC的滲漏使這些材料不受用戶歡送。容器材質(zhì)可以是玻璃纖維、襯里碳鋼或不銹鋼。預(yù)處理系統(tǒng)局部的管道和設(shè)備可能要承受高溫〔定期加熱消毒〕或高壓〔RO加脫氣〕。在這樣的部位，管子材質(zhì)一般為不銹鋼或能加熱消毒的，諸如PVDF塑料管。高壓設(shè)備可以是碳鋼、襯里碳鋼或不銹鋼。上述材料可承受精軋工藝，無需電拋光。在預(yù)處理系統(tǒng)中，對消毒建筑法，諸如軌道焊和消毒管接頭的費用可不予以保證。溶劑膠粘球閥或隔膜閥掌握流淌轉(zhuǎn)換，而球閥和針閥掌握流量。選用不降低水質(zhì)量的本錢最低的管件是主要節(jié)約的地方。每個設(shè)備的上、下游，都應(yīng)供給監(jiān)測和查尋/排解故障的取樣點?，F(xiàn)場測取壓力/溫度點亦用于查尋/排解故障。4?13預(yù)處理選擇的掌握原理可能對投資和連續(xù)運行費影響很大。預(yù)處理牢靠運行和掌握能大大減少最終處理的運行和修理費。預(yù)處理的主要工序有：去除混濁和微粒，盡量減小膜和設(shè)備污垢去除硬物和金屬，防止最終處理銹垢去除有機物和微生物雜質(zhì)掌握微生物生長，并去除微生物掌握劑，以防最終處理惡化上述工序由于對最終處理水的質(zhì)量有直接影響或者對最終處理設(shè)備的性能有長期影響以及對最終處理的水質(zhì)量有間接影響而格外重要。預(yù)處理與水處理系統(tǒng)的其他零件一樣，應(yīng)符合GEP。預(yù)處理作為水處理系統(tǒng)的一個局部，必需作為整個水處理系統(tǒng)驗證的一局部進展驗證，并且應(yīng)包括微生物監(jiān)測。4－1注：系統(tǒng)操作次序與上圖圖示的可以有不同。國際制藥工程協(xié)會(ISPE)制藥工程根本指南——水和蒸汽系統(tǒng)(五)之最終處理方案：非制藥5.5?1本章探討與USP純化水和非制藥用水生產(chǎn)工藝有關(guān)的最終處理技術(shù)和系統(tǒng)根本配置。系統(tǒng)有各種配置，并將離子交換根本裝置的重要變化反映到膜根本裝置。設(shè)備和系統(tǒng)材料、外表光滑度和其他設(shè)計因素分別探討，旨在促進使用GEP，以便正確選用零部件、管子、儀器儀表和掌握器。USP純化水和非制藥用水可用各種配置的幾乎無法限制的系統(tǒng)組合方法生產(chǎn)。純化水生產(chǎn)使用的最一般預(yù)處理和最終處理技術(shù)，請見本章節(jié)末端的圖5－1、圖5－2和表5－4。本章闡述目前承受的系統(tǒng)最終處理方法，包括離子交換法、反滲透法、電去電離法、超濾法、微濾法和紫外線。絕大局部系統(tǒng)成功生產(chǎn)純化和非制藥用水都使用上述技術(shù)和蒸餾法〔見第六章〕。離子交換根本裝置是純化水生產(chǎn)幾十年的主要裝置，并且目前仍舊在設(shè)施中使用。最近十年已看到反滲透膜根本裝置在成長，有些地方有90%以上的裝置都使用反滲透法，最終用連續(xù)污染物廢棄〔離子化固體顆粒、有機物、膠粒、微生物、內(nèi)毒素和懸浮固體顆?！场⑾鳒p修理、穩(wěn)定運行和有效壽命循環(huán)費而提高。各種膜根本系統(tǒng)配置與離子交換和蒸餾比較，請參見本章末端表格。設(shè)備設(shè)計詳情與工藝選擇比較，對系統(tǒng)總投資影響更大。設(shè)備很多方面會“超設(shè)計”，從而成為不必要的開支。為了設(shè)計最正確化，必需正確考慮各零部件的功能、位置、所需的微生物特性、消毒和其他因素。沒有必要建筑一樣外表光滑度等級的系統(tǒng)每個備用零部件和配水系統(tǒng)大局部狀況下順當運行的零件。