原料藥注冊(cè)法規(guī)要求

原料藥注冊(cè)法規(guī)要求主要議題

CEP證書(shū)申請(qǐng)EDMF/ASMFDMF文件編寫(xiě)要求（CTD格式）原料藥歐美現(xiàn)場(chǎng)檢查要求及檢查實(shí)踐15/04/20232CEP證書(shū)申請(qǐng)

申請(qǐng)種類

化學(xué)物質(zhì)TSE草藥/草藥制品

化學(xué)+TSE

(如:凝膠,動(dòng)物酯衍生物,抑肽酶..)15/04/20233CEP證書(shū)申請(qǐng)

法規(guī)要求法令2001/83/ECand2001/82/EC歐洲藥典是強(qiáng)制性的專論和總論決議AP-CSP(07)1指南注釋(ICH+CPMP/CVMP)對(duì)原料藥要求的總論(CPMP)雜質(zhì)檢測(cè)(ICHQ3A)溶劑(ICHQ3C)=PhEurgeneraltext5.4穩(wěn)定性試驗(yàn)(ICHQ1+CPMPforexistingsubst.)GMP(ICHQ7)TSE(CPMP/CVMP)=PhEur15/04/20234

CEP程序的作用用以證明物質(zhì)質(zhì)量受到歐洲藥典專論+其他可能需要的附加檢測(cè)（化學(xué)CEP或草藥CEP）控制；確保產(chǎn)品遵循一般專論中關(guān)于TSE風(fēng)險(xiǎn)的要求（TSECEP）

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CEP程序的歷史產(chǎn)生于1994年；目的：獲得有關(guān)修訂歐洲藥典專論的必要性的信息；附加獲益：促進(jìn)歐洲的評(píng)估集中化；

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CEP證書(shū)申請(qǐng)

注重保密性

CEP申請(qǐng)文件直接由生產(chǎn)商提供,無(wú)公開(kāi)部分(≠EDMF)獨(dú)立于任何上市申請(qǐng)

保存于特定的嚴(yán)格控制的區(qū)域(EDQM)在EDQM批準(zhǔn)的前提下由兩個(gè)評(píng)審員進(jìn)行評(píng)估CEP被所有歐洲藥典國(guó)家（36個(gè)）及其他國(guó)家所采納（如加拿大，澳大利亞，新加坡等）對(duì)于生產(chǎn)廠家及認(rèn)證機(jī)構(gòu)來(lái)說(shuō)節(jié)省時(shí)間與花費(fèi)。15/04/20237

CEP證書(shū)申請(qǐng)

對(duì)于化學(xué)品CEP證書(shū)：CEP證書(shū)證明給定物質(zhì)的質(zhì)量可以得到歐洲藥典專論的有效控制-在必要時(shí)應(yīng)包含增補(bǔ)內(nèi)容（在CEP申請(qǐng)中申明）該證書(shū)不能替代分析證書(shū)COA；該證書(shū)不是GMP證書(shū)；15/04/20238

CEP證書(shū)申請(qǐng)

對(duì)于TSE產(chǎn)品CEP證書(shū)：證明該物質(zhì)在降低TSE風(fēng)險(xiǎn)方面符合EMANfG的要求它不能證明物質(zhì)的質(zhì)量可以得到歐洲藥典專論的有效控制；它不是一種分析證書(shū)COA；它不是GMP證書(shū)；15/04/20239

CEP證書(shū)申請(qǐng)

如何申請(qǐng)?

完整文檔:CTD格式

申請(qǐng)表(聲明)費(fèi)用:3000Eurosperdossier樣品15/04/202310

文件要求CTD格式--2003/01/31實(shí)施ICHCTD格式(5modules)--適用于U.S.A.,EU,Japan15/04/202311CEP申請(qǐng)文件涉及到的內(nèi)容Module1行政信息Module2CTD總結(jié)

2.1CTD內(nèi)容目錄

2.2簡(jiǎn)介2.3質(zhì)量全面總結(jié)

