細(xì)菌耐藥與臨床對(duì)策研

細(xì)菌耐藥與臨床對(duì)策研第1頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二抗菌藥物發(fā)展簡(jiǎn)史1929AlexanderFleming發(fā)現(xiàn)青霉素

HowardFlorey和ErnstChain分離獲得青霉素，用于動(dòng)物試驗(yàn)。青霉素首次用于救治戰(zhàn)傷患者，拯救了許多人的生命1950’s

大量抗生素用于臨床。AposterfromWorldWarII,dramaticallyshowingthevirtuesofthenewmiracledrug,andrepresentingthehighlevelofmotivationinthecountrytoaidthehealthofthesoldiersatwar.第2頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二DiscoveryofAntibacterialAgentsCycloserineErythromycinEthionamideIsoniazidMetronidazolePyrazinamideRifamycinTrimethoprimVancomycinVirginiamycinImipenem19301940

195019601970198019902000PenicillinProntosilCephalosporinCEthambutolFusidicacidMupirocinNalidixicacidOxazolidinonesCecropinFluoroquinolonesNeweraminoglycosidesSemi-syntheticpenicillins&cephalosporinsNewercarbapenemsTrinemsSyntheticapproachesEmpiric

screeningNewermacrolides&ketolidesRifampicinRifapentineSemi-syntheticglycopeptidesSemi-syntheticstreptograminsNeomycinPolymixinStreptomycinThiacetazoneChlortetracyclineGlycylcyclinesMinocyclineChloramphenicol第3頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二青霉素類頭孢菌素類非典型β-內(nèi)酰胺類頭霉素類，單環(huán)類，氧頭孢烯類碳青霉烯類，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑氨基糖苷類大環(huán)內(nèi)酯類四環(huán)素類喹諾酮類糖肽類抗厭氧菌藥抗真菌藥

β-內(nèi)酰胺類第4頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（一）青霉素類抗生素(1)

青霉素G

：窄譜抗生素，主要用于：

1.G+球菌感染：肺炎鏈球菌、葡萄球菌、溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、腸球菌。

2.G+桿菌感染：白喉?xiàng)U菌、炭疽桿菌、破傷風(fēng)桿菌、李斯特菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌等。

3.G-球菌感染：腦膜炎雙球菌、淋球菌。

4.螺旋體感染：梅毒、鉤體病。

5.放線菌感染。第5頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（一）青霉素類抗生素(2)

半合成青霉素：

1耐酶青霉素：適用于產(chǎn)青霉素酶的葡萄球菌。主要有苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林。

2廣譜青霉素：對(duì)G-及G+菌都有殺菌作用，不耐酶，主要有：

氨芐西林（腸球菌、流感桿菌腦膜炎的首選藥物）；

阿莫西林（口腔、頜面部感染+甲硝唑）。

3抗綠膿桿菌廣譜青霉素：哌拉西林、替卡西林、美洛西林。適用于敏感G-桿菌引起的各部位輕中度感染。第6頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（二）頭孢菌素類(1)是從頭孢菌素的母核7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）接上不同側(cè)鏈而制成的半合成抗菌藥物。具有抗菌譜廣、殺菌力強(qiáng)、對(duì)胃酸及β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，過(guò)敏反應(yīng)少，（與青霉素僅有部分交叉過(guò)敏現(xiàn)象）等優(yōu)點(diǎn)。根據(jù)其抗菌作用特點(diǎn)及臨床應(yīng)用不同，現(xiàn)可分為五代頭孢菌素。第7頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（二）頭孢菌素類(2)一代頭孢（頭孢唑啉、頭孢拉定）對(duì)G+菌（除腸球菌、MRSA外）有良好作用，G-菌作用差，有一定腎毒性；主要適用甲氧西林敏感葡萄球菌、溶血鏈球菌和肺炎鏈球菌所致上、下呼吸道感染、皮膚軟組織感染、尿路感染、敗血癥、心內(nèi)膜炎等。第8頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（二）頭孢菌素類(3)二代頭孢（頭孢呋辛、頭孢克洛等）兼顧G+及G-菌，無(wú)顯著腎毒性；主要用于甲氧西林敏感葡萄球菌、鏈球菌屬、肺炎鏈球菌等G+球菌，以及敏感流感嗜血桿菌、大腸埃希菌、奇異變形桿菌所致呼吸道、尿路、皮膚軟組織、骨關(guān)節(jié)感染，敗血癥和腹腔、盆腔感染（與甲硝唑合用）。第9頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（二）頭孢菌素類(4)三代頭孢（頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢甲肟、頭孢唑肟、頭孢地嗪、頭孢哌酮）對(duì)G-菌作用強(qiáng)，G+菌作用較差，對(duì)超廣譜酶（ESBLs及AmpC酶）不穩(wěn)定，膽汁、腦脊液濃度高，無(wú)腎毒性；適用于敏感G-腸桿菌所致嚴(yán)重感染，如下呼吸道感染、敗血癥、腹腔與盆腔感染（與甲硝唑合用）、腎盂腎炎、復(fù)雜性尿路感染、骨關(guān)節(jié)感染、復(fù)雜性皮膚軟組織感染。頭孢噻肟、頭孢曲松可用于鏈球菌等中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染；頭孢他啶、頭孢哌酮可用于銅綠假單胞菌引起的膽道感染。第10頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（二）頭孢菌素類(5)四代頭孢（頭孢吡肟、頭孢匹羅）對(duì)細(xì)胞膜穿透性更強(qiáng)、β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定更強(qiáng)，對(duì)球菌作用增強(qiáng)，CSF濃度較高。主要用于對(duì)三代耐藥而對(duì)其敏感的產(chǎn)氣腸桿菌、陰溝腸桿菌、沙雷菌屬細(xì)菌感染（產(chǎn)AmpC酶株）。第11頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（二）頭孢菌素類(6)五代頭孢（頭孢吡普，頭孢洛林）對(duì)MRSA在內(nèi)的革蘭氏陽(yáng)性菌具有強(qiáng)大的抗菌作用同時(shí)保持了與四代頭孢菌素相當(dāng)?shù)目垢锾m陰性菌的活性。第12頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（三）非典型β-內(nèi)酰胺類抗生素(1)頭霉素類氧頭孢烯類單環(huán)β-內(nèi)酰胺類碳青霉烯類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑目前有克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦3種，當(dāng)其單獨(dú)使用時(shí)只有很弱的殺菌作用，其主要應(yīng)用價(jià)值在于保護(hù)與其組合的藥物不被β-內(nèi)酰胺酶水解。第13頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（三）非典型β-內(nèi)酰胺類抗生素(2)

頭霉素類（頭孢西丁，米諾，美唑，孟多）化學(xué)結(jié)構(gòu)與頭孢菌素相似，主要是在7-ACA的C7上增加了一個(gè)甲氧基，使其對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性較頭孢菌素強(qiáng)。抗菌譜與第二代頭孢菌素相同，對(duì)革蘭陰性菌作用較強(qiáng)，對(duì)多種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。對(duì)單純產(chǎn)ESBLs的菌株敏感。對(duì)厭氧菌包括脆弱擬桿菌有良好作用，適用于盆腔感染、婦科感染及腹腔等需氧與厭氧菌混合感染。