很多材料選擇是錯誤的，即使符合GMP要求，由于要求實際上未規(guī)定大局部最終處理零件的建筑圖。必需使用GEP，使系統(tǒng)按技術(shù)標準最正確協(xié)調(diào)運行和壽命循環(huán)最正確。一局部考慮是需要GMP〔例如：濾清器、RO〕。本章在制藥和非制藥用水系統(tǒng)設(shè)備之間不區(qū)分。非制藥用水常常以符合制藥用水的方法生產(chǎn)和驗證。5?25?2?1陰/陽離子交換樹脂分別用酸/堿溶液再生。由于水流經(jīng)離子交換床，所以在水蒸汽中對樹脂保含的氫/系統(tǒng)的主要參數(shù)包括樹脂質(zhì)量、再生裝置、容器襯里和廢液中和裝置。系統(tǒng)運行可用成品水導(dǎo)電性〔電阻率〕監(jiān)測。雙床離子交換系統(tǒng)包括陰離子和陽離子樹脂槽。該系統(tǒng)依據(jù)鹽去除常常以嚴格去離子〔DI〕水系統(tǒng)的馬力運轉(zhuǎn)?；旌洗搽x子交換系統(tǒng)一般用作關(guān)心或“拋光”系統(tǒng)?；旌洗睤I裝置包括一個混合陰離子和陽離子去除樹脂槽。陽離子床也可當作“拋光”DIDI在現(xiàn)場和非現(xiàn)場再生系統(tǒng)中有離子交換樹脂?，F(xiàn)場再生需要處理和處置化學制劑，但酌情處理內(nèi)部過程掌握和微生物掌握。非現(xiàn)場再生可通過一次使用樹脂或者通過重復(fù)再生現(xiàn)用樹脂完成。樹脂具有較大的力量和一些可能的質(zhì)量掌握優(yōu)點，但本錢較高。再生樹脂運行費較低，但會造成諸如樹脂分別、再生質(zhì)量和稠度等質(zhì)量掌握問題。本指南附錄還能找到離子交換方面的另外詳情。5?2?2USP純化水系統(tǒng)離子交換設(shè)備的主要目的是滿足USP的導(dǎo)電率要求。去離子〔DI〕裝置常常單獨或與反滲透法一并使用，以生產(chǎn)USP純化水。標準的離子交換裝置不能有效地去除USP純化水技術(shù)標準所述的其他污物。飲用水中常見的鹽離子承受離子交換法從水流中去除，然后用氫和氫氧離子替代。離子交換裝置有各種構(gòu)造，包括雙床DI和混合床DI?，F(xiàn)場和非現(xiàn)場再生系統(tǒng)中都可承受這兩種離子交換裝置構(gòu)造。5?2?3離子交換裝置需要預(yù)處理，旨在從水流中去除不溶解固體顆粒，并避開樹脂污垢或惡化。盡管也建議脫氯法，以避開因氧化樹脂惡化，大局部飲用自來水通常含氯低，這只說明大局部離子交換樹脂的長期效應(yīng)。5?2?4系統(tǒng)大局部本錢節(jié)約時機涉及正確選用建筑材料、預(yù)處理方案、儀器儀表和DI裝置尺寸大小。建筑管路材料可用PVC至613LSS。假設(shè)系統(tǒng)設(shè)計正確，則將盡量縮小設(shè)備尺寸，并且考慮到〔電阻率、流量、壓力等等，則選擇能盡量削減儀器儀表。關(guān)于選購費和正在進展的運行費，還有尚需作出節(jié)約選擇。節(jié)約選擇主要考慮DI非現(xiàn)場再DI〔設(shè)有自動或手動掌握器〕或另外水處理裝置。5?2?5優(yōu)點：固定回收良好DI去除電離物〔氨、二氧化碳和有些有機物〕缺點：供水高總?cè)芙夤腆w〔TDS〕運行費高需要對現(xiàn)場再生DI〔安全和環(huán)境問題〕作化學處理完備的現(xiàn)場DI系統(tǒng)因根本容器、化學制品存儲和中和裝置可能要占用很大的面積DI非現(xiàn)場再生裝置涉及日后使用、搬運和保管DI容器失去掌握DI5?2?6全部離子交換樹脂都能用各種化學劑消毒。樹脂消耗程度是樹脂類型與化學劑的函數(shù)?