2.3.S原料藥Module3質(zhì)量

3.1內(nèi)容目錄

3.2數(shù)據(jù)主體原料藥15/04/2023123.2.S.1一般信息3.2.S.2生產(chǎn)信息3.2.S.3.2雜質(zhì)3.2.S.4原料藥質(zhì)量控制3.2.S.5對(duì)照品3.2.S.6包裝和密閉系統(tǒng)3.2.S.7穩(wěn)定性試驗(yàn)15/04/202313CEP申請(qǐng)文件的提交1份英文（首選）/法文電子版專家報(bào)告（M2）費(fèi)用必要的樣品15/04/202314CEP申請(qǐng)受理確認(rèn)和文件審評(píng)證書(shū)秘書(shū)處,8天內(nèi)發(fā)出受理通知函。5個(gè)月審評(píng)得出結(jié)論如果需要補(bǔ)充信息，申請(qǐng)者需要在6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行回復(fù)回復(fù)將在4個(gè)月內(nèi)進(jìn)行評(píng)估采用嚴(yán)格的審查程序，補(bǔ)充信息的要求只提一次。15/04/202315審評(píng)結(jié)論四種結(jié)論—1Ph.Eur.方法可以完全控制質(zhì)量頒發(fā)CEP證書(shū)15/04/202316

審評(píng)結(jié)論四種結(jié)論--2Ph.Eur.方法不能完全控制質(zhì)量，另外提供的信息（新的，經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的分析方法和/或附加試驗(yàn)）可以保證完全控制質(zhì)量。頒發(fā)CEP證書(shū)15/04/202317審評(píng)結(jié)論四種結(jié)論--3不充分補(bǔ)充材料:6個(gè)月授予證書(shū)15/04/202318審評(píng)結(jié)論四種結(jié)論--4Ph.Eur.方法不適合控制該物質(zhì)的質(zhì)量或就雜質(zhì)的檢測(cè)方法或TSE評(píng)估未達(dá)成一致。拒絕>申訴15/04/202319更新

1.每5年的例行更新:>6個(gè)月2.變更通知小變更大變更隨歐洲藥典的更新15/04/202320費(fèi)用Newapplications

Fee(€)

Simplecertificate(chemical+TSE+herbalproduct)3000Certificateforchemicalpurityandsterility6000Doublecertificate(chemical+TSE)6000Doublecertificate(chemical+TSE)coveringalsosterility9000Revisionsofcertificates

Fee(€)

Simplenotification

500

Multiplenotifications(max3*)

1000

Simpleminorrevision

1000

Multipleminorrevisions(max3*)orMultipleminorrevisions+notifications(max3*)

1500

Simplemajorrevision

1500

Majorrevision(max1*)andMultipleminorrevisions/notifications(max2*)

1500

Consolidatedrevisions(morethan3*)ofmajor,minorornotification

2500

Quinquennialrenewal1500Evaluationofsterilitydata3000Technicaladvice

Fee(€)

Requestfortechnicaladvice

1000

15/04/202321目前CEP的關(guān)鍵數(shù)據(jù)>收到4650份CEP申請(qǐng)>3140個(gè)有效CEP>涵蓋來(lái)自50多個(gè)國(guó)家的1000個(gè)生產(chǎn)地這些數(shù)字隨著新申請(qǐng)的提出和現(xiàn)有CEP的修訂而不斷改變15/04/202322目前CEP生產(chǎn)廠商的分布（2009）印度200家-550個(gè)CEP；中國(guó)100家-250個(gè)CEP；意大利85家-260個(gè)CEP；德國(guó)60家-190個(gè)CEP；美國(guó)60家-100個(gè)CEP；15/04/202323EDMF/ASMF文件編制編制依據(jù)公開(kāi)部分（申請(qǐng)人部分）保密部分（受限部分）CTD格式為單一制劑申請(qǐng)，重復(fù)評(píng)審15/04/202324CEP與EDMF/ASMF

相同點(diǎn)1．支持性材料，制劑藥上市申請(qǐng)（MAA）；

2．證明原料藥質(zhì)量；

3．持有人可以是生產(chǎn)商,貿(mào)易商或代理商

4.符合原料藥GMPICHQ7

15/04/202325CEP與EDMF/ASMF不同點(diǎn)1.CEP只能用于Ph.Eur.收載的原料藥

EDMF可以用于所有原料藥2.CEPEDQM證書(shū)，信息網(wǎng)上可查詢

EDMFEMEA/成員國(guó)藥管當(dāng)局

登記號(hào)3.CEP獨(dú)立申請(qǐng),集中評(píng)估

EDMF依附于制劑申請(qǐng)4.CEP一個(gè)文件EDMF兩個(gè)部分（application’spart/restrictedpart)5.CEPEDQM執(zhí)行現(xiàn)場(chǎng)檢查

EDMF制劑商對(duì)GMP符合性負(fù)責(zé)，自檢/第三方審計(jì)15/04/202326不同申請(qǐng)程序的選擇原則

Ph.Eur.收載的物質(zhì),如:

API或藥用輔料,由發(fā)酵生產(chǎn)的非直接基因產(chǎn)品,有TSE風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品,草藥及草藥制品.CEP(首選)EDMF

