2014藥理學心血管系統(tǒng)課件

心血管系統(tǒng)藥理論 8學抗高血壓藥抗心律失常藥學時抗慢性心功能不全藥學時抗心肌缺血藥1221PBL教 4學第十八抗高血壓(antihypertensive 知識目標

掌握：抗高血壓藥的分RAS抑制藥和CCB的藥理作用、應用反了解：其他抗高血壓藥的臨床應用能力目標能夠解釋和糾正涉及本章藥物的不合理定義1998年高血壓預防、評價和治療聯(lián)正常血治療高血壓的1級：收縮壓140-1592級：收縮壓160-1793級：收縮壓≥180mmHg或舒張壓≥110心血 分層其1輕度高血2中度高3重度高血1-2≥3個或TOD或有并極高極高極高極高：TOD（target-organdamage,靶損害 高血壓的繼發(fā)腎A狹窄、腎實質病變、嗜鉻細胞瘤、妊動脈血壓形成的基本因心功心排出

回心血血容外周血管阻力小動脈緊張動脈血壓調節(jié)的主要因交感神經（神經調節(jié)RAS（體液調節(jié)一、神經調節(jié)：交感神經中可樂

神經美加

質釋胍乙

膜受1哌唑1拉貝洛

血管平滑米諾地二、體液調節(jié)：腎素-血管緊張素-醛固酮腎球旁細

-R阻斷張素

轉化 ACEI(卡托普利)

小動脈收氯沙定義 分類：根據(jù)作用部位和機（一）利尿降壓 （二）鈣通道阻滯藥 硝苯地（三）抑制RAS 醛固酮受體阻斷酮

酯依（四）交感神經抑中樞性降壓 神經節(jié)阻斷藥咪芬美加明去甲腎上腺素能神經末梢阻斷藥β受體阻斷α1受體阻哌唑藥（五）血管

一線抗高血壓利尿β腎上腺素受體阻鈣通道阻滯血管緊張素轉化酶抑制血管緊張素II

血管緊張素II受體阻斷藥腎素抑制醛固酮受體阻斷

肝細

血管緊張腎

Ang（1-

糜酶旁

失活

轉化酶

Ang（1-Ang腎素-血管緊張素系統(tǒng)AngII血管收縮；激活外周交感對腎對心肝細

血管緊張腎腎

糜酶失活

Ang

（一化學結構與1（1）含有巰基（-SH）：卡托普利（開博通 含有羧基（COO-）活性藥（-SH，-COOH）與前體藥活性卡托普利（-SH）和賴諾普利（COO-）【體內過化學作用位點示【藥理作ACEI抑制藥的優(yōu)點 增加腎血流量，保護腎（－腎病【臨床應治 腎病和其他腎【不良反輕度血鉀－高血鉀傾向患“首劑現(xiàn)象”,宜從小劑量開始(RAS高度激活所致頑固性咳嗽－停藥(抑制緩激肽和P物質代謝所【注意事卡托普利－青霉胺樣(妊娠中后期長期應用有致畸作 不能合用－吲哚美辛阿司匹林(抑制前列環(huán)素的生卡托普（captopril,巰甲丙脯酸鈉,開搏通1.-SH對ACE直接抑制作用、自由基清除依那普長效維持24h強效:卡托普利5-10福辛普一般不需減量，較少引起蓄積（二）血管緊張素II受體阻斷分類二苯四咪唑類 氯沙坦厄貝(

坎地（強大，持久非二苯四咪唑類：替米沙坦 非雜環(huán)類 纈沙坦血管緊張素II受體藥理作用特點對AT1增加腎血流量，與ACEI選擇性強途徑產生的AngⅡ均有反饋性引起AngII生成，AT2受體拮抗AT1不良反應少氯沙坦（losartan，科索亞【體內過口服速吸過效應明顯，F(xiàn)33%，t1/22.2h，蛋白結合率>98%。代謝產物E3174活性強，t1/26-9h。每日服藥1次，降壓作用持續(xù)24h【藥理作還具有拮抗血栓素A2【臨床應【不良反應與主要不良反應：不引起咳孕婦（三）腎（renin依那克林雷米克林A-72517、RO-42-（四）醛固酮受體阻斷(aldosteronereceptor依普利酮新型；不良反應明顯減少，尤其發(fā)心功能不全或心肌梗死的高血壓患二、鈣通道阻滯(calciumchannel鈣通道分-L,TN,P,Q,R型 -+