第14頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（三）非典型β-內(nèi)酰胺類抗生素(3)氧頭孢烯類：拉氧頭孢（噻嗎靈)

1位硫?yàn)檠跞〈?位碳上也有甲氧基，對(duì)革蘭陽(yáng)性和陰性菌及厭氧菌，尤其對(duì)脆弱擬桿菌的作用強(qiáng)，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶極穩(wěn)定。但有引起出血的危險(xiǎn)性。單環(huán)β-內(nèi)酰胺類：氨曲南

對(duì)需氧革蘭陰性菌具有強(qiáng)大殺菌作用，并具有耐酶、低毒、對(duì)青霉素等無(wú)交叉過(guò)敏等優(yōu)點(diǎn)，可用于青霉素過(guò)敏患者并常作為氨基糖苷類的替代品使用。第15頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（三）非典型β-內(nèi)酰胺類抗生素(4)

碳青霉烯類抗生素分類表分類藥名第一代亞胺培南/西司他丁鈉帕尼培南/倍他米隆第二代美羅培南,厄他培南特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)改造，使之對(duì)DHP-1穩(wěn)定而取消酶抑制劑單獨(dú)使用第三代比阿培南(Biapenem)特點(diǎn)：增強(qiáng)了抗銅綠假單胞菌的活性第16頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（三）非典型β-內(nèi)酰胺類抗生素(4)碳青霉烯類：抗菌譜最廣、抗菌作用最強(qiáng)，但對(duì)嗜麥芽窄食單胞菌、黃桿菌（產(chǎn)金屬酶）及耐甲氧西林葡萄球菌無(wú)效。主要用于：多重耐藥需氧G-桿菌（產(chǎn)ESBLs或AmpC酶）所致嚴(yán)重感染，包括大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌所致敗血癥、肺部感染、復(fù)雜性尿路感染、腹腔盆腔感染等。注意泰能易引起抽搐，不用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染；美洛培南、帕尼培南可用于年齡在3月以上的細(xì)菌性腦膜炎。第17頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（三）非典型β-內(nèi)酰胺類抗生素(5)β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑：主要用于產(chǎn)ESBLs的對(duì)β-內(nèi)酰胺類耐藥的細(xì)菌感染，對(duì)產(chǎn)AmpC酶的菌株無(wú)效。舒巴坦制劑，對(duì)治療多重耐藥不動(dòng)桿菌、產(chǎn)碳青霉烯酶的嗜麥芽窄食單胞菌、黃桿菌有效。第18頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（四）氨基糖苷類抗生素

常用品種有：鏈霉素、慶大霉素、阿米卡星、奈替米星共同特性：

主要對(duì)需氧革蘭陰性菌及結(jié)核桿菌有強(qiáng)大抑殺作用，對(duì)某些革蘭陽(yáng)性菌也有良好的殺菌作用，對(duì)厭氧菌幾乎沒(méi)有抗菌作用。注意：耳、腎毒性大，嬰幼兒、老年人、孕婦及腎功能減退者避免應(yīng)用，不單獨(dú)治療應(yīng)用、不作預(yù)防應(yīng)用、不與腎毒性藥物合用。第19頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（五）大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

第一代：紅霉素、麥迪霉素、螺旋霉素。第二代：阿奇霉素、羅紅霉素、克拉霉素。酯化紅霉素：主要有琥乙紅霉素，無(wú)味紅霉素共同特性：常用于需氧G+菌、G-球菌和厭氧球菌等感染的首選藥，以及對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素過(guò)敏患者的替代品。注意：長(zhǎng)期應(yīng)用可引起肝酶升高，酯化紅霉素對(duì)肝臟的毒性更大、應(yīng)短期減量使用，故肝功能不全者慎用。第20頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（六）四環(huán)素類抗菌藥物新品種有多西環(huán)素、米諾環(huán)素。主要適用于立克次體病、支原體與衣原體感染、霍亂、鼠疫（鼠疫耶爾森菌）、布魯菌病（與慶大或鏈霉素聯(lián)合）也可用于青霉素類過(guò)敏的破傷風(fēng)、氣性壞疽、梅毒、淋病、非淋病尿道炎和鉤體病的治療。注意：8歲以下兒童、孕婦、乳婦、已有腎、肝功損害者避免使用。第21頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（七）喹諾酮類抗菌藥物(1)

第一代喹諾酮：萘啶酸、吡咯酸第二代喹諾酮:吡哌酸第三代喹諾酮：按照所含氟基團(tuán)的數(shù)量可分三類：

（1）單氟化物：諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧（2）雙氟化物：洛美沙星（3）三氟化物：氟羅沙星、托氟沙星第四代喹諾酮:莫西沙星、吉米沙星、加替沙星

非氟喹諾酮類第22頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（七）喹諾酮類抗菌藥物(2)氟喹諾酮類：對(duì)多數(shù)需氧G-菌具有優(yōu)秀的抗菌活性。某些對(duì)G+菌、厭氧菌、分支桿菌、軍團(tuán)菌及衣原體也有良好作用，例如氧氟沙星、左氧氟沙星。第4代喹諾酮：既保留了前三代抗G-菌的活性，又明顯增強(qiáng)了抗G+菌活性，對(duì)軍團(tuán)菌、支原體、衣原體均顯示出較強(qiáng)的作用，也提高了對(duì)厭氧菌的抗菌活性?？捎糜谀蚵犯腥?、前列腺炎、扁桃體炎、中耳炎、下呼吸道感染、膽道、腹腔及盆腔感染（與甲硝唑合用）、傷寒沙門菌、志賀菌腸道感染。第23頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（七）喹諾酮類抗菌藥物(3)呼吸喹諾酮：是指對(duì)多數(shù)呼吸道病原包括非典型病原體有很好的殺菌活性，且容易進(jìn)入肺臟組織和支氣管分泌物的喹諾酮類抗菌藥物。美國(guó)IDSA與ATS在2007年發(fā)布的CAP指南，將呼吸喹諾酮界定為莫西沙星、吉米沙星及750mg/d劑量的左氧氟沙星。在早發(fā)HAP經(jīng)驗(yàn)性治療方案中，左氧氟沙星、莫西沙星等是可供選擇的藥物之一。在晚發(fā)HAP經(jīng)驗(yàn)性治療方案中，喹諾酮類藥如左氧氟沙星等可作為抗假單胞菌藥物，推薦與其他抗假單胞菌藥物聯(lián)合使用。