Ph.Eur.沒(méi)有收載的原料藥EDMF

15/04/202327DMF文件編寫(xiě)要求（CTD格式）CTD的背景介紹CTD的組成與區(qū)域特點(diǎn)原料藥相關(guān)部分的詳細(xì)介紹15/04/202328CTD的背景介紹什么是CTD?CommonTechnicalDocumentfortheRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse(CTD)人用藥品注冊(cè)通用技術(shù)文件；目的：美國(guó)，日本，歐盟就藥品注冊(cè)的格式達(dá)成統(tǒng)一意見(jiàn)；范圍：人用新藥，包括新的生物技術(shù)產(chǎn)品，獸用藥也接受這個(gè)格式；15/04/202329CTD的范圍新化學(xué)物質(zhì)新生物制品新用途新劑型新用藥途徑非專利藥非處方藥EUFDAMHLW包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括不包括不包括*血液制品例外15/04/202330CTD的排版要求CTD中信息的表述要明確、清楚，申請(qǐng)人不應(yīng)修改CTD的整體結(jié)構(gòu)，以利于審查內(nèi)容和快速查找。紙張大小：歐洲和日本，A4;美國(guó)letter紙（8.5×11``）文檔和表格應(yīng)留出余地，以方便在紙張上打印。左手邊空白部分應(yīng)保證裝訂不受影響。字體：文檔和表格的字符大小應(yīng)足以清楚閱讀，建議描述性文檔采用TimeNewRoman,12的字符?？s寫(xiě)詞應(yīng)在每模塊中第一次使用時(shí)進(jìn)行定義。每頁(yè)必須有編號(hào)頁(yè)碼。15/04/202331總目錄1.1M1目錄或總目錄,包括M12.1CTD總目錄(Mod2,3,4,5)Module1Module3Module4Module52.12.22.32.42.52.62.7Module23.1M3目錄4.1M4目錄5.1M5目錄15/04/202332編號(hào)系統(tǒng)1.0 區(qū)域管理信息1.1 M1目錄或總目錄,

包括M12.1 CTD目錄(Mod2,3,4,5)2.2 引言2.3 質(zhì)量概述2.4 非臨床研究回顧2.5 臨床研究回顧2.7 臨床研究總結(jié)2.6 非臨床研究的文字及表格總結(jié)Module1Module3Module4Module52.12.22.32.42.52.62.71.0質(zhì)量非臨床研究報(bào)告臨床研究報(bào)告Module215/04/202333申請(qǐng)文件的構(gòu)成模塊1：行政信息和法規(guī)信息本模塊包括那些對(duì)于各地區(qū)或國(guó)家特殊的文件要求，例如申請(qǐng)表，聲明信，總的要求等，其內(nèi)容和格式可以由各個(gè)地區(qū)和法規(guī)當(dāng)局的相關(guān)注冊(cè)機(jī)構(gòu)自行指定。15/04/202334模塊2部分模塊2CTD文件綜述本模塊是對(duì)藥物質(zhì)量，非臨床和臨床實(shí)驗(yàn)方面內(nèi)容的高度總結(jié)概括，也稱專家報(bào)告，必須由合格的和有經(jīng)驗(yàn)的人員編寫(xiě)該部分文件。15/04/202335編號(hào)系統(tǒng):M215/04/202336編號(hào)系統(tǒng):M2（續(xù)）15/04/202337模塊3模塊3：質(zhì)量部分提供藥物在化學(xué)，制劑和生物學(xué)方面的信息15/04/202338模塊M315/04/202339模塊4模塊4：非臨床研究報(bào)告提供原料藥和制劑在毒理學(xué)和藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)方面的內(nèi)容15/04/202340模塊5模塊5：臨床研究報(bào)告提供制劑在臨床實(shí)驗(yàn)方面的內(nèi)容15/04/202341模塊515/04/202342原料藥部分的詳細(xì)介紹M1:行政信息M2:專家報(bào)告M3:質(zhì)量信息15/04/202343美國(guó)DMF文件M1要求對(duì)于美國(guó)DMF文件，模塊1的要求應(yīng)包括（1）COVERLETTER(首頁(yè)）（2）STATEMENTOFCOMMITMENT(聲明信）（3）AdministrativePage（行政信息）（4）USAgentAppointmentLetter（美國(guó)代理人的指定）（5）LetterofAuthorization（授權(quán)信）（6）HolderNameTransferLetter（證書(shū)持有人轉(zhuǎn)移）（7）NewHolderAcceptanceLetter（新持有人的接受函）（8）REQUESTTO(WITHDRAW,CLOSE)aDMF（DMF的取消與關(guān)閉）（9）Patentstatement（專利聲明）15/04/202344歐洲CEP申請(qǐng)的M1要求歐洲CEP證書(shū)申請(qǐng)：（1）申請(qǐng)表（2）letterofAuthorisation（授權(quán)信）（3）declarationincaseswherethemanufacturerisnottheintendedholderofaCertificateofSuitability（證書(shū)持有人與生產(chǎn)商不同的聲明信）（4）letterofdeclarationofwillingnesstobeinspected（愿意接受檢查的聲明）（5）declarationontheuseofsubstancesofanimal/humanorigin（TSE風(fēng)險(xiǎn)的聲明）（6）letterofcommitmenttoprovidesamplesuponrequestbytheEDQM（愿意提供樣品的聲明）15/04/202345模塊M2：質(zhì)量綜述2.3.S.1基本信息藥品名稱2.3.S.1.2結(jié)構(gòu)2.3.S.1.3理化性質(zhì)2.3.S.2生產(chǎn)信息生產(chǎn)商2.3.S.2.2生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制15/04/202346模塊M2：質(zhì)量綜述2.3.S.2.3物料控制關(guān)鍵步驟和中間體的控制2.3.S.2.5工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)2.3.S.2.6生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)15/04/202347模塊M2：質(zhì)量綜述2.3.S.3.

