本抗帕金森病藥和抗阿爾茨海默病藥

本抗帕金森病藥和抗阿爾茨海默病藥第1頁(yè)/共56頁(yè)2中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病

是指一組由慢性進(jìn)行性中樞神經(jīng)組織退行性變性而產(chǎn)生的疾病的總稱。包括：PD（Parkinson’sdisease）AD（Alzheimers’sdisease）HD（Huntingtondisease）ALS（amyotrophiclateralsclerosis）長(zhǎng)沙醫(yī)學(xué)院藥理教研室肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥第2頁(yè)/共56頁(yè)3第一節(jié)

抗帕金森病藥?帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)，又稱震顫麻痹。是錐體外系功能紊亂引起的慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)褪行性疾病。

1817年由英國(guó)人JamesParkinson首次描述。?定義：

是指能夠增強(qiáng)中樞多巴胺能神經(jīng)功能或降低中樞膽堿能神經(jīng)功能、緩解帕金森病臨床癥狀的藥物。第3頁(yè)/共56頁(yè)4【PD的臨床癥狀及分類】?臨床癥狀：靜止性震顫、肌肉強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)困難和由于平衡功能 失調(diào)導(dǎo)致步態(tài)不穩(wěn)和跌倒(共濟(jì)失調(diào)），嚴(yán)重患者伴 有記憶力障礙和癡呆。?分類：

原發(fā)性、動(dòng)脈硬化性、腦炎后遺癥性、化學(xué)藥物中毒性（Mn中毒、CO中毒、抗精神病藥中毒）第4頁(yè)/共56頁(yè)5黑質(zhì)（DA）

紋狀體（ACh

）多巴胺能神經(jīng)膽堿能神經(jīng)【PD發(fā)病機(jī)制一】第5頁(yè)/共56頁(yè)6正常人中腦有一條狹長(zhǎng)的黑色素沉著部位，那便是正常數(shù)量的黑質(zhì)神經(jīng)元聚集的部位。而在帕金森病人中腦的相應(yīng)部位則顏色淺淡，這是黑質(zhì)神經(jīng)元減少的緣故。第6頁(yè)/共56頁(yè)7OxidativestressDAO2-·+H2O2MAO黑質(zhì)Fe2+羥自由基OH-氧化N膜類脂破壞N元膜功能破壞細(xì)胞DNA N元變性ComplexⅠ↓GSH消失

兩多兩少【PD發(fā)病機(jī)制二】第7頁(yè)/共56頁(yè)8【抗帕金森病藥的作用機(jī)制】第8頁(yè)/共56頁(yè)9【帕金森病的治療藥物】?擬多巴胺藥：（一）多巴胺前體藥

（二）外周多巴脫羧酶抑制藥

（三）單胺氧化酶抑制藥

（四）兒茶酚胺甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑

（五）多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)促釋藥

（六）多巴胺受體激動(dòng)藥?中樞抗膽堿藥：左旋多巴卡比多巴司來(lái)吉蘭硝替卡朋溴隱亭金剛烷胺左旋多巴增效劑苯海索第9頁(yè)/共56頁(yè)10一、中樞擬多巴胺類藥（一）多巴胺的前體藥左旋多巴（levodopa，L-DOPA）第10頁(yè)/共56頁(yè)11吸收：口服后主要從小腸迅速吸收，0.5～2h達(dá)血漿高峰濃度，t1/2

為1～3h。分布：吸收后僅約1%的左旋多巴進(jìn)入中樞而發(fā)揮作用。99％迅速在外周被多巴脫羧酶脫羧成

DA易引起不良反應(yīng)。消除：左旋多巴主要經(jīng)肝臟代謝，迅速由腎排泄?！倔w內(nèi)過(guò)程】第11頁(yè)/共56頁(yè)12

L-dopa（前體藥物）中樞1%DA外周>95%

副作用治療作用氨基酸脫羧酶

（AADC)再攝取被MAO、COMT代謝腎排泄【體內(nèi)過(guò)程示意圖】第12頁(yè)/共56頁(yè)13【藥理作用及應(yīng)用】?抗帕金森病

增加紋狀體中DA含量，降低肌張力。作用途徑：①被殘存神經(jīng)元利用，以增加DA合成和釋放；②在細(xì)胞外轉(zhuǎn)化成DA，溢流到突觸間隙激活受體。第13頁(yè)/共56頁(yè)14作用特點(diǎn):1、奏效慢，2～3周顯效，1～6個(gè)月獲得最大療效，作用持久，且隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)而遞增。但3~5年后療效不再顯著。2、對(duì)肌肉僵直及運(yùn)動(dòng)困難療效好，而對(duì)靜止性震顫療效差。3、對(duì)輕癥及年輕患者療效較好，而對(duì)重癥及年老衰弱者療效差。4、對(duì)抗精神病藥引起的帕金森綜合征無(wú)效，且會(huì)加重。第14頁(yè)/共56頁(yè)15?治療肝昏迷肝功能障礙→蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物苯乙胺和酪胺↑→→β-羥化酶作用→苯乙醇胺（偽遞質(zhì)）→取代了正常遞質(zhì)NA→妨礙神經(jīng)傳遞功能羥苯乙胺Why?