；瘜W清潔劑包括過酸、次氯酸鈉和其他等等。有些樹脂能在65℃～85℃溫度下熱水消毒。限制熱消毒用的離子交換樹脂包括強酸陽離子樹脂和一型二乙烯基苯強堿樹脂交聯(lián)的標準聚苯乙烯。5－1離子交換裝置操作比照非現(xiàn)場再生現(xiàn)場再生化學劑用途無廣泛消毒方法變換或熱水再生投資費用低高水消耗無中能耗低低修理要求低中使用的委外效勞廣泛少牢靠性良好☆良好固定回收操作良好、替換良好☆注：假設(shè)承受委外效勞再生DI瓶，這不免除生產(chǎn)廠離子交換系統(tǒng)質(zhì)量掌握的責任。5－2操作和期望性能限制總懸浮固體〔混濁度〕建議10微米濾清氯公差 隨樹脂型號而變化，一般為0.5ppm；有些樹脂估量高達1ppm。總?cè)芙夤腆w〔TDS〕 <200ppm時，可在較高TDS水平運行，但運行費高溫度導(dǎo)電率

大局部陽離子樹脂高達121℃；大局部陰離子樹脂為40～70℃；而有100℃。能到達1.0脈動/cm的導(dǎo)電率，而實際導(dǎo)電率取決于系統(tǒng)預(yù)處理和再生打算。再生和化學劑效率 線性變化與供水總?cè)芙夤腆w〔最好在200ppm以下〕相反。供水TOC 避開污垢隨樹脂型號變化的力量。成品水TOC 視樹脂型號和供水〔難以估量〕可提高或削減進水TOC等級。5?3連續(xù)電去離子〔CEDI〕5?3?1電去離子用電活性介質(zhì)和電勢從水中去除離子或離子化物質(zhì)，旨在實現(xiàn)離子輸送。去離子采用電活性介質(zhì)區(qū)分電滲析或氧化/復(fù)原過程，并用電勢區(qū)分其他離子交換法。電去離子裝置中的電活性介質(zhì)，其作用是交替收集和釋放離子化物質(zhì)，并承受離子或電子置換機構(gòu)連續(xù)促進離子輸送。電去離子裝置可以包括永久或臨時電荷介質(zhì)，并可斷續(xù)、間歇或連續(xù)運行。操作電去離子裝置，以便引起特地打算的電化學反響，從而到達或增進性能。該裝置可包括電活性膜，諸如半滲透離子交換或雙極膜。連續(xù)電去離子〔CEDI〕過程與收集/釋放過程〔諸如電化學離子交換或電容去電離〕是有區(qū)分這正好與離子力量相反。連續(xù)電去電離裝置一般包括半滲透離子交換膜、永久電荷介質(zhì)和能DC連續(xù)電去離子電池由兩個毗連的離子交換膜或者由一個膜和一個毗連的電極組成。CEDI裝置一般有交變離子耗盡〔純化〕和離子濃差電池，這兩種電池能從同一水源或不同水源供給。水在CEDI裝置中經(jīng)離子輸送純化。離子或離子化物質(zhì)從流過離子耗盡〔純化〕電池的水，再進入流過離子濃差電池的集中水流中吸取。CEDI裝置純化的水只流過電荷離子交換介質(zhì)，而不通過離子交換膜。離子交換膜可滲透離子或離子化物質(zhì)，但不滲透水。純化電池一般在一對離子交換膜之間永久電荷離子交換介質(zhì)。有些裝置在陽離子膜和陰離子膜之間裝有混合〔陽和陰〕離子交換介質(zhì)，以組成純化電池。而有些裝置在離子交換膜之間具有陽/質(zhì)造成單純化電池〔陽離子或陰離子〕。CEDI裝置可用板式和框式或螺旋式構(gòu)造電池配置。電源在CEDI裝置的陰極和陽極之間生成直流電場。流經(jīng)純化電池的供水水流的陽離子吸入陰極。陽離子通過陽離子交換介質(zhì)輸送，并且要末通過陽離子滲透膜，要末就被陰離子滲透膜排解。陰離子吸入陽極，然后通過陰離子交換介質(zhì)輸送，最終要末通過陰離子滲透膜，要末就被陽離子滲透膜排解。離子交換膜用濃差電池中從純化電池去除的含有陽離子和陰離子的方式排列方向，以便從CEDI裝置中去除離子污物。有些CEDI裝置使用濃差電池中的離子交換介質(zhì)，其條件是：其他裝置不使用該介質(zhì)。