結(jié)構(gòu)確證2.3.S.3.1結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)2.3.S.3.2雜質(zhì)2.3.S.4原料藥的控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)2.3.S.4.2分析方法分析方法的驗(yàn)證15/04/202348模塊M2：質(zhì)量綜述2.3.S.4.4批檢驗(yàn)報(bào)告2.3.S.4.5質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)2.3.S.5對(duì)照品

包裝材料和容器.7穩(wěn)定性穩(wěn)定性總結(jié)2.3.S.7.2上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案2.3.S.7.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)總結(jié)15/04/202349模塊2歐洲CEP證書(shū)申請(qǐng)模塊2按照歐洲EDQM的要求，關(guān)于CEP申請(qǐng)有對(duì)于模塊2的專家報(bào)告的編寫(xiě)模板，具體要求每一項(xiàng)內(nèi)容。15/04/202350模塊3：質(zhì)量部分3.1目錄3.2.SDRUGSUBSTANCE原料藥3.2.S.1GeneralInformation一般信息3.2.S.1.1命名3.2.S.1.2化學(xué)結(jié)構(gòu)3.2.S.1.3一般特性15/04/202351模塊3：質(zhì)量部分3.2.S.2.1生產(chǎn)商●生產(chǎn)商名稱:地址::::電子郵件:●DMF持有人名稱:地址::::電子郵件:●生產(chǎn)地址名稱:地址::::電子郵件:15/04/202352模塊3：質(zhì)量部分3.2.S.2.2生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制的描述3.2.S.2.3物料控制3.2.S.2.4關(guān)鍵工藝步驟和中間體的控制3.2.S.2.5工藝驗(yàn)證3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝的改進(jìn)與變更控制15/04/202353模塊3：質(zhì)量部分3.2.S.3結(jié)構(gòu)表征3.2.S.3.1結(jié)構(gòu)表征和其他特性3.2.S.3.2雜質(zhì)無(wú)機(jī)雜質(zhì)有機(jī)雜質(zhì)遺傳毒性雜質(zhì)

15/04/202354模塊3：質(zhì)量部分殘留溶劑ICH1類溶劑：苯等ICH2類溶劑：甲醇（3000ppm）；ICH3類溶劑：乙醇。

15/04/202355模塊3：質(zhì)量部分3.2.S.4原料藥控制3.2.S.4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3.2.S.4.2分析方法3.2.S.4.3分析方法驗(yàn)3.2.S.4.4批分析報(bào)告3.2.S.4.5質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)合理性分析15/04/202356模塊3：質(zhì)量部分3.2.S.5對(duì)照品對(duì)照品的信息3.2.S.6包裝容器和密封方式包裝密封系統(tǒng)的描述。提供包材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢查方法。15/04/202357模塊3：質(zhì)量部分3.2.S.7穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)3.2.S.7.1穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)概述和結(jié)論包括實(shí)驗(yàn)條件和具體方法。ICHQ13.2.S.7.2申請(qǐng)批準(zhǔn)后的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方案和穩(wěn)定性保證3.2.S.7.3穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果列表穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)分析方法及必要的驗(yàn)證。穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果。15/04/202358原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查要求