（L-dopa

→

DA→

NA）第15頁(yè)/共56頁(yè)161.胃腸道反應(yīng)：發(fā)生率80％一.早期反應(yīng)DA刺激胃腸道；興奮嘔吐中樞D2-R【不良反應(yīng)】D2－R阻斷藥多潘立酮（嗎丁林）(與轉(zhuǎn)化成DA有關(guān))第16頁(yè)/共56頁(yè)172.心血管反應(yīng)（1）直立性低血壓：30% DA作用→

（＋）血管壁的DA-R→血管舒張。（2）心絞痛、心律不齊（＋）心臟β-R第17頁(yè)/共56頁(yè)18二.長(zhǎng)期反應(yīng)1.運(yùn)動(dòng)過(guò)多癥

DA-R過(guò)度興奮→手足、軀體和舌的不自主運(yùn)動(dòng)。（表明l-dopa已達(dá)耐受量，減少劑量可明顯減輕）2.精神癥狀（10％～15％）有夢(mèng)幻、幻想、幻視等癥狀

←左旋千金藤啶堿↑氯氮平第18頁(yè)/共56頁(yè)193.癥狀波動(dòng)：40%～80％“開(kāi)－關(guān)現(xiàn)象”開(kāi)：突然多動(dòng)或活動(dòng)正常關(guān)：肌肉強(qiáng)直運(yùn)動(dòng)不能機(jī)制：DA的貯存能力↓

←溴隱亭、司來(lái)吉蘭等調(diào)整用藥方法第19頁(yè)/共56頁(yè)20【藥物的相互作用】維生素B6

是多巴脫羧酶的輔酶，可增強(qiáng)外周組織脫羧酶的活性，使DA生成增多，副作用加重，療效降低?？咕癫∷幖袄?/p>

能對(duì)抗左旋多巴的作用。第20頁(yè)/共56頁(yè)21（二）外周多巴脫羧酶（氨基酸脫羧酶AADC）抑制藥

又稱α-甲基多巴肼，洛得新?！貰BB卡比多巴(carbidopa)

L-dopa（前體藥物）DAL-芳香族氨基 酸脫羧酶

（AADC)結(jié)果：中樞：L-dopa更多進(jìn)入腦中，分解出DA↑-----增效外周：DA↓-----減少不良反應(yīng)第21頁(yè)/共56頁(yè)22單獨(dú)使用L-dopa與卡比多巴合用第22頁(yè)/共56頁(yè)23【與L-dopa合用的優(yōu)點(diǎn)】1)使左旋多巴的最適劑量減少75%；2)在治療開(kāi)始時(shí)，能更快地達(dá)到左旋多巴的有效劑量。3)減輕和防止左旋多巴對(duì)心臟的毒性作用；

臨床上將卡比多巴與左旋多巴以1：4或1：10的劑量配伍（心寧美）。單用無(wú)效。第23頁(yè)/共56頁(yè)24芐絲肼

芐絲肼與卡比多巴有同樣的療效，它與左旋多巴以1:4的劑量配伍，作為治療帕金森病的輔助用藥。第24頁(yè)/共56頁(yè)25（三）選擇性單胺氧化酶MAO-B抑制藥黑質(zhì)-紋狀體司來(lái)吉蘭（selegiline,丙炔苯丙胺）

L-dopa（前體藥物）DAL-芳香族氨基 酸脫羧酶

（AADC)MAO-B降解機(jī)制：第25頁(yè)/共56頁(yè)26①選與L-DOPA合用，增強(qiáng)療效，降低后者用量。

②減少外周副反應(yīng)，且能消除“開(kāi)－關(guān)”現(xiàn)象。③清除氧自由基，延遲神經(jīng)元變性和PD發(fā)展。④對(duì)外周MAO無(wú)作用，無(wú)非選擇性MAO抑制劑所致的高血壓危象【與L-dopa合用的優(yōu)點(diǎn)】第26頁(yè)/共56頁(yè)27（四）兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶COMT抑制藥硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋L-DOPACOMTDAAADC3-O-甲基多巴（與L-DOPA競(jìng)爭(zhēng)轉(zhuǎn)運(yùn)載體）機(jī)制：結(jié)果：1、L-dopa↑-----增效2、3-O-甲基多巴↓-----減少競(jìng)爭(zhēng)-----增效第27頁(yè)/共56頁(yè)28（五）促多巴胺釋放藥金剛烷胺（Amantadine)原是抗病毒藥，1972年意外發(fā)現(xiàn)它能緩解帕金森病人的癥狀?！咀饔脵C(jī)制】

是促進(jìn)多巴胺能神經(jīng)元釋放DA，并有抑制DA的再攝取，且有直接激動(dòng)DA受體的作用及較弱的抗膽堿作用。第28頁(yè)/共56頁(yè)29作用特點(diǎn)：?