第24頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（八）多肽類抗生素萬(wàn)古霉素：適用于MRSA、MRCNS感染、PRSP、耐青霉素腸球菌引起的肺炎、心內(nèi)膜炎、敗血癥。口服治療甲硝唑無(wú)效的艱難梭菌假膜性腸炎。替考拉寧：同上，對(duì)腸球菌作用更強(qiáng)，肺組織、腹水、骨關(guān)節(jié)濃度高。成人首日400-800mg，第2日起200-400mg/日靜滴，腎功不全者按肌酐清除率給藥。不能透過(guò)血腦屏障。多粘菌素：毒性大，僅適用于多重耐藥的銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌等難治性G-桿菌感染。成人50萬(wàn)-100萬(wàn)單位，每日2次緩慢靜滴。第25頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（九）抗厭氧菌藥物甲硝唑、替硝唑：首選用于各種需氧菌與厭氧菌混合感染，包括膽道、腹腔、盆腔感染、肺膿腫、腦膿腫等。林可霉素和克林霉素：適用于敏感金葡菌感染、骨髓炎、厭氧菌感染（常聯(lián)合用藥）。氯霉素（常與青霉素）合用于需氧菌與厭氧菌混合感染的耳源性腦膿腫，也用于流感嗜血桿菌、腦膜炎球菌、肺炎鏈球菌腦膜炎。頭霉素類適用于G-、G+及厭氧菌輕中度混合感染。碳青霉烯類適用于重度混合感染。第26頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（十）抗真菌藥物(1)兩性霉素B：適用于隱球菌、念珠菌、組織胞漿菌、毛霉菌、煙曲霉菌等深部真菌感染，0.5-0.7mg/kg/天，從小劑量開(kāi)始1mg、2mg、5mg、10mg、15mg、20mg……50mg/d，加入5%GS500ml中，加地塞米松2.5mg6-8小時(shí)避光靜滴，1-3g為一療程。不透入腦脊液，隱球菌腦膜炎鞘內(nèi)注射0.1mg/次→0.5mg-1mg/次，加地塞米松1-2.5mg腦脊液稀釋后緩慢推注，2-3天一次。兩性霉素B脂質(zhì)體適用于常規(guī)制劑不能耐受者，一般20-50mg/天靜滴。5-氟胞嘧啶：適用于隱球菌、念珠菌所致全身感染，通常與兩性霉素B合用。100-150mg/kg/天，分4次口服，療程一般2-4周。隱球菌腦膜炎8周。第27頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二氟康唑：適用于白色、熱帶念珠菌、隱球菌、球孢子菌、等深部真菌感染。400-200mg/天，首劑加倍，療程2周以上。伊曲康唑：膠囊200-400mg/天適用于皮膚真菌感染；口服液200mg（2量杯或20ml）每天2次口服適用于粒細(xì)胞缺乏者的經(jīng)驗(yàn)治療或口咽部、食道念珠菌感染；注射劑適用于肺煙曲霉菌、耐氟康唑念珠菌感染及芽生菌、組織胞漿菌感染，200mg靜滴，每天2次×2天，繼200mg/天靜滴×12天，再以口服液200mg，每天2次維持。不用于尿路及中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染（肝內(nèi)代謝，尿排<1%）。（十）抗真菌藥物(2)第28頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二伏立康唑：適用于侵襲性曲霉菌及嚴(yán)重真菌感染不能耐受其他藥物或治療失敗者?？诜?00mgq12h，體重40kg以下者100mg,q12h。靜滴6mg/kg（300-400mg），q12h×1天，后4mg/kg（200mg）q12h，至少7天后改口服維持?？ú捶覂簦哼m用于其他藥物抗真菌無(wú)效或不能耐受的念珠菌和曲菌感染。首日70mg，繼以50mg/天1小時(shí)以上靜滴（肝中毒受損者減到35mg/天）。18歲以下、孕婦不用。（十）抗真菌藥物(3)第29頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

抗菌藥物的開(kāi)發(fā),臨床應(yīng)用時(shí)間

開(kāi)發(fā)臨床應(yīng)用抗菌藥物發(fā)現(xiàn)年代臨床應(yīng)用年代青霉素1940年1943年鏈霉素1944年1947年四環(huán)素1948年1952年慶大霉素1963年1970年紅霉素1952年1955年

萬(wàn)古霉素1956年1972年

喹諾酮類1962年1980s年頭孢菌素1962年1962年恩唑烷酮1962年2000年（利奈唑胺）第30頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第31頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二“Closethebookoninfectiousdisease”“Infectiousdiseasewillbewithusfortheforeseeablefuture”USSurgeonGeneralWilliamStewart,1969HarvardMedicalSchoolMaryWilson,1998第32頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二抗生素時(shí)代感染仍是

人類健康的主要“殺手”第33頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二在臨床應(yīng)用抗菌藥物不久也伴隨著耐藥菌的產(chǎn)生

抗生素發(fā)現(xiàn)年代臨床應(yīng)用年代發(fā)現(xiàn)耐藥年代青霉素1940年1943年1940年鏈霉素1944年1947年1947年四環(huán)素1948年1952年1956年紅霉素1952年1955年1956年慶大霉素1963年1970年1972年萬(wàn)古霉素1956年1972年1987年喹諾酮類1962年1980s年1987年頭孢菌素1962年1962年1963年恩唑烷酮1962年2000年2001年（利奈唑胺）第34頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

新耐藥菌株的發(fā)現(xiàn)

年代耐藥菌1961年耐甲氧西林金葡菌（MRSA）1967年耐青霉素肺炎球菌（PRSP）1982年產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶陰性菌1986年耐氨基糖肽類腸球菌（GRE）

耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE）1990年耐氨芐西林流感嗜血桿菌（BLNAR）1992年耐多藥結(jié)核桿菌（MDR-TB）1997年耐糖肽中介的金葡菌（GISA）1997年多重耐藥肺炎球菌（PRSP）1997年耐萬(wàn)古霉素金黃色葡萄球菌（VRSA）1998年產(chǎn)超廣譜酶（ESBLs）/高產(chǎn)頭孢菌素酶(AmpC）陰性菌2001年耐恩唑烷酮（利奈唑胺）金葡菌和腸球菌2010年產(chǎn)碳青霉烯酶陰性菌(NDM-1，KPC等）第35頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二在全球范圍內(nèi)，“ESKAPE”耐藥已成為導(dǎo)致患者發(fā)病及死亡的重要原因，其中鮑曼不動(dòng)桿菌等陰性菌感染的診治也越來(lái)越受到臨床醫(yī)生的重視EnterococcusStaphylococcus

KlebsiellaAcinetobacterPseudomonasEnterobacterfaecium(屎腸球菌)

aureus(金黃色葡萄球菌)pneumoniae(肺炎克雷伯菌)baumannii(鮑曼不動(dòng)桿菌)aeruginosa(銅綠假單胞菌)species(腸桿菌屬)

第36頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二XDRPDRMDR≥3類抗菌藥物耐藥僅1-2種藥物敏感（一般指多粘菌素和替加環(huán)素）全耐藥（包括多粘菌素和替加環(huán)素）包括藥物當(dāng)時(shí)所能得到的藥物有潛在抗菌活性的藥物MatthewE.Falagas,etal.CID2008:46(1):1121-1122第37頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二過(guò)去近70年細(xì)菌耐藥性的變化趨勢(shì)1940－1960,青霉素時(shí)代：解決了鏈球菌和葡萄球菌感染，但逐漸出現(xiàn)葡萄球菌耐藥70年代——頭孢菌素時(shí)代：革蘭陰性菌，包括銅綠假單胞菌的耐藥90年代——萬(wàn)古霉素時(shí)代：陽(yáng)性菌耐藥問(wèn)題再次出現(xiàn)，MRSA、腸球菌、凝固酶陰性葡萄球菌的感染增加21世紀(jì)——陰盛陽(yáng)衰時(shí)代：多粘菌素/替加環(huán)素第38頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二1、醫(yī)院不合理用藥現(xiàn)象嚴(yán)重2、對(duì)抗菌藥物監(jiān)管失控3、養(yǎng)殖業(yè)濫用抗菌藥物不容忽視