鈣電★心臟慢反應細胞B

（竇房結 結★心肌細胞收縮★心肌細胞動作電位臺期鈣內★平滑肌細胞緊張鈣通道阻滯鈣通道阻滯（-）機制 （-）應用：輕、中重度高血壓均 （一）鈣通道阻滯藥的分多種選擇性鈣通道阻滯藥Ⅰ烷胺類，如維拉帕米verapamilⅡ氫吡啶類，如硝苯地平nifedipine、尼群地平nitrendipine、尼莫地平nimodipine、尼卡nicardipine、氨氯地amlodipine等Ⅲ硫氮卓類，如地爾硫卓diltiazemⅣ如氟桂利嗪，Ⅴ類普尼拉明類，Ⅵ他I擇性作用于L型鈣通道的藥物Ⅰa類二氫吡啶類Ⅰb地爾硫卓類Ⅰc類苯烷胺類Ⅰd粉防己類：粉防己II作用于其他電壓依賴性鈣通道的藥物：作用于T型鈣通道：米貝地爾、苯妥英；作用于N型鈣通道-作用于P型鈣通些蜘蛛毒III類非選擇性鈣通道調節(jié)藥：按應用時第一代：verapamilnifedipine,第二代nimodipinenicardipine,第三代鈣通道阻類 選擇 第一 第二 第三

心

硝苯

尼莫

尼卡

氨氯穩(wěn)定性和血管選擇性逐步

心心

（二）鈣通道阻滯藥的抗高血壓作脂溶性藥口服易吸收，但F硫卓和維拉帕米的代謝產物有一定活降壓作用明顯、可靠，可單獨或聯(lián)合用基礎血壓越高，降壓效果越強硝苯地平：降壓效果維拉帕米和地爾硫卓：尤其適用于并發(fā) （血管過度擴張所致心絞 心動過緩或心力（多見于服用維拉帕米和地爾硫卓患者嚴重心律失（芐卡地爾致QT間期延長 硝苯地平（nifedipine，心痛定【體內過口服吸收t1/23-4h，主要在【藥理作【臨床應【不良反應與肝藥酶誘導劑如苯妥英鈉、比妥可加尼群地平第二代二氫吡啶氨氯地平（amlodipine，絡活喜第三代二氫吡啶較長，反射性心率加快等不良反應較

t1/2防止和逆轉心血管重構—效佳【藥理作用心臟β1--心率↓心力↓排出量腎臟β1--腎素分泌中樞β受體交感突觸前膜β2受體—抑制正反饋-NE分泌↑PG【臨床應用【不良反應與撤藥綜合癥：停藥前10-14天開始逐漸減（β受體上調，增加兒茶酚胺敏感性禁用：嚴重左室心功能不全、竇緩、傳導支分類非選擇性β受體阻斷(propranolol，心得安非選擇性阻斷β1β2各種程度性高血壓單用或合用伴高排血量、腎素高者、心絞痛、頭痛、焦慮癥缺點：血脂 選擇性β1受體阻斷對血管、支氣管影響較美托洛爾（metoprolol，倍他洛克阿替洛爾:無ISA,作用時間哌唑嗪【藥理作選擇性阻斷α1受體，舒張小動脈脈，降低外周血管阻力，使血壓降(-)α1>>(-)α2 優(yōu)點：1.不引起反射性心率2.降低血脂 TG適用于：各型高血不良反應：首劑現(xiàn)首次給藥致嚴重的性低血壓、暈厥、適用于大量立性低血少數(shù)可見疲乏、眩暈、上腹不卡維地洛有腎功能不全 的高血壓患四、利尿