療效不及左旋多巴，但優(yōu)于膽堿受體阻斷藥；?

見(jiàn)效快而持效短，用藥數(shù)天可獲得最大療效，但連續(xù)用藥6-8w后療效逐漸減弱。

?

與l-dopa合用有協(xié)同作。第29頁(yè)/共56頁(yè)30（六）多巴胺受體激動(dòng)藥

溴隱亭（bromocriptine）【藥理作用】1.激動(dòng)結(jié)節(jié)-漏斗通路的多巴胺（D2)受體；

2.激動(dòng)黑質(zhì)紋狀體通路的多巴胺（D2)受體；第30頁(yè)/共56頁(yè)31【不良反應(yīng)】

胃腸反應(yīng)、體位性低血壓、心率失常帕金森病與L-DOPA合用，可減少癥狀波動(dòng)2.閉經(jīng)或溢乳3.垂體瘤【臨床運(yùn)用】第31頁(yè)/共56頁(yè)32二、中樞膽堿受體阻斷藥【特點(diǎn)】1.適用早期、輕癥患者；2.不能耐受l-dopa或禁用l-dopa的患者；3.與l-dopa合用；4.對(duì)抗精神病藥引起的帕金森綜合征有效。 因阿托品和東莨菪堿等外周抗膽堿作用強(qiáng)，副作用較多。多用中樞性抗膽堿藥：苯海索。第32頁(yè)/共56頁(yè)33苯海索(Trihexyphenidyl)又稱安坦(artane) 【作用機(jī)制】

是阻斷中樞的膽堿受體。

不良反應(yīng)類似阿托品(口干、便秘、散瞳、尿儲(chǔ)留等)，但對(duì)心臟的影響較弱，故較安全。狹窄角性青光眼、前列腺肥大者慎用。第33頁(yè)/共56頁(yè)34

表現(xiàn)為記憶力、判斷力、抽象思維等一般智力的喪失，但視力、運(yùn)動(dòng)能力等則不受影響。第二節(jié)治療阿爾茨海默病藥老年性癡呆

原發(fā)性癡呆癥，阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease,AD)血管性癡呆第34頁(yè)/共56頁(yè)35第35頁(yè)/共56頁(yè)36AD的藥物治療

認(rèn)知和記憶障礙解剖學(xué)基礎(chǔ)：海馬組織結(jié)構(gòu)萎縮；功能基礎(chǔ)：膽堿能神經(jīng)興奮傳遞障礙和膽堿受體變性，神經(jīng)元數(shù)目減少。?膽堿酯酶抑制劑效果肯定，M受體激動(dòng)藥正在臨床實(shí)驗(yàn)階段。?其它：β-分泌酶抑制藥、非甾體抗炎藥、氧自由基清除劑、雌性激素、神經(jīng)生長(zhǎng)因子及其增強(qiáng)劑在研究中。藥物：第36頁(yè)/共56頁(yè)37【藥理作用】

使酶變構(gòu)失活，減少乙酰膽堿的降解。①有促乙酰膽堿釋放的作用；②能增加皮層、海馬部位N膽堿受體密度；③加強(qiáng)神經(jīng)肌肉傳遞；④抑制K+誘發(fā)的天門(mén)冬氨酸、谷氨酸和GABA的釋放，拮抗NMDA和谷氨酸的神經(jīng)元毒性；⑤抑制單胺氧化酶活性，抑制NMDA和5-HT的攝取，增加釋放。

一、膽堿酯酶抑制藥他克林(tacrine)第37頁(yè)/共56頁(yè)38【適應(yīng)癥】

主要與卵磷脂合用治療Alzheimer病等癡呆癥。

【不良反應(yīng)】

常見(jiàn)的其他不良反應(yīng)有嘔吐、腹瀉、消化不良、肌痛、皮疹、鼻炎等，大劑量應(yīng)用時(shí)可出現(xiàn)膽堿綜合征，女性多見(jiàn)。

第38頁(yè)/共56頁(yè)39

多奈哌齊

為特異的可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑?！具m應(yīng)癥】輕度或中度阿爾茨默型疾呆病狀的治療。