細(xì)菌耐藥的原因第39頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二1.醫(yī)院不合理用藥現(xiàn)象嚴(yán)重

表現(xiàn)為：（1）過(guò)度使用抗菌藥物，用量過(guò)大或用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，以及注射劑的過(guò)度使用。如我國(guó)醫(yī)院抗菌藥物的使用率在三級(jí)醫(yī)院是70%以上，二級(jí)醫(yī)院80%以上，一級(jí)醫(yī)院達(dá)90%以上。歐美發(fā)達(dá)國(guó)家：抗生素的使用量大致占到所有藥品的10％左右。第40頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（2）適應(yīng)癥過(guò)寬或失控。將抗菌藥物當(dāng)作“萬(wàn)能藥”、“保險(xiǎn)藥”，對(duì)病毒性上呼吸道感染用抗菌藥物治療。無(wú)菌手術(shù)不合理的預(yù)防性用抗菌藥物非常普遍。（3）經(jīng)驗(yàn)性或臆斷性用藥過(guò)多。我國(guó)用抗菌藥物的病人中僅十分之一的病人在用藥前做細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)。第41頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（4）用藥方法不當(dāng)，不正確的聯(lián)合用藥；種類過(guò)多，劑量過(guò)大或過(guò)?。化煶踢^(guò)長(zhǎng)或過(guò)短，更換頻繁等。

（5）不根據(jù)藥代學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)、感染部位及病原菌特征選擇抗菌藥物，用藥隨意和盲目。第42頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

2、對(duì)抗菌藥物監(jiān)管失控

SFDA審批藥物不嚴(yán)及過(guò)多藥房無(wú)處方可以隨意購(gòu)買抗菌藥物商家推波助瀾

第43頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

3、養(yǎng)殖業(yè)濫用抗菌藥物不容忽視

目前國(guó)內(nèi)外的養(yǎng)殖業(yè)均將抗菌藥物作為防病和家畜（禽類、漁類）的促生長(zhǎng)藥物，無(wú)節(jié)制使用。其誘導(dǎo)產(chǎn)生的耐藥菌已成為人類耐藥菌感染的或耐藥基因庫(kù)的重要來(lái)源。已發(fā)現(xiàn)因養(yǎng)殖業(yè)給動(dòng)物添加抗菌藥物而誘導(dǎo)的動(dòng)物耐藥菌引起人類感染的病例。應(yīng)引起高度關(guān)注。第44頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二中國(guó)是世界上濫用抗生素最為嚴(yán)重的國(guó)家之一，由此造成的細(xì)菌耐藥性問(wèn)題尤為突出。臨床分離的一些細(xì)菌對(duì)某些藥物的耐藥性已居世界首位。但人們普遍對(duì)其危害性知之甚少。由于開(kāi)發(fā)新型抗生素的速度遠(yuǎn)沒(méi)有耐藥細(xì)菌產(chǎn)生的速度快，照此下去，有專家估計(jì)，中國(guó)人將可能自食惡果，率先進(jìn)入“后抗生素時(shí)代”，亦即回到抗生素發(fā)現(xiàn)之前的黑暗時(shí)代，那絕對(duì)是一場(chǎng)重大災(zāi)難。中國(guó)致病細(xì)菌耐藥現(xiàn)狀第45頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

DrugsasaPercentageofHealthcareCosts2000

U.S.U.K.FranceItalyGermanyJapanPRC8%11%17%18%22%24%53%OECD2000第46頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二抗菌藥物耐藥的基本規(guī)律

PRINCIPLESOFANTIBIOTICRESISTANCE

抗菌藥物壓力是細(xì)菌產(chǎn)生耐藥的主要源動(dòng)力只要足夠時(shí)間和應(yīng)用足夠多都會(huì)出現(xiàn)耐藥耐藥呈進(jìn)行性-低水平、中水平到高水平耐一種抗菌藥物的細(xì)菌容易對(duì)其它藥物耐藥一旦出現(xiàn)耐藥，則下降和消失很慢(LevySB.NEJM,1998)第47頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二ResistantStrains

RarexxResistantStrainsDominantAntimicrobialExposure

xxxxxxxxxxSelectionforAntimicrobial-ResistantStrains抗生素選擇壓力耐藥菌的播散第48頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性機(jī)制細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶靶位結(jié)構(gòu)或親和力改變細(xì)菌細(xì)胞膜通透性改變細(xì)胞膜主動(dòng)外排系統(tǒng)細(xì)菌生物被膜(BBF)耐藥屏蔽第49頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第50頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二(一)產(chǎn)生滅活酶-內(nèi)酰胺酶氨基糖甙類鈍化酶:

包括磷酸轉(zhuǎn)移酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶和核苷轉(zhuǎn)移酶氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶其它：磷霉素紅霉素林可霉素、克林霉素

第51頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第52頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二(二)靶位改變第53頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（三）攝入減少主要是由于外膜的通透性下降，認(rèn)為與孔蛋白（Porin）的組成或數(shù)量的減少有關(guān)。第54頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（四）主動(dòng)外運(yùn)有些抗菌藥物（常見(jiàn)的如四環(huán)素類及喹諾酮類）能誘導(dǎo)細(xì)菌的主動(dòng)外運(yùn)，抗菌藥物難以在細(xì)菌內(nèi)積累到有效濃度，造成對(duì)抗菌藥物耐藥程度的普遍提高。第55頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二(五)生物被膜

生物被膜(bacterialbiofilm，BBF)是細(xì)菌為適應(yīng)自然環(huán)境，在生長(zhǎng)過(guò)程中附著于固體表面而形成的特殊存在形式，是由多細(xì)菌組成的膜狀結(jié)構(gòu)。細(xì)菌生物被膜廣泛存在于自然環(huán)境中，臨床上細(xì)菌生物被膜可形成于各種生物置入材料表面及體內(nèi)黏膜表面，具有極強(qiáng)的耐藥性及免疫逃避性，是造成慢性感染的主要原因之一。

第56頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二細(xì)菌菌膜結(jié)構(gòu)示意圖

細(xì)菌菌膜結(jié)構(gòu)示意圖第57頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二細(xì)菌生物被膜形成具有以下一些特性

1）易在壞死組織以及體內(nèi)醫(yī)療裝置等上形成；2）也能在活組織上形成如心內(nèi)膜炎；3）生物被膜形成速度緩慢，因而由細(xì)菌生物被膜引起的感染其出現(xiàn)明顯癥狀的時(shí)間較長(zhǎng)，但一當(dāng)包裹在細(xì)菌生物被膜內(nèi)的細(xì)菌大量釋放，則可以引起急性感染，這時(shí)的細(xì)菌生物被膜可以認(rèn)為是急性感染的病灶；4）形成細(xì)菌生物被膜的細(xì)胞能夠釋放抗原刺激產(chǎn)生抗體，但這些抗體不僅不能殺滅包裹在細(xì)菌生物被膜內(nèi)的細(xì)菌，反而可能引起周圍免疫系統(tǒng)的破壞。