由于純化水水流的離子強度降低高電壓，所以水離子交換介質(zhì)界面處的梯度能使水分解成離子成分〔H+和OH-〕。H+和OH-離子連續(xù)生成，并在純化電池出口端分別再生陽離子和陰離子交換介質(zhì)。離子交換介質(zhì)再生恒定高水平允許用CEDI法生產(chǎn)高純化水〔1～18莫姆/cm〕。5?3?2USP〔RO〕CEDICEDIUSPWFICEDI5?3?3CEDI裝置無法去除水中的全部污物。主要去除機理是去除離子或離子化物質(zhì)。CEDI裝置無法100%純化供水水流，由于濃度水流總是要求從系統(tǒng)中去除污物。CEDI有實際操作的溫度CEDI10～40℃〔50～104℉〕。5?3?4CEDI裝置必需保護，以防銹垢形成、污染、熱和氧化惡化。RO/預(yù)處理設(shè)備一般將硬物、有機物、懸浮固體和氧化物降到可承受的水平。5?3?5CEDI1～18莫姆/cm優(yōu)質(zhì)水的99%。有機物排解一般在50%至95%之間變化，實際排解取決于供水水流中的有機物類型。CEDI裝置上游紫外線〔185nm〕實質(zhì)上能加速有機物排解。溶解的二氧化碳轉(zhuǎn)為碳酸氫鹽后當作溶解離子去除。溶解二氧化硅去除量為80～95%，實際去除量視操作條件。5?3?6絕大局部費用節(jié)約時機都圍繞正確選用建筑材料、儀器儀表和后處理設(shè)備選擇?？捎玫墓芟到ㄖ牧峡稍赑VC至316LSS變動。選材只監(jiān)測重要參數(shù)，例如電阻率、流率和壓力等等，這就能盡量削減儀器儀表。純化水的很多用途在電去電離后不必作后處理。有些裝置裝有紫外線和/或亞微濾清器，旨在降低消毒要求或供給USP中概述的純化水生產(chǎn)所允許之下的微生物含量。5?3?7優(yōu)點：省去委外效勞〔非現(xiàn)場再生樹脂〕膜/樹脂模件的電場保證某些細菌掌握消退電離物質(zhì)〔例如：二氧化碳、氨和一些有機物〕缺點不去除非離子污物每個生產(chǎn)廠都特地設(shè)計〔模件不互換〕可以要求UV、亞微濾清或反滲透〔RO〕，以進一步削減細菌可以要求反滲透預(yù)處理、化學消毒后漂洗可以花時間，才能到達峰值電阻率和TOC5?3?8CEDI裝置一般用假設(shè)干種制劑，包括過酸、過碳酸鹽鈉、氫氧化鈉、過氧化氫和其他等等制劑進展化學消毒。5?45?4?1反滲透法〔RO〕是承受能從水中去除溶解有機和無機污物的半滲透膜的一種加壓從動法。半滲透膜滲透到一些物質(zhì)，諸如水，而不滲透到其他物質(zhì)，諸如很多鹽、酸、堿、膠粒、細菌和內(nèi)毒素。RO膜用制藥用水生產(chǎn)的螺旋繞線法生產(chǎn)。該膜適用兩種根本材料，即：乙酸纖維和合成薄膜〔聚酰胺〕。各種膜都有其優(yōu)點和缺點。膜工作參數(shù)見下表5－3。無引導(dǎo)端鹽水密封的RO膜允許在膜和壓力容器間掌握流速，旨在盡量削減細菌生長。5－3RO參數(shù)材質(zhì)乙酸纖維聚酰胺/TFCPH4～72～11氯極限〔mg/L〕1.00.05抗菌性差好工作溫度范圍℃15～285～50抑制率%90～9897～99消毒極限溫度℃3050～80標準TDSTDS進給范圍(mg/L)30～100030～1000最大泥沙密度指數(shù)5?4?255反滲透能用幾種方法在制藥系統(tǒng)中順當應(yīng)用。RO裝既能用在再生去離子器的上游，也能用在非現(xiàn)場再生去離子器上游，以削減再生酸和堿消耗，或者盡量降低樹脂更換費。設(shè)有正確PHRO〔分級產(chǎn)品〕USPTOC5?4?3反滲透無法100%去除水中的污物，并且?guī)缀鯚o力去除分子量極低的一些溶解有機物。