及檢查實(shí)踐

15/04/202359主要議題現(xiàn)場(chǎng)檢查的程序現(xiàn)場(chǎng)檢查的檢查重點(diǎn)與檢查實(shí)踐現(xiàn)場(chǎng)檢查的常見(jiàn)問(wèn)題15/04/202360FDA對(duì)原料藥檢查的依據(jù)對(duì)于非無(wú)菌原料藥和無(wú)菌原料藥的非無(wú)菌部分的現(xiàn)場(chǎng)檢查：

Q7用于活性藥物成分(原料藥)的GMP指南

GuidanceforIndustry

Q7GoodManufacturingPractice

Guidancefor

ActivePharmaceuticalIngredients

15/04/202361FDA對(duì)原料藥檢查的依據(jù)對(duì)于無(wú)菌原料藥無(wú)菌部分－－除菌過(guò)濾后

Current

GoodManufacturingPractice（cGMP）.發(fā)表在聯(lián)邦法規(guī)（CodeofFederalRegulations)的第210和第211條款中.15/04/202362歐洲EDQM對(duì)原料藥檢查的依據(jù)對(duì)于非無(wú)菌原料藥和無(wú)菌原料藥的非無(wú)菌部分的現(xiàn)場(chǎng)檢查：

Q7用于活性藥物成分(原料藥)的GMP指南

EUGMPTheRulesGoverningMedicinalProductsintheEuropeanUnionVolume4GoodManufacturingPracticeMedicinalProductsforHumanandVeterinaryUsePartII:BasicRequirementsforActiveSubstancesusedasStartingMaterials15/04/202363歐洲EDQM對(duì)原料藥檢查的依據(jù)對(duì)于無(wú)菌原料藥無(wú)菌部分－－除菌過(guò)濾后

EUGMP附錄115/04/202364檢查組成員美國(guó)FDA現(xiàn)場(chǎng)檢查：

1或2名檢查員，4-5天

FDA每次派一位檢查官到我國(guó)原料藥廠進(jìn)行2－3日的檢查。近年來(lái)，改為每次派兩人(一位檢查官和一位藥物審查化學(xué)家或微生物學(xué)家)到藥廠進(jìn)行4－5日的檢查。

預(yù)備會(huì)議約2－3小時(shí)