第58頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二－尋找新的抗感染藥物-新藥越來(lái)越少－限制畜牧業(yè)使用-減少對(duì)人類的影響－合理使用抗感染藥物

－優(yōu)化抗感染治療和管理策略－加強(qiáng)抗感染藥物的臨床管理-分級(jí)和分線－加強(qiáng)醫(yī)院感染的控制-減少耐藥菌株院內(nèi)傳播

細(xì)菌耐藥的臨床對(duì)策

-MeasurestoResistance-減少抗生素選擇性壓力第59頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二合理應(yīng)用抗菌藥物抗菌藥物的出現(xiàn)具有劃時(shí)代的意義。在抗菌藥物治愈并挽救了許多患者生命的同時(shí)，也出現(xiàn)了由于抗菌藥物不合理應(yīng)用導(dǎo)致的不良后果正確合理應(yīng)用抗菌藥物是提高療效、減少或減緩細(xì)菌耐藥發(fā)生的關(guān)鍵

第60頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二應(yīng)用抗菌藥物的條件診斷為細(xì)菌性感染者，方有指征應(yīng)用抗菌藥物根據(jù)患者的癥狀、體征及血、尿常規(guī)等實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，初步診斷為細(xì)菌性感染者以及經(jīng)病原檢查確診為細(xì)菌性感染者缺乏細(xì)菌感染的證據(jù)，診斷不能成立者均無(wú)應(yīng)用抗菌藥物的指征第61頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二選擇抗菌藥物需參照的三依據(jù)相應(yīng)學(xué)科制定的指南指南是根據(jù)循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果提出的治療建議參照細(xì)菌流行病學(xué)特點(diǎn)不同地區(qū)、城市及醫(yī)院，甚至科室間的流行病學(xué)特點(diǎn)及耐藥情況存在差異藥物的抗菌譜，抗菌活性，藥代動(dòng)力學(xué)，適應(yīng)癥及安全性等特點(diǎn)第62頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二國(guó)外最新指南推薦意見(jiàn)常用指南介紹患者情況推薦意見(jiàn)IDSA/ATS2007CAP門診患者*單用氟喹諾酮

或?-內(nèi)酰胺類+大環(huán)內(nèi)酯住院非ICU患者氟喹諾酮或?-內(nèi)酰胺類+大環(huán)內(nèi)酯ICU住院患者氟喹喏酮

或

?-內(nèi)酰胺類+阿齊霉素如合并銅綠假單胞菌感染聯(lián)合抗綠膿活性的喹喏酮IDSA/ATS2005HAP早發(fā)HAP莫西沙星，環(huán)丙沙星，左氧氟沙星或頭孢菌素，亞胺培南，氨芐西林/舒巴坦合并銅綠假單胞菌感染遲發(fā)HAP聯(lián)合抗綠膿活性的喹喏酮(環(huán)丙沙星)Gold2007AECOPD急性加重患者?-內(nèi)酰胺酶抑制劑、氟喹諾酮類、第二、三代頭孢菌素類、2003年IDSA腹腔內(nèi)感染治療指南復(fù)雜性腹腔感染患者聯(lián)合方案：氟喹諾酮類＋甲硝唑*既往3月使用過(guò)抗菌藥物第63頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二經(jīng)驗(yàn)性治療/目標(biāo)性治療時(shí)抗菌藥物的選擇經(jīng)驗(yàn)性治療：根據(jù)患者臨床表現(xiàn)及其他證據(jù)，參考既往經(jīng)驗(yàn)及本區(qū)域細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，推斷可能的致病菌，選用合適的抗菌藥物進(jìn)行抗感染治療目標(biāo)性治療：獲取病原學(xué)證據(jù)后，根據(jù)藥敏選擇抗菌藥物進(jìn)行抗感染治療經(jīng)驗(yàn)性治療目標(biāo)性治療患者入院后根據(jù)流行病學(xué)特點(diǎn)根據(jù)臨床表現(xiàn)及其他輔助檢查等結(jié)果作出判斷收集標(biāo)本送檢培養(yǎng)或藥敏結(jié)果選擇抗菌藥物根據(jù)培養(yǎng)或藥敏結(jié)果判斷，考慮繼續(xù)現(xiàn)有方案或換用抗菌藥物第64頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二住院的危重患者需經(jīng)驗(yàn)性治療危重患者在未獲知病原菌及藥敏結(jié)果前，可推斷最可能的病原菌，并結(jié)合當(dāng)?shù)丶?xì)菌耐藥狀況先給予抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)治療大腸桿菌(28%)銅綠假單胞菌(18.3%)肺炎克雷伯菌(14.1%)本年度共收集臨床分離108137株細(xì)菌的藥敏監(jiān)測(cè)結(jié)果，其中：革蘭陽(yáng)性菌33278株，占30.8%革蘭陰性菌74859株，占69.2%2006-2007年度衛(wèi)生部全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)(Mohnarin)報(bào)告。2007年8月鮑曼不動(dòng)桿菌

(10.2%)大腸埃希菌銅綠假單胞菌肺炎克雷伯菌鮑曼不動(dòng)桿菌院內(nèi)最常見(jiàn)的革蘭陰性桿菌第65頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二抗菌藥物的特點(diǎn)

選擇抗菌藥物需參照的依據(jù)之三抗菌譜抗菌活性藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)適應(yīng)癥安全性第66頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二不同類別抗菌藥物抗菌譜及抗菌活性類別革蘭陽(yáng)性菌革蘭陰性菌厭氧菌非典型病原體青霉素類++--頭孢菌素類++O-碳青酶烯類+++-大環(huán)內(nèi)酯類+-O+喹喏酮類

第二代O+--

第三代+O++

第四代++++桑福德。熱病。第37版+:具有良好的抗菌活性；O：對(duì)大部分菌株抗菌活性良好，部分較差；－：無(wú)抗菌活性第67頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二藥代動(dòng)力學(xué)PK

藥效學(xué)PD藥動(dòng)/藥效PK/PDAUC、Cmax、T1/2MICAUC/MIC

T>MIC結(jié)合藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)第68頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二選擇安全性好的抗菌藥物抗菌藥物在治療中可引起許多不良反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)致殘或致死，使病人承受極大的痛苦了解和掌握抗感染藥物的特性，避免或減少不良反應(yīng)的發(fā)生極為重要藥物的不良反應(yīng)包括毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、后遺反應(yīng)和致畸作用，以及抗感染藥物引起的二重感染等不良反應(yīng)的發(fā)生與所用藥物的劑量及時(shí)間均密切相關(guān)不良反應(yīng)的程度可分為輕、中或重度第69頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二抗菌藥物預(yù)防性應(yīng)用的基本原則

－內(nèi)科和兒科預(yù)防用藥《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》有明確應(yīng)用預(yù)防指征者僅限于少數(shù)情況原則只能預(yù)防一或二種特定病原體只能一段時(shí)間內(nèi)，不能長(zhǎng)期使用不用于原發(fā)疾病不能治愈或緩解者不用于病毒、昏迷、休克、中毒、心衰、腫瘤不用于病毒性疾病:普通感冒、麻疹、水痘等不用于應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素第70頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