不過，RORO不能100%純化供水。集中供水總是必需去掉被膜除去的污物。很多RO用戶利用RO裝置的廢水給冷卻塔補充水或給壓縮機補充冷卻水等等。二氧化碳直接流過RO膜，然后溶解在供水一樣標準的RO成品水中。假設(shè)RO成品水中的二氧化碳超量，其RO成品水的導(dǎo)電率可能會超過USP一級極限值。二氧化碳有助于負載可能在RO反滲透有實際作業(yè)的溫度限制。大局部RO裝置在供水水溫為5℃和28℃之間工作。5?4?4反滲透膜必需受保護，以防形成銹垢、膜污染和膜惡化。由于供水中的污物集中在廢水〔平均為供水的25%〕中，所以可能發(fā)生水銹。水銹一般承受在膜的上游投入酸讓水軟化，降低供給PH使用背洗多個介質(zhì)濾清器或是浮固體、綠色物質(zhì)過濾筒和濾清或去除膠態(tài)離子軟化和削減生物污染的各種微生物掌握預(yù)處理法，即能削減反滲透膜污染。膜惡化的主要緣由是有些膜物質(zhì)氧化和加熱惡化。假設(shè)膜一般不能承受氯，則活性碳或參加各種硫酸鈉劑去除氯。給水預(yù)熱的地方，一般設(shè)置耐高溫保護裝置，由于膜材料無法承受高溫。反滲透預(yù)處理裝置操作請參見第四章。5?4?5單級反滲透元件一般將生水中的鹽、膠粒、有機物、細菌和內(nèi)毒素含量分別削減90～99%。單USP〔串聯(lián)兩組RO膜〕生產(chǎn)的水能通過USP24一級導(dǎo)電要求，〔允許在線試驗〕。不符合一級要求的裝置，一般符合二級或三級要求。應(yīng)當依據(jù)預(yù)處理要求、工作性能特性、消毒方法、質(zhì)保、資本/運行費和供水水源選擇膜。5?4?6/缺點優(yōu)點：反滲透裝置消退或大大削減與再生離子交換裝置有關(guān)的化學劑處理和處置。一般而言，RO承受鹽詢問和測取差分導(dǎo)電率，即能完成完整試驗。RO去除各種污物，其中包括離子固體和非離子物質(zhì)〔例如：膠粒、細菌、內(nèi)毒素和一些溶解有機物〕。缺點：除非再用廢水，否則，水耗遠遠大于離子交換裝置。能耗一般大于離子交換法而小于蒸餾法。無法去除溶解氣體〔例如：二氧化碳和氨〕5?4?7將膜面積減到供給優(yōu)質(zhì)水使用的最小面積，然后再選用膜，即能盡量降低投資費用。管道材質(zhì)和外表光滑度大大影響投資費用。有些裝置裝用PVC低壓管和焊接的精軋不銹鋼高壓管。正確選擇臨界/非臨界工作參數(shù)能盡量削減儀表費用。參數(shù)包括：導(dǎo)電率5?4?8RO。廢水有時在系統(tǒng)供水再推廣的廢水反滲透裝置中再純化。RO廢水有給濾清器背洗使用。其次RORO5?4?9全部RO膜都可用隨膜選用變化而變化的一些化學劑消毒。如消毒熱水溫度為60℃～80℃，則應(yīng)使用專用膜。5?55?5?15?5?1?1超濾法〔UF〕是類似于反滲透〔RO〕的一種橫向〔穿插〕水流法。加壓供水水流平行流入多孔膜濾清面。壓差迫使水流過膜。此時，膜擋住過大的不能流過膜的顆粒、有機物、微生物、致熱物質(zhì)和其他污物。UF膜可用聚合和陶瓷兩種材料。聚合膜元件可用于螺旋纏繞式和空心纖維構(gòu)造，而陶瓷模件可用于單路和多路構(gòu)造。5?5?1?2超濾可用假設(shè)干種方法用在純化水裝置中。UF常常用在削減有機物、膠粒、微生物和內(nèi)毒素離子交換工序的下游。有些眼藥水、局部麻醉劑和散裝化學藥劑制藥廠使用低內(nèi)毒素含量〔<0.25EU/ml〕純化水。這種水將用在非腸道生產(chǎn)和其他用途藥的生產(chǎn)中。超濾法常常用在蒸餾釜供水裝置中，與離子交換裝置一起限制進入蒸餾釜的內(nèi)毒素和膠狀氧化硅進給含量。