噻嗪類中效利尿 早期：排鈉利尿減少細胞外液和血長期應排

【臨床應單用作為輕度高血壓首選與其他藥物合用聯(lián)合治療各期高血劑量應盡量小<25mg2～4W達效限制鈉鹽攝【不良反應電解質紊亂

血血

患者尿注意：與保鉀利尿藥、β受體阻斷藥、ACEIAT1受體阻斷藥合用可避免或減少不良吲噠帕胺(indapamide，壽比山非噻嗪類吲哚衍生無直立性低對糖代謝無明顯影他抗高血壓（一）中樞性降壓可樂定甲基多巴利美尼定莫索胍那

可樂

利美α α籃斑唾液籃斑口

孤束

延髓嘴端腹↓交感N↓NA嗜↓血管收嗜可樂定(clonidine，可樂寧、氯壓【藥理作 作用特點抑制藍斑核α-抑制唾液腺α-停藥反E影響腎血量和小球【臨床應治療,合用利尿藥治療重度高血壓（↑內源性阿片肽的釋放利美尼選擇性(+)Ⅰ1莫索尼擴張小A、小V:硝普擴張小A:

缺點激活交感神經－心率加快誘發(fā)心↑腎素和醛固酮分泌—水鈉潴+利尿藥及β受體降壓作特點：降壓迅速、強大、短口服不吸收，靜滴給藥機制：釋放NO)GC→cGMP【臨床應【不良反應及注 、精神不久用化物或硫化物現(xiàn)用現(xiàn)配,避光!監(jiān)測血壓，控制肼屈嗪降壓作直接舒張小動脈，降低外周血管阻力而降可引起冠脈 米諾地爾(minoxidil，長壓定鉀通道開放反射性引起交感活性增加，水＋利尿藥和β－R多毛其他鉀通道開尼可地爾烏拉地爾(urapidil，壓寧定尿嘧啶衍生物（外周降壓）阻斷α1受體而擴張血降壓特點臨床應用口服緩釋膠囊適用于各種高血壓治根據(jù)病程、病情用聯(lián)合用平穩(wěn)降壓，終生治降壓治療方1級高血壓無并發(fā)癥或－單獨使用一線抗2級高血壓－兩種或以上降壓藥三種聯(lián)合一般有利良好依從性3～6個月達到血壓控制目標根據(jù)并發(fā)癥βR(- βR(-合并竇性心動過速，<50擴血擴血宜用ACEI、鈣通道利血宜利血合并支氣管哮宜用ACEI鈣通噻嗪高血壓危象及腦病時藥物的選硝普鈉、呋噻米避免重要灌流不老年五大類一線高血壓都可以避免使用能引起直立性低血壓的妊娠合并精神抑利血基多巴合并高血脂β-R(-β-R(-聯(lián)合用ACEI尿藥前者減輕利尿藥激活RAS的作用β受體阻斷藥+肼曲抗高血壓藥（2014年高血壓藥物市

第十九心律失常定是指心臟激動 、頻率、傳導順序異常心律失常分快速型：100次/分心房纖顫，心房撲（期前收縮） 一、心肌的電生理特生理特性興奮性、自律性、傳導快反應細胞和快反應細胞和慢反應細慢反應細 potentialAP）12120344