第39頁(yè)/共56頁(yè)40石杉?jí)A甲

本品系由石杉科植物千層塔中提取的一種生物堿，是一強(qiáng)效的膽堿酯酶可逆性抑制劑。作用特點(diǎn)：1、對(duì)真性膽堿酯酶的抑制強(qiáng)度是假性膽堿酯酶的數(shù)千倍；2、抑制方式為競(jìng)爭(zhēng)性和非競(jìng)爭(zhēng)性的混合型抑制；3、易通過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞，兼具有中樞及外周治療作用。第40頁(yè)/共56頁(yè)41美曲膦酯本品屬膽堿酯酶抑制劑，原為能殺滅多種昆蟲(chóng)的有機(jī)磷殺蟲(chóng)藥，1960年發(fā)現(xiàn)有較強(qiáng)的殺血吸蟲(chóng)作用。80年代用于AD。第41頁(yè)/共56頁(yè)42二、M受體激動(dòng)藥占諾美林（xanomeline）

是選擇性M1受體激動(dòng)劑，易透過(guò)血腦屏障，高劑量能明顯改善AD患者的認(rèn)知功能和行為能力，易引起胃腸和心血管方面的不良反應(yīng)。第42頁(yè)/共56頁(yè)43美金剛可直接激動(dòng)多巴胺受體，亦促進(jìn)多巴胺釋放，用于震顫麻痹綜合征。第43頁(yè)/共56頁(yè)44

思考題？1、帕金森病的發(fā)病部位及原因？2、左旋多巴的作用機(jī)制、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)？第44頁(yè)/共56頁(yè)45習(xí)題（第十三章）1、地西泮抗焦慮作用的主要部位是：A．網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)B．大腦皮層C．黑質(zhì)-紋狀體多巴胺通路D．邊緣系統(tǒng)E．下丘腦2、地西泮的中樞抑制作用機(jī)制是：A．作用于邊緣系統(tǒng)多巴胺受體B．作用于γ-氨基丁酸（GABA）受體C．直接作用于中樞引起抑制D．作用于苯二氮卓受體E．作用于中樞α2受體第45頁(yè)/共56頁(yè)463、地西泮臨床不用于A．焦慮癥B．誘導(dǎo)麻醉C．小兒高熱驚厥D．麻醉前用藥E．脊髓損傷引起肌肉僵直4、苯二氮卓類中毒的特異解毒藥是:A．尼可剎米B．納絡(luò)酮C．氟馬西尼D．鈣劑E．美解眠第46頁(yè)/共56頁(yè)475、苯巴比妥急性中毒時(shí)，為加速其從腎臟排泄，應(yīng)采取的措施是A．靜滴生理鹽水B．靜滴碳酸氫鈉溶液C．靜滴5％葡萄糖溶液D．靜滴低分子右旋糖酐E．靜滴甘露醇6、巴比妥類急性中毒時(shí)，引起死亡的主要原因是A．心臟驟停B．腎功能衰竭C．延腦呼吸中樞麻痹D．驚厥E．吸入性肺炎第47頁(yè)/共56頁(yè)487、巴比妥類藥物進(jìn)入腦組織快慢主要取決于A．藥物分子大小B．給藥途徑C．用藥劑量D．藥物脂溶性E．藥物劑型8、苯巴比妥過(guò)量中毒，為了促使其快速排泄:A．堿化尿液，使解離度增大，增加腎小管再吸收B．堿化尿液，使解離度減小，增加腎小管再吸收C．堿化尿液，使解離度增大，減少腎小管再吸收D．酸化尿液，使解離度增大，減少腎小管再吸收E．以上均不對(duì)第48頁(yè)/共56頁(yè)499、引起病人對(duì)巴比妥類藥物成癮的主要原因是：A．使病人產(chǎn)生欣快感B．能誘導(dǎo)肝藥酶C．抑制肝藥酶D．停藥后快動(dòng)眼睡眠時(shí)間延長(zhǎng)，夢(mèng)魘增多E．以是都不是第49頁(yè)/共56頁(yè)50第十四章1、臨床常用于癲病大發(fā)作和癲病持續(xù)狀態(tài)的巴比妥類藥物是A．去氧苯比妥B．硫噴妥鈉C．司可巴比妥D．異戊巴比妥E．苯巴比妥2、治療癲癇小發(fā)作應(yīng)首選A．乙琥胺B．丙戊酸鈉C．卡馬西平D．苯巴比妥E．撲米酮第50頁(yè)/共56頁(yè)513、苯妥英鈉不用于治療癲癇A．大發(fā)作B．持續(xù)狀態(tài)C．小發(fā)作D．局限性發(fā)作E．精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作4、可引起牙齦增生的抗癲癇藥是A．卡馬西平B．苯巴比妥C．丙戊酸鈉D．撲米酮E．苯妥英鈉第51頁(yè)/共56頁(yè)525