預(yù)防對(duì)象抗菌藥物風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)芐星青霉素或紅霉素（青霉素過(guò)敏者流行性腦脊髓膜炎SD、環(huán)丙沙星（成人）或頭孢曲松結(jié)核?。ㄅc排菌者密切接觸兒童）異煙肼瘧疾（進(jìn)入疫區(qū)者）青篙素、氯喹新生兒眼炎四環(huán)素、紅霉素實(shí)驗(yàn)中不慎直接接觸布魯菌菌、鼠疫桿菌等四環(huán)素＋鏈霉素菌尿癥（孕婦、嬰幼兒、老人等）SMZCo、喹諾酮、阿莫西林抗菌藥物預(yù)防性應(yīng)用的基本原則

－內(nèi)科和兒科預(yù)防用藥第71頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二內(nèi)科抗菌藥物預(yù)防用藥指征綜合病癥或易發(fā)感染

預(yù)防用藥指征

昏迷1、體溫>38℃2、周圍血象WBC>12×109/L，N>80%3、呼吸道分泌物明顯增加（喉頭痰鳴）4、有多器官功能衰竭5、糖尿病酮癥酸中毒6、心肺復(fù)蘇后中性粒細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞<1×109/L重癥肝炎1、肝性腦病2、重度腹水3、使用激素

上呼吸道感染患者病毒感染并伴有下述一項(xiàng)者：1、疑有繼發(fā)細(xì)菌感染2、年齡<3歲或>60歲3、周圍血象WBC>10×109/L,N>80%第72頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二RelativeDistributionofBacteria

FromSuperficialtoDeepInfectionsStaphylococcusStreptococcusGram-negativeBacilliAnaerobesSuperficialinfectionDeepinfectionNicholsRL,etal.ClinInfectDis.2001;33(suppl2):S84-S93.第73頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二Ⅰ類手術(shù)，時(shí)間長(zhǎng)、創(chuàng)傷大、涉及重要臟器，一旦發(fā)生感染后果嚴(yán)重者（如開(kāi)顱、心血管、眼內(nèi)手術(shù)、骨關(guān)節(jié)、門脈高壓癥手術(shù)）Ⅰ類手術(shù)病人有高危因素（糖尿病，營(yíng)養(yǎng)不良、免疫低下，高齡）Ⅰ類手術(shù)使用人工材料或人工裝置的手術(shù)預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物的適應(yīng)證Ⅰ類切口手術(shù)時(shí)間較短者盡量不用抗菌藥物◆嚴(yán)重污染的Ⅲ類切口及Ⅳ類切口，應(yīng)治療性使用抗菌藥物，不屬于預(yù)防Ⅱ類（清潔-污染）切口及部分Ⅲ類（污染）切口手術(shù)，主要是進(jìn)入胃腸道、呼吸道、女性生殖道的手術(shù)第74頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二首劑用藥時(shí)機(jī)極為關(guān)鍵應(yīng)在手術(shù)開(kāi)始前20～30min開(kāi)始給藥，保證在發(fā)生污染前血清及組織中藥物已達(dá)到有效濃度(>MIC90)在手術(shù)室給藥而不是在病房給藥應(yīng)靜脈給藥，20～30min滴完常用-內(nèi)酰胺類抗菌藥物半衰期為1～2h，若手術(shù)超過(guò)３～４h，應(yīng)給第２個(gè)劑量，必要時(shí)還可用第３次

圍手術(shù)期抗菌藥物應(yīng)用方法第75頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

圍手術(shù)期抗菌藥物應(yīng)用方法抗菌藥物的有效覆蓋時(shí)間應(yīng)包括整個(gè)手術(shù)過(guò)程和手術(shù)結(jié)束后4小時(shí)，總的預(yù)防用藥時(shí)間不超過(guò)24小時(shí)，個(gè)別情況可延長(zhǎng)至48小時(shí)。手術(shù)時(shí)間較短(<2小時(shí))的清潔手術(shù)，術(shù)前用藥一次即可。接受清潔-污染手術(shù)者的手術(shù)時(shí)預(yù)防用藥時(shí)間亦為24小時(shí)，必要時(shí)延長(zhǎng)至48小時(shí)。污染手術(shù)可依據(jù)患者情況酌量延長(zhǎng)，原則上最多不超過(guò)72小時(shí)，延長(zhǎng)用藥并不能進(jìn)一步提高預(yù)防效果。結(jié)直腸手術(shù)前用抗菌藥物準(zhǔn)備腸道，應(yīng)有手術(shù)前1天給，不宜連用3天第76頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二手術(shù)類型、SSI常見(jiàn)病原菌及預(yù)防用藥選擇

手術(shù)類型最可能的病原菌預(yù)防用藥選擇心臟手術(shù)金葡菌，CoNS頭孢唑啉或頭孢拉定；頭孢呋辛神經(jīng)外科手術(shù)金葡菌，CoNS頭孢唑啉或頭孢拉定；頭孢曲松血管外科手術(shù)金葡菌，CoNS頭孢唑啉或頭孢拉定乳房手術(shù)金葡菌，CoNS頭孢唑啉或頭孢拉定頭頸外科手術(shù)金葡菌，CoNS頭孢唑啉或頭孢拉定經(jīng)口咽部黏膜切口的大手術(shù)金葡菌，鏈球菌，口咽部厭氧菌如消化鏈球菌(頭孢唑啉或頭孢拉定)＋甲硝唑腹外疝外科金葡菌，CoNS頭孢唑啉或頭孢拉定應(yīng)用植入物或假體的手術(shù)金葡菌，CoNS頭孢唑啉或頭孢拉定；頭孢呋辛矯形外科手術(shù)**金葡菌，CoNS，GNB頭孢拉定或頭孢唑啉；頭孢呋辛胸外科手術(shù)(食管、肺)金葡菌，CoNS，肺炎鏈球菌，GNB頭孢唑啉或頭孢拉定；頭孢呋辛；頭孢曲松胃十二指腸手術(shù)GNB，鏈球菌，口咽部厭氧菌如消化鏈球菌頭孢呋辛；頭孢美他醇膽道手術(shù)GNB，厭氧菌如脆弱類桿菌頭孢曲松或頭孢哌酮；頭孢呋辛闌尾手術(shù)GNB，厭氧菌如脆弱類桿菌(頭孢呋辛或頭孢噻肟)＋甲硝唑結(jié)、直腸手術(shù)GNB，厭氧菌如脆弱類桿菌(頭孢曲松或頭孢呋辛或頭孢噻肟)＋甲硝唑泌尿外科手術(shù)GNB頭孢呋辛；環(huán)丙沙星婦產(chǎn)科手術(shù)GNB，腸球菌，B族鏈球菌，厭氧菌(頭孢呋辛或頭孢曲松或頭孢噻肟)＋甲硝唑第77頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二抗感染藥物的臨床應(yīng)用治療性應(yīng)用－經(jīng)驗(yàn)治療

：因無(wú)法確定感染的微生物，推斷可能的病原體，參考本地區(qū)藥敏監(jiān)測(cè)結(jié)果，故抗生素必須覆蓋所有可能的微生物，常選用聯(lián)合治療或單一廣譜抗生素治療性應(yīng)用－目標(biāo)治療：確定了病原體，選用窄譜、低毒性的抗生素預(yù)防性應(yīng)用：第78頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二慢性咳嗽和黃痰-原因哮喘后鼻腔鼻漏病毒感染后氣道高反應(yīng)性胃酸返流吸煙相關(guān)的慢性支氣管炎支氣管擴(kuò)張癥彌漫性泛細(xì)支氣管炎肺泡蛋白沉積癥急性發(fā)熱

－WBC不高（無(wú)感染灶）－病毒！

－WBC增高（核左移）－可能細(xì)菌?。课?病原體？－原發(fā)性菌血癥？慢性發(fā)熱

－IE、布病、慢性感染灶？結(jié)核?。浚歉腥拘园l(fā)熱藥物熱、風(fēng)濕病、惡性腫瘤正確診斷是正確治療的前提第79頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二合理的經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療－藥物選擇

considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy選擇哪種抗菌藥物(whichantibiotic?)