Channel 0（0期1相（1期成ITo1和ITo2，CI－通道開放，CI－內流，K+外2相（2期3相（3期4相（4期舒張期自動除概念：自發(fā)除極。RP90mv，沒有外來刺激，電位逐漸上升,達到閾電位→除極?？旆磻月杉毎盒姆總鲗ЫM織、束、浦氏纖維。自動除極是因為If：Na內流超過K+外流，膜電位逐漸↑→自動除極。慢反應自律細胞：竇房結、結（結區(qū)除外）自動除極是因為T型Ca2+開放：Ca2+藥物、靜息膜電位對動作電位的影靜息膜電位的絕對值小于60mV時，能夠開放電位幅度減小、興奮性降低、傳導速度下降有效不應（effectiverefractoryperiod,有效不應（effectiverefractoryperiod,ERP的長短與動作電位時程（actionperioddurationAPD減慢鈉通 或延長APD都能延長二、心律失常③RP60mV以下，早后除極（earlyafterdepolarization,遲后除極（delayedafterdepolarization,在2、3相中，APD過度延長時易發(fā)生，以尖端扭折返激動解剖性折返決定因素：①存在解剖學環(huán)路；②環(huán)cellcoupling）改變，導致折返型室性心動過速 抗心律失常藥的作用機1、降低自律有四種方式：1）降低4相自動除極速率；2）增大最大舒張電位；3）提高閾電位；4）延長動作電位2、改變ERP及APD縮短ERP及APD：利多4、改變膜反應性從而改變傳導三、抗心律失常藥分Ⅰ類：鈉通道阻滯IA 時間常數(shù)1～10s，適度阻滯鈉通道，中度延長極時間，延長P-R和Q-T間期。如奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡時間常數(shù)<1s，輕度阻滯鈉通道，縮短復極過程縮短Q-T間期，提高室顫閾值。如利多卡因、苯妥因鈉、美西IC 時間常數(shù)>10s，重度阻滯鈉通道，不影響復極程，明顯延長P-R、QRS時限。如恩卡尼、氯卡尼、氟卡尼、普羅帕II類：β受體阻斷四、常用的抗心律失常Ⅰ類鈉通道阻（一）Ⅰa奎尼有典型的膜穩(wěn)定作用，適度抑制Na+K+外流，高濃度時阻滯Ca2+阻斷M受體→抗膽堿作用，阻斷受體〔藥理作用降低自延長有效不應期和動作電位時程0412304123降低膜反應影響自主神經的Ⅲ度傳導阻滯者禁用pH，降低血鉀濃度，減輕其心臟低血壓阻斷受體 其它〔藥理作用〕似，無抗膽堿作用和受體阻斷作用。〔臨床應用 〔不良反應（二）Ⅰb利多乎全部在肝臟代謝，t1/22h?！菜幚碜饔糜杏绊?，但在細胞外K+濃度較高、血液偏酸，利多卡因抑制動作電位0相Na+內流，能減相對延長010123 苯妥英作用lidocaine相似，抑制失活態(tài)的鈉 美西由于可以口服，故通常用以維持lidocaine的 （三）Ⅰc氯卡尼（lorcainide)和恩卡尼ERP二、β受體阻斷〔藥理作用降低兒茶酚胺及強心苷所致的遲后除極減 結傳導，延長ERPⅢ類延長動作電位時程胺碘〔藥理作用K+通道，Na+通道，Ca2+減 結、浦氏纖維的傳導速度顯著延長心房和浦氏纖維的APD和延長Q－T間期和QRS翻轉使用依賴性(reverseuse-dependence)即端扭室性心動過速。Ⅳ 鈣拮抗維拉抑制激活態(tài)和失活態(tài)的L- ③延長慢反應動作電位的ERP抗受體搏的；〔不良反應〕口服有便秘、腹脹、頭痛、 各種快速型心律失常選藥的一般原則房顫或房撲：轉律用奎尼?。ㄒ讼扔脧娦能眨?，廣譜（房性，室性心律失常窄譜（室性心律失常第二抗慢性心功能不 表現(xiàn)組織血影響泵血功能的因素 ）心肌的收縮和舒張?zhí)匦呐K的前負荷和后負心率心肌負荷過度或心肌功能降低CHF的病理生理心肌重構、心室重神經體液系統(tǒng)的變交感神經-腎上腺素系統(tǒng)激RAAS系統(tǒng)血管加壓素、心鈉素增局部組織內激素系統(tǒng)的