現(xiàn)場(chǎng)檢查約2.5－3日

文件檢查約1－1.5日

總結(jié)會(huì)議約半天。15/04/202365檢查組成員歐洲EDQM現(xiàn)場(chǎng)檢查：歐洲藥典成員國(guó)內(nèi)的檢查：2名PhEur成員國(guó)檢查員+1名被檢查者所在國(guó)檢查員非歐洲藥典成員國(guó)的檢查：1或2名PhEur成員國(guó)檢查員+被檢查者所在國(guó)地方檢查員（邀請(qǐng)參加）1名EDQM證書(shū)處官員15/04/202366檢查時(shí)流程重大缺陷中止或取消證書(shū)通知相關(guān)部門現(xiàn)場(chǎng)檢查書(shū)面通知確認(rèn)安排確認(rèn)行程遞交SMF檢查日程和文件實(shí)施檢查宣讀檢查發(fā)現(xiàn)確認(rèn)整改/正式缺陷信授予證明信通過(guò)15/04/202367執(zhí)行檢查（首次會(huì)議）第一天首次會(huì)議檢查官陳述檢查范圍和目的企業(yè)進(jìn)行公司整體介紹（15分鐘）－公司總體情況公司，包括歷史沿革；－公司GMP方面取得的成績(jī)；－被檢查產(chǎn)品的相關(guān)信息；確定檢查的日程和安排15/04/202368執(zhí)行檢查現(xiàn)場(chǎng)檢查（物料倉(cāng)庫(kù)，公用設(shè)施，溶劑回收，生產(chǎn)一般區(qū)，潔凈區(qū)，實(shí)驗(yàn)室）檢查員現(xiàn)場(chǎng)信息的收集方式a)記錄“日志”（筆記本）b)照片（人員、設(shè)備等）c)文件副本15/04/202369執(zhí)行檢查（末次會(huì)議）最后一天結(jié)束會(huì)議（檢查員內(nèi)部碰頭會(huì)）檢查員將宣布檢查缺陷；公司可就不能接受的提法提出異議和解釋,在雙方取得一致意見(jiàn)后，公司作出接受檢查結(jié)果的表態(tài)。檢查官的正式書(shū)面報(bào)告將在檢查結(jié)束后6周內(nèi)提供給廠方，后要求廠方提供整改報(bào)告。15/04/202370檢查重點(diǎn)與ICHQ7的符合性/EUGMP指南partII與CEP申請(qǐng)文件的符合性與CGMP的符合性，與申報(bào)DMF文件的一致性15/04/202371FDA系統(tǒng)檢查法對(duì)于API，F(xiàn)DA現(xiàn)場(chǎng)檢查按照7356.002F（APIPROCESSINSPECTION)指南執(zhí)行現(xiàn)場(chǎng)檢查。六大系統(tǒng)包括：質(zhì)量系統(tǒng)，廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)，物料管理系統(tǒng)，生產(chǎn)系統(tǒng)，包裝與貼簽系統(tǒng)，實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)。15/04/202372質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（1）產(chǎn)品質(zhì)量回顧（至少每年一次）1)SOP與具體內(nèi)容的逐項(xiàng)對(duì)比檢查；2）對(duì)于具體的變更的回顧，核對(duì)變更記錄。3）檢查回顧是否徹底，調(diào)查是否充分，是否有最終的結(jié)論15/04/202373質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（2）投訴審查（質(zhì)量與物料）1）審查臺(tái)帳，最近一年的，以及以前的記錄；2）相應(yīng)品種投訴少，其它品種的審查；3）根據(jù)臺(tái)帳，SOP查具體的處理記錄；4）投訴SOP中的調(diào)查，解決的時(shí)間規(guī)定；5）現(xiàn)場(chǎng)取證和解決問(wèn)題的相關(guān)記錄檢查；15/04/202374質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（3）偏差處理1）查重大偏差的記錄，調(diào)查報(bào)告，處理結(jié)果；2）穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)失敗的處理；3）出現(xiàn)偏差后的整改和預(yù)防性措施（CAPA)4）明確責(zé)任人，跟蹤偏差完成。15/04/202375質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（4）變更控制1）由投訴和偏差處理等信息，進(jìn)一步檢查變更控制；2）變更后的評(píng)估，記錄，培訓(xùn)，跟蹤。3）已經(jīng)發(fā)生變化，沒(méi)有履行變更控制程序。4）公司地址的變更，廠房擴(kuò)建；平面圖的變更；文件的變更等情況的重視；15/04/202376質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（5）重加工/返工1）檢查確定的返工工藝；2）實(shí)際是否發(fā)生返工；3）重加工是否出現(xiàn)；4）結(jié)合退貨成品的處理；15/04/202377質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（6）退貨與銷毀1）檢查物料倉(cāng)庫(kù)，退貨的位置，記錄，銷毀記錄；2）成品的投訴后的退貨處理；15/04/202378質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（7）不合格品管理1）不合格物料；2）不合格中間體；3）不合格成品；4）與投訴，退貨，召回，返工的結(jié)合檢查。15/04/202379質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（8）培訓(xùn)/QU人員資格確認(rèn)1）人員的職責(zé)以及人員資格的文件規(guī)定，特別是QA人員；2）培訓(xùn)SOP中關(guān)于GMP的內(nèi)容要求（每年持續(xù)），相應(yīng)記錄中GMP培訓(xùn)；3）特定操作培訓(xùn)；4）培訓(xùn)每年的逐步增加；5）各種變更后的培訓(xùn)。15/04/202380質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（9）自檢1）自檢的依據(jù)，時(shí)間和計(jì)劃；2）自檢SOP及自檢人員的培訓(xùn)；3）交叉自檢；4）自檢的整改與CAPA；15/04/202381質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（10）風(fēng)險(xiǎn)管理1）風(fēng)險(xiǎn)的相應(yīng)SOP；2）風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告；15/04/202382質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（11）物料，中間產(chǎn)品，成品的放行1）放行的SOP；2）放行人員的確定與職責(zé)；3）放行人員的委托函15/04/202383質(zhì)量系統(tǒng)－必查內(nèi)容（12）成品召回1）召回的SOP；2）模擬召回記錄；15/04/202384物料系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（1）培訓(xùn)/人員的資格確認(rèn)起始物料，容器的標(biāo)識(shí)儲(chǔ)存條件（溫濕度控制，防蟲(chóng)鼠）所有APIs和物料的儲(chǔ)存，包括已返工物料，在待驗(yàn)狀態(tài)下直到經(jīng)檢驗(yàn)或測(cè)試并準(zhǔn)予放行代表性樣品的取樣，檢驗(yàn)或測(cè)試應(yīng)使用恰當(dāng)?shù)姆椒ú⑴c質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)照15/04/202385物料系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（2）關(guān)鍵物料供應(yīng)商的評(píng)價(jià)系統(tǒng)