5?5?1?3超濾法無法100%去除水中的污物。不發(fā)生離子抑制，而有機抑制隨各種膜材質(zhì)、構(gòu)造和孔隙率而變化。該法可用很多不同標稱有機分子量抑制額定值。UF大局部超濾器需要廢水水流連續(xù)去除污物。廢水水流變化率常常為2～10%。有些UF裝置空端運行。5?5?1?4預(yù)處理可包括多個介質(zhì)濾清器、活性碳濾清器、離子交換、膜或其他等等。UF磁通速率清潔UF5?5?1?5UF裝置用于去除各種污物。所以，必需正確選用滿足性能要求的UF膜。有機分子能完全抑制，但UF膜的額定值分子量變化為1000～100000。標準生水有機物削減，其結(jié)果不如反滲透法。壓力降隨著膜的選擇和工作溫度而變化。有些膜能在高達90℃的溫度下連續(xù)工作，該溫度保證極佳的微生物掌握。UF內(nèi)毒素〔致熱物質(zhì)〕削減隨膜選擇變化而變化，其變化范圍為2log10～4log10。UF證明能恒定生產(chǎn)符合標準系統(tǒng)應(yīng)用的USPWFI內(nèi)毒素極限值〔0.25EU/ml〕的水。UF導(dǎo)致最正確削減3log10～4log10。UF導(dǎo)致最正確削減微粒，并且常常在其他應(yīng)用領(lǐng)域，諸如半導(dǎo)體生產(chǎn)中使用。必需指出：半導(dǎo)體生產(chǎn)時，微粒掌握遠遠比制藥用水更嚴格。5?5?1?6/缺點優(yōu)點：UF〔超濾器〕能去除一些污物，諸如內(nèi)毒素和有機物。該裝置比微濾器好。UF有些UF元件用蒸汽或臭氧比其他一些膜濾器〔MF或RO〕更能承受嚴格的消毒作業(yè)。廢水水流一般遠遠少于反滲透裝置的廢水水流。超濾器能加強一般比反滲透裝置少。缺點：UFUF一般需用廢水水流，這或許是費用的一個重要因素。UF5?5?1?7承受膜面積最正確尺寸和選用膜會影響投資費用。管材和管子外表光滑度大大影響投資費用。有些裝置承受各種塑料管材，而其他裝置使用消毒的316LSS材料。選用的消毒方法是材料選擇的主要因素。假設(shè)正確選擇臨界/非臨界工作參數(shù)。即能盡量削減儀表費。5?5?1?8UF過氧化氫、過酸、氫氧化鈉和其他很多制劑。有些聚合膜能用熱水消毒，有些甚至能用蒸汽消毒。陶瓷制UF元件在消毒或滅菌作業(yè)時，能承受各種一般化學消毒劑、熱水、蒸汽和臭氧。5?5?1?9多數(shù)制藥UF裝置供給USP純化水生產(chǎn)或?qū)Ｓ梅侵扑幱盟褂玫拿撾x子水。因此，廢水照舊是反滲透裝置上游能再循環(huán)的低導(dǎo)電率水，或者直接輸入鍋爐、冷卻塔或其他設(shè)備使用。5?5?2微濾是去除微粒和微有機物承受的膜法。微濾過程一般不使用廢水?？傊?，全部微濾濾芯都要處置，并可用各種材料和孔尺寸。最終濾清時，濾清器濾清0.45微米～0.04微米污物。微濾器應(yīng)用領(lǐng)域廣泛，包括不允許末端滅菌的藥品滅菌。微濾器一般用在微生物可能生長零件的下游微生物滯留的純化水裝置中。微濾器在該地方非常有效，但操作步驟必需恰當，以保證安裝時濾清器的完整性和膜更換。微濾器在中間純化水生產(chǎn)裝置中使用最恰當，并不主見用于配水裝置。濾清器不應(yīng)是系統(tǒng)唯一的微生物掌握裝置。濾清器必需是綜合微生物掌握打算的一局部。盡量削減微濾位置，使修理正確簡易〔見第八章〕。5?5?2?2優(yōu)/缺點優(yōu)點：設(shè)計和修理簡潔無廢水水流濾芯整體測試微濾器加熱和化學劑消毒缺點：只能當作微生物生長的安全網(wǎng)使用不去除離子或內(nèi)毒素由于死端設(shè)計，因而壽命短，所以需更換不建議用于配水管5?5?2?3微濾器在濾清微生物時，其效果與超濾器一樣，并能盡