心肌1受

正性肌力強心苷類藥物：如地高辛非苷類：如多巴酚丁胺、氨力農腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)抑制ACEI：如卡托普利利尿藥如 5.擴血管如肼屈嗪、硝酸酯（cardiac常用藥物毛花苷C；毒毛花苷K（strophanthin不同強心苷類甾核上的羥基數(shù)與體內過程比血漿12C5少5少0正性肌力作用（positiveinotropic抑制心肌細胞膜上的Na+-K+-ATP酶使Na+和K+特點:對正常心率影響對心率加快者可顯著減慢心對心肌電生理特性的影1）降低竇房結的自律性。增強迷走神經活性，促進。強心苷直接抑制Na+-K+-ATP酶，降低細胞內K+濃度降 結傳導性。增強迷走神經活性，抑制內流，減 T波低平，QT間期縮短，PR間期延長腎Na+-K+-ATP

目的是減慢心室率。通過阻滯 0.25mg/日，6～8天（4～5個t1/2）（口服穩(wěn)態(tài)血藥濃度；如若快速達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，可6~80.25mg兒童常用量：一個月～2歲0.05~0.06mg/kg，2~5歲0.03~0.04mg/kg，5~10歲0.02~0.035mg/kg，10歲以上按成人量，將該藥的總量分3次或6~8小時給予，維持量為總量的1/5～1/3，每12小時一次4~6小時按需要注射，每日總量不超過1mg，維1～2歲0.04~0.05mg/kg，2~5歲0.025~0.035mg/kg,5～10歲0.015~0.03mg/kg，10歲以上按成人量，將該成人常用量：首劑0.125～0.25mg加入5%葡萄糖液20～40ml后緩慢注射（不少于5分鐘），2小時后根據(jù)需要可重復給一次，每日總0.25～0.5mg，極量為每次0.5mg，每日1mg兒童常用量：0.007～0.01mg/kg，首劑給一半 高，也是早期癥 性是抑制Na+－K+－ATP酶所致的預防奎尼丁使地高辛血藥濃度增1倍，維拉帕米使之增加70%；苷 。的治療1氯化鉀：快速型心律失常。與強心苷競 地高辛抗體：極嚴 阿托品 慎用 癥肥厚梗阻型心肌病并發(fā)CHF（angotensinconvertingenzymeinhibitorACEI）普利（fosinopril)、貝那普利（benazapril）螺內酯（spironolacton ；緩激肽降解↓→NO和AngⅡ↓、醛固酮

AngII減

β2受體PGI2 促進Na＋ 利尿藥在CHF的治療中起關鍵作治療CHF的理論基1受體 硝普鈉：擴A、V硝酸甘油：主要擴V（一）受體激動果不佳或者，適用于伴有心率減慢或有傳多巴酚丁胺（二）磷酸二酯酶抑 抑制PDEⅢ→cAMP↑→SR釋放Ca2+→正性抑制抑制ⅢCa2+內流延長→Ca2+內流匹莫苯抑制PDECa2+內流正性肌力作特點增加Ca2i即可提高心肌收第二十抗心肌缺（ischemicheart 產物（乳酸、酸、組胺、K+等）聚積，刺激心心絞痛分 自發(fā)性：與心肌耗氧量無關（冠脈痙攣所致） 混合 心絞痛的病理生心肌組織供氧需氧的平衡供氧：A、V氧分壓冠狀動脈需氧：可用心肌耗氧量衡量心臟代耗氧量的估計三項乘積=收縮壓×心率 射血時二項乘積=收縮壓×心=<圖：影響心肌供氧和心肌耗氧的 抗心肌缺血藥物的作用機制增加心肌氧供減少心肌耗氧改善心肌代抑制血小板集聚和抗血栓形抗心肌缺血藥物硝酸酯類（硝酸甘油β受體阻斷藥 鈣通道阻滯抗血小板和抗血栓形成其他(nitroglycerin)一百多年的歷史、起效快、療效肯定、便、經濟，是防治心絞痛最常用的藥【體內過口服：首過消除明 F舌下：F80%，1-3min起效，持續(xù)20-30min，半衰期4min；：【藥理作擴血管作用、降低心肌耗氧量心肌血液重分布，改善缺血區(qū)的血流供促進側枝循環(huán)開放，缺血區(qū)血流灌降 舒張末期壓，增加心內膜供血心肌局部