起始物料，中間體或容器不符合可接受要求判斷為不合格

起始物料，中間體或容器的復(fù)驗(yàn)/復(fù)檢

物料、容器先進(jìn)先出的原則

不合格物料的隔離和及時(shí)處理

容器和密封物不應(yīng)釋放，起反應(yīng)或吸附15/04/202386物料系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（3）執(zhí)行變更的控制系統(tǒng)API的批銷售記錄任何偏差的文件（關(guān)鍵偏差的調(diào)查應(yīng)包含在質(zhì)量系統(tǒng)內(nèi)）計(jì)算機(jī)化或自動(dòng)化工藝的確認(rèn)/驗(yàn)證和安全性用于API生產(chǎn)的工藝用水是否適用，包括水系統(tǒng)設(shè)計(jì)，維護(hù)，驗(yàn)證和運(yùn)行

15/04/202387物料系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（4）用于API生產(chǎn)的工藝用氣體是否適用（例如用來(lái)噴入反應(yīng)罐的氣體），包括氣體系統(tǒng)設(shè)計(jì)，維護(hù)，驗(yàn)證和運(yùn)行15/04/202388物料系統(tǒng)倉(cāng)庫(kù)現(xiàn)場(chǎng)檢查：1.防鼠設(shè)施；2.初驗(yàn)和取樣問(wèn)題，取樣SOP；3.產(chǎn)品的出入庫(kù)log；4.關(guān)于取樣證的核對(duì)；15/04/202389物料系統(tǒng)倉(cāng)庫(kù)現(xiàn)場(chǎng)（續(xù)前）：1.看各倉(cāng)庫(kù)的溫度計(jì)的位置和具體溫度標(biāo)準(zhǔn)，查校驗(yàn)的合格證；2.看物料標(biāo)簽是否有儲(chǔ)存特殊要求的物料，倉(cāng)庫(kù)的溫度分布圖；3.記錄成品批號(hào)，原料批號(hào)，查產(chǎn)品的COA；4.取樣間，清潔問(wèn)題，位置問(wèn)題；5.不合格品庫(kù)的位置；6.取樣工具的位置，維保，清潔問(wèn)題；7.提供近期的各倉(cāng)庫(kù)的溫度記錄；8.倉(cāng)庫(kù)的衛(wèi)生；15/04/202390物料系統(tǒng)溶劑儲(chǔ)存；溶劑回收系統(tǒng)；回收溶劑的批號(hào)，COA，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，使用位置；過(guò)濾器上的壓力表的檢查，溶劑分裝，清潔SOP；產(chǎn)品批號(hào)，尾料批號(hào)；15/04/202391廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（1）設(shè)施系統(tǒng)清潔和維護(hù)設(shè)施布局，防止交叉污染的人流和物流用于高致敏物料（如青霉素，β-內(nèi)酰胺類，類固醇類，激素類，細(xì)胞毒素類等）的專用區(qū)域或污染控制15/04/202392廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（2）公用設(shè)施如蒸汽，氣體，壓縮空氣，加熱，通風(fēng)以及空氣調(diào)節(jié)應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)并進(jìn)行恰當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)照明，污水和垃圾處理，洗手和盥洗設(shè)施

執(zhí)行變更的控制系統(tǒng)

廠房的衛(wèi)生，包括滅鼠劑，殺真菌劑，殺蟲(chóng)劑，清潔和消毒劑的使用

培訓(xùn)和人員資格確認(rèn)15/04/202393廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（3）設(shè)備系統(tǒng)適宜的設(shè)備安裝，運(yùn)行，性能確認(rèn)

符合預(yù)期用途的恰當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)，足夠大小以及合適的位置

在工藝條件下，設(shè)備表面不應(yīng)因起反應(yīng)，釋放或者吸收物料而改變物料質(zhì)量

設(shè)備（如反應(yīng)罐，儲(chǔ)罐）和固定安裝的工藝管路應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)

15/04/202394廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（4）與設(shè)備操作有關(guān)的物質(zhì)（如潤(rùn)滑劑，加熱液或冷卻劑）不應(yīng)與起始物料，中間體，最終的APIs以及容器接觸應(yīng)審核清潔程序、清潔驗(yàn)證和消毒方法，以確認(rèn)殘留，微生物，適宜時(shí)內(nèi)毒素的污染已被減少到低于按科學(xué)方法建立的恰當(dāng)?shù)乃皆O(shè)備確認(rèn)，校準(zhǔn)和維護(hù)，包括計(jì)算機(jī)確認(rèn)/驗(yàn)證和安全15/04/202395廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（5）用可追溯到已檢定標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)進(jìn)行校驗(yàn)

設(shè)備發(fā)生變更時(shí)的控制系統(tǒng)