感染部位的常見(jiàn)病原學(xué)(possiblepathogensonsiteofinfection)能夠覆蓋病原體的抗感染藥物(antibioticsrequirement)

－抗菌譜coverage)/組織穿透性(tissuepenetration)/耐藥性(resistancepattern)/安全性(safety)/費(fèi)用(cost)優(yōu)化藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)(optimizingPK/PD)考慮病人生理和病理生理狀態(tài)(physiologicandpathophysiology)

高齡/兒童/孕婦/哺乳(advancedage/children/pregnantwomen/breastfeeding)腎功能不全/肝功能不全/肝腎功能聯(lián)合不全(renal/hepticdysfunction/combined)其它因素(otherconsiderations)

殺菌和抑菌/單藥和聯(lián)合/靜脈和口服/療程

第80頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二培養(yǎng)結(jié)果前依據(jù)基本信息選擇抗感染藥物choosingAbxbeforecultureresult感染部位和可能病原體的關(guān)系associationofpathogenwithsiteofinfection某些病原體易于造成某些部位的感染Somepathogeneasilycausesomesiteofinfection經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療－藥物選擇

-considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy

－不同感染部位的常見(jiàn)感染性病原體Possiblepathogensonsiteofinfection第81頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療－藥物選擇－BacteriabySiteofInfection第82頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二抗菌譜(coverage)－通讀藥物說(shuō)明書(shū)和相關(guān)資料組織穿透性(tissuepenetration)

－抗菌藥物的特性（antibioticitself）

－脂溶性(lipidsolubility)/分子量(MW)

－組織特性（血運(yùn)/炎癥）(tissueitself-bloodsupplyandinflammation)－急性感染/慢性感染(acutevschronicinfection)－細(xì)胞內(nèi)病原體(intravsextracellullarpathogen)－體內(nèi)特殊生理屏障(physiologicbarriers)-血腦屏障、血胰屏障、胎盤屏障等耐藥性(resistance,specificallylocalresistance)

－參考代表性資料/依靠當(dāng)?shù)刭Y料安全性(safetyprofile)

-藥物本身/制劑/工藝/雜質(zhì)費(fèi)用/效益(cost/effectiveness)－失敗或副作用致再治療費(fèi)用更高

經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療－藥物選擇

－能夠覆蓋可能病原體的抗菌藥物（Abxrequirements）第83頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二選擇哪種抗菌藥物(whichantibiotic?)

感染部位的常見(jiàn)病原學(xué)(possiblepathogensonsiteofinfection)能夠覆蓋病原體的抗感染藥物(antibioticsrequirement)

－抗菌譜coverage)/組織穿透性(tissuepenetration)/耐藥性(resistancepattern)/安全性(safety)/費(fèi)用(cost)優(yōu)化藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)(optimizingPK/PD)考慮病人生理和病理生理狀態(tài)(physiologicandpathophysiology)

高齡/兒童/孕婦/哺乳(advancedage/children/pregnantwomen/breastfeeding)腎功能不全/肝功能不全/肝腎功能聯(lián)合不全(renal/hepticdysfunction/combined)其它因素(otherconsiderations)

殺菌和抑菌/單藥和聯(lián)合/靜脈和口服/療程

合理的經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療－藥物選擇

considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy第84頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

藥物動(dòng)力學(xué)指導(dǎo)臨床用藥藥物的吸收、分布、轉(zhuǎn)化、消除比較重要的藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)有：

吸收率生物利用度蛋白結(jié)合率血藥濃度組織藥物濃度消除途徑消除速率第85頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二依據(jù)PK/PD抗菌藥物分類時(shí)間依賴性與時(shí)間有關(guān)，但抗菌活性持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)對(duì)致病菌的殺菌作用取決于峰濃度抗菌作用與同細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān)時(shí)間依賴且PAE或T1/2較長(zhǎng)

氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B、daptomycin、甲硝唑多數(shù)β-內(nèi)酰胺類、林可霉素類惡唑烷酮類、氟胞嘧啶

鏈陽(yáng)霉素、四環(huán)素、碳青霉烯類、糖肽類、大環(huán)內(nèi)酯類、唑類抗真菌藥主要參數(shù)AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC

主要參數(shù)T>MIC和AUC>MIC主要參數(shù)

T>MIC,,PAE，T1/2

AUC/MIC濃度依賴性第86頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

T＞MIC%

T>MIC%：藥物濃度高于MIC的時(shí)間占給藥間期的百分比。殺菌率在低倍MIC時(shí)即已飽和(通常4～5倍MIC)，在此濃度以上殺菌速度及強(qiáng)度不再增加，主要參數(shù)為%T>MIC.第87頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二‘TimeaboveMIC’Antibiotic

concentrationMIC

Timeinterval‘TimeaboveMIC’= thetimethatserumconcentrationsoffreeantibioticexceedMIC,expressedasapercentageofthedosinginterval

T＞MIC第88頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二時(shí)間-濃度曲線下面積與MIC的比值（AUC/MIC）

AUC/MIC是指抗生素血清濃度曲線下面積與該菌最小抑菌濃度（MIC）之間的比值，一般以24小時(shí)AUC與MIC的比值表示，即AUC24/MIC。濃度與殺菌活性正相關(guān)，隨著藥物血藥濃度的增高，殺菌效果增加。主要參數(shù)為AUC/MIC或Cmax/MIC。第89頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

AUC/MIC0AUC:MICConcentrationTime(hours)MICAUC=Areaundertheconcentration–timecurve第90頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

抗生素后效應(yīng)（Post-antibiotictffect,PAE）

PAE是指抗生素消失或其濃度低于MIC以下時(shí)，其在體內(nèi)或體外存留的殺菌或抑菌的活性。不同的菌種和不同的抗生素所產(chǎn)生的PAE時(shí)間是不同的。如氨基糖苷類對(duì)金黃色葡萄球菌的PAE為1～2小時(shí)，對(duì)革蘭陰性桿菌的PAE為2～6小時(shí)?？股貪舛仍礁?，接觸時(shí)間越長(zhǎng)，則PAE越長(zhǎng)，如每日單次使用大劑量的氨基苷類抗生素。第91頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二時(shí)間（小時(shí)）藥物濃度MIC0Peak:MIC－氨基糖甙，氟喹諾酮，甲硝唑Cmax/MIC8-12，臨床有效率90%臨界值：Cmax/MIC10-12AUC:MIC(AUIC)－大環(huán)內(nèi)酯類、萬(wàn)古霉素AUIC<125，細(xì)菌清除率<30-50%AUIC>125，細(xì)菌清除率80%臨界值A(chǔ)UIC>125(萬(wàn)古>400)抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)參數(shù)T>MIC－?內(nèi)酰胺類、利奈唑胺、克林霉素

抑菌效應(yīng)殺菌效應(yīng)青霉素類30% 50%頭孢菌素35－40%60－70%碳青霉烯類20-30%40-50%AUCTCmax第92頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二選擇哪種抗菌藥物(whichantibiotic?)