心肌血液重給硝酸甘主動側枝血阻力血 非缺血 缺血

非缺血

缺血硝酸酯類藥

抑制血小 和粘鳥苷酸環(huán)化酶cGMP依賴的

降鈣 相關KATPMLC- 血管平滑預防和治療各種類型【癥均由血管擴張所 【藥物相互作用＊與交感胺類合用，可減弱其抗心絞痛作 比妥加速硝酸甘油代謝而降低血藥濃＊可加強三環(huán)類抗抑郁藥的降壓作用，故慎用【用法和劑量 隨身攜帶防不測，藥物失效及時 心肌耗氧，縮肌梗死范圍，改善缺血區(qū)非選擇性β受體阻斷、吲哚洛爾、噻馬選擇性β1受體阻斷阻斷β1、β2、α受體卡維【藥理作用β【臨床應用適于：勞力性心絞痛，對伴有高血壓、快速 禁用于：變異性心絞痛，因阻斷2受體，β阻斷藥對抗硝酸酯類引起的心率硝酸酯類可縮小β阻斷藥所致的心 5~10mg，每日3~410mg硝苯地平維拉帕米地爾硫卓普尼拉明

【藥理作用【臨床應用變異型對伴有高血壓及心率加宜 地爾硫卓：各型均可與β受體阻斷藥相比具有以下優(yōu)點變異型心絞痛：最佳硝苯(心痛定更適合少【不良反應】有便秘、、眩暈、頭痛、外與【癥】維拉帕米與受體阻斷藥合用時Na+/H+交換抑第二十二抗動脈粥樣硬(antiatherosclerotic動脈粥樣硬化（atherosclerosisAS）是動脈硬化中最常見及最重要的類型，主要發(fā)生在大、中動脈。病變以損害動脈內膜為主，呈斑塊樣增厚，也可累及動脈中層，最AS冠狀動脈粥樣硬化引起的冠心病已成為我國遺傳、肥胖、、高血壓、吸煙、高脂血癥：主要原因之一，高脂血癥對發(fā)生動脈粥樣硬化斑塊是關鍵性的，斑塊增長可以妨礙血流，可導致血管阻塞及心降低致動脈粥樣硬化的脂質及脂蛋白（膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白apo脂蛋白、apoA）。第一 調血脂血脂：以膽固醇酯（CE）和甘油三酯（TG）為，外包膽固醇（Ch）和磷脂（PL）構成球形顆載脂蛋白：種形式和不同的比例存在于各類脂蛋白中?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的載脂蛋白有20種之多，其中最主要的有apoA1、。人血漿脂蛋白分為very-low-densitylipoprotein，極低密度脂蛋白IDL（intermediatedensity中間密度脂蛋白Lp(a)〔lipoprotein（a），脂蛋白（a）apoA1所載的主要脂蛋白為HDL，當apoA1降低時（常為1.0～apoB所載的主要脂蛋白為LDL和VLDL。ApoB可促進脂蛋白與細胞膜表面受體脈壁細胞形成動脈粥樣硬化。因此，apoB的凡血漿中VLDL、IDL、LDL及apoBHDL、apoA濃度低于正常，也為動脈粥樣硬化危 LDL、VLDL、TC、TG、apoB HDL、apoA血漿脂蛋白的代謝途徑（示意圖性

I型：性高乳糜微粒血癥IIa型：性高脂蛋白血（包括雜合子性和純合子性V型：混合性高三酰甘油血類風治療I+外源無II—外源高他汀II外源高外源中貝特+外源中貝特（±魚油V+外源無（±魚油常用的調血脂藥物煙苯氧胺類（貝特類一、他汀洛伐他汀普伐他汀（pravastatin，美伐他汀基化衍生物氟伐他汀阿伐他汀（atorvastatin）人工合成；消化道排出，5%-20%抑制HMG－CoA羥甲基戊二酰輔酶

HMG－CoA

甲羥戊血漿 Ch合成細胞表面LDL受體數(shù)量和活升高升高血LDL和 【臨床應用 與膽汁酸結合樹脂類合用，增強降低TCLD