任何偏差的文件（關(guān)鍵偏差的調(diào)查應(yīng)包含在質(zhì)量系統(tǒng)內(nèi)）

培訓(xùn)和人員資格確認(rèn)15/04/202396公用工程系統(tǒng)飲用水系統(tǒng)：儲(chǔ)罐，清潔記錄，檢驗(yàn)報(bào)告；純化水系統(tǒng)：1.系統(tǒng)驗(yàn)證；2.系統(tǒng)安裝；平面系統(tǒng)介紹；3.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法；4.系統(tǒng)的清潔與消毒；5.系統(tǒng)的取樣點(diǎn)位置和盲管，排空點(diǎn)；6.過(guò)去6個(gè)月的純化水的趨勢(shì)分析報(bào)告；7.取樣SOP；15/04/202397公用工程系統(tǒng)空調(diào)系統(tǒng)：1.潔凈空氣的標(biāo)準(zhǔn)；2.系統(tǒng)圖；3.控制要求；4.空調(diào)系統(tǒng)驗(yàn)證；5.系統(tǒng)監(jiān)控；壓縮空氣系統(tǒng)：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，終端過(guò)濾無(wú)菌空氣系統(tǒng)15/04/202398生產(chǎn)系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（1）培訓(xùn)/人員的資格確認(rèn)生產(chǎn)工藝規(guī)程建立與執(zhí)行工藝變更的控制關(guān)鍵操作的明確和控制關(guān)鍵偏差的記錄與調(diào)查實(shí)際收率與理論收率的比較對(duì)于特定生產(chǎn)步驟的生產(chǎn)時(shí)限要求15/04/202399生產(chǎn)系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（2）中間體和原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)合理性過(guò)程控制的執(zhí)行和記錄過(guò)程取樣的控制母液回收，批準(zhǔn)的規(guī)程，確定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)溶劑的回收和再利用，確定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，再利用和與原有溶劑混合前的檢驗(yàn)多功能的設(shè)備預(yù)防交叉污染的措施15/04/2023100生產(chǎn)系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（3）工藝驗(yàn)證，包括計(jì)算機(jī)系統(tǒng)批生產(chǎn)記錄任何偏差的記錄（關(guān)鍵偏差的調(diào)查在質(zhì)量系統(tǒng)中涵蓋）15/04/2023101生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)系統(tǒng)和設(shè)備專用的問(wèn)題；生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)全部?jī)?nèi)容，與申報(bào)文件中工藝描述對(duì)照檢查現(xiàn)場(chǎng)；現(xiàn)場(chǎng)設(shè)備的清潔問(wèn)題；設(shè)備的維保記錄；備品備件的位置（過(guò)濾袋）；現(xiàn)場(chǎng)的管理問(wèn)題；15/04/2023102生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)潔凈區(qū)1.物料傳遞問(wèn)題；2.潔凈度要求；3.更衣程序，現(xiàn)場(chǎng)操作；4.物料的開(kāi)口和污染的防護(hù)；5.干燥設(shè)備的檢查；6.粉碎設(shè)備檢查；7.清潔間檢查；15/04/2023103包裝與貼簽系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（1）培訓(xùn)/人員的資格確認(rèn)包裝和貼簽的變更控制標(biāo)簽的儲(chǔ)存（待驗(yàn)問(wèn)題）不同API使用的，外觀相似的標(biāo)簽的管理包裝的記錄，包括標(biāo)簽的樣張標(biāo)簽的控制，使用標(biāo)簽與法定標(biāo)簽的比較貼簽后的成品的最終檢查15/04/2023104包裝與貼簽系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（2）進(jìn)廠標(biāo)簽的檢查標(biāo)簽數(shù)量的核對(duì)，包括使用，銷毀和剩余數(shù)量與發(fā)放數(shù)量的比較不同批次產(chǎn)品同時(shí)包裝的控制標(biāo)簽上的有效期和復(fù)驗(yàn)期包裝操作的驗(yàn)證任何偏差的記錄15/04/2023105實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（1）培訓(xùn)/人員的資格確認(rèn)實(shí)驗(yàn)室的設(shè)備，儀器管理分析儀器和設(shè)備的計(jì)量與維保計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)品分析方法驗(yàn)證，色譜系統(tǒng)的系統(tǒng)適用性取樣及樣品的管理15/04/2023106實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)－檢查重點(diǎn)（2）任何偏差的記錄；完整的分析記錄，分析結(jié)果總結(jié)OOS結(jié)果的處理雜質(zhì)研究穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)微生物限度檢查管理15/04/2023107文件檢查批生產(chǎn)記錄；驗(yàn)證主計(jì)劃；