感染部位的常見(jiàn)病原學(xué)(possiblepathogensonsiteofinfection)能夠覆蓋病原體的抗感染藥物(antibioticsrequirement)

－抗菌譜coverage)/組織穿透性(tissuepenetration)/耐藥性(resistancepattern)/安全性(safety)/費(fèi)用(cost)優(yōu)化藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)(optimizingPK/PD)考慮病人生理和病理生理狀態(tài)(physiologicandpathophysiology)

高齡/兒童/孕婦/哺乳(advancedage/children/pregnantwomen/breastfeeding)腎功能不全/肝功能不全/肝腎功能聯(lián)合不全(renal/hepticdysfunction/combined)其它因素(otherconsiderations)

殺菌和抑菌/單藥和聯(lián)合/靜脈和口服/療程

合理的經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療－藥物選擇

considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy第93頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二抗微生物藥在妊娠期應(yīng)用時(shí)的危險(xiǎn)性分類FDA分類抗微生物藥A.在孕婦中研究證實(shí)無(wú)危險(xiǎn)性B.動(dòng)物中研究無(wú)危險(xiǎn)性，但人類研究資料不充分，或?qū)?dòng)物有毒性，但人類研究無(wú)危險(xiǎn)性青霉素類頭孢菌素類青霉＋抑制劑氨曲南美羅培南厄他培南紅霉素阿奇霉素克林霉素磷霉素兩性霉素B特比奈芬利福布丁乙胺丁醇甲硝唑呋喃妥因C.動(dòng)物研究顯示毒性，人體研究資料不充分，但用藥時(shí)可能患者的受益大于危險(xiǎn)性亞胺培南氯霉素克拉霉素萬(wàn)古霉素氟康唑伊曲康唑酮康唑氟胞嘧啶磺胺藥氟喹諾酮利奈唑胺乙胺嘧啶利福平異煙肼吡嗪酰胺D.已證實(shí)對(duì)人類有危險(xiǎn)性，但仍可能受益多氨基糖苷類四環(huán)素類X.對(duì)人類致畸，危險(xiǎn)性大于受益奎寧乙酰異煙胺利巴韋林第94頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二肝功能減退時(shí)抗菌藥物的應(yīng)用藥物 對(duì)肝臟的作用 肝病時(shí)應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類 自肝膽系統(tǒng)清除減少； 按原量慎用減量應(yīng)用， 酯化物具肝毒性 避免應(yīng)用其酯化物林可類 半減期延長(zhǎng)，清除減少轉(zhuǎn)氨酶增高 減量慎用氯霉素

在肝內(nèi)代謝減少，血液系毒性 避免使用利福平 可致肝毒性，可與膽紅素競(jìng)爭(zhēng)酶結(jié)合致 避免使用，尤應(yīng) 高膽紅血癥 避免與異煙肼同用異煙肼 乙酰肼清除減少，具肝毒性 避免使用或慎用兩性B 肝毒性、黃疸 禁用四，土 嚴(yán)重肝脂肪變性 避免使用磺胺 肝內(nèi)代謝，與膽紅素競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合， 避免使用 引起高膽紅素血癥酮康唑、咪康唑 肝內(nèi)代謝滅活，肝病時(shí)滅活減少 避免使用，或監(jiān)測(cè) 血藥濃度慎用哌拉、阿洛 腎、肝清除，肝病時(shí)清除減少 嚴(yán)重肝病時(shí)間減量慎用噻肟、噻吩 腎、肝清除，嚴(yán)重肝病清除減少 嚴(yán)重肝病時(shí)間減量使用第95頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二腎功能損傷者感染時(shí)抗菌藥物的選用可選用，按原治療量或略減量莫西沙星，紅霉素、利福平、多西環(huán)素、克林霉素、氨芐西林、阿莫、哌拉西林、美洛西林、苯唑西林、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢噻肟、氯霉素、兩性霉素B、異煙肼、乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑可選用，劑量需中等度減少者青霉素、羧芐西林、阿洛西林、頭孢唑啉、頭孢噻吩、頭孢氨芐、頭孢拉定、 頭孢孟多、頭孢西丁、頭孢呋辛、頭孢他啶、頭孢唑肟、拉氧頭孢、頭孢吡肟、 氨曲南、亞胺培南、SMZ+TMP*避免應(yīng)用，確有指征應(yīng)用時(shí)在血藥濃度監(jiān)測(cè)下顯著減量應(yīng)用 慶大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、鏈霉素等 氨基糖苷類、萬(wàn)古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶不宜用者 四環(huán)素類**、呋喃妥因、萘啶酸*在血藥濃度監(jiān)測(cè)條件下應(yīng)用 **除多西環(huán)素外第96頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二選擇哪種抗菌藥物(whichantibiotic?)

感染部位的常見(jiàn)病原學(xué)(possiblepathogensonsiteofinfection)能夠覆蓋病原體的抗感染藥物(antibioticsrequirement)

－抗菌譜coverage)/組織穿透性(tissuepenetration)/耐藥性(resistancepattern)/安全性(safety)/費(fèi)用(cost)優(yōu)化藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)(optimizingPK/PD)考慮病人生理和病理生理狀態(tài)(physiologicandpathophysiology)

高齡/兒童/孕婦/哺乳(advancedage/children/pregnantwomen/breastfeeding)腎功能不全/肝功能不全/肝腎功能聯(lián)合不全(renal/hepticdysfunction/combined)其它因素(otherconsiderations)

殺菌和抑菌/單藥和聯(lián)合/靜脈和口服/療程

合理的經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療－藥物選擇

considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy第97頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二TheDurationofAntimicrobialTherapyBacterialoadClinicalcourseRecurrence急性感染Acuteinfection慢性感染，療程不足Chronicinfection,durationnotenough慢性感染，足療程Chronicinfection,durationenough第98頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二產(chǎn)ESBLs菌藥物選擇碳青霉烯類

-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑頭霉素類氨基糖苷類氟喹諾酮類體外敏感的第三、四代頭孢菌素可否用于治療產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染，目前尚有爭(zhēng)議。NCCLS規(guī)定，產(chǎn)ESBLs細(xì)菌即便體外表現(xiàn)對(duì)第三、四代頭孢菌素敏感，也應(yīng)視為耐藥。有研究表明，如果體外試驗(yàn)敏感，頭孢吡肟可有效治療產(chǎn)ESBLs細(xì)菌所致感染第99頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二產(chǎn)AmpC酶細(xì)菌感染的抗生素選擇碳青霉烯類抗生素第四代頭孢菌素非β-內(nèi)酰胺類抗生素第100頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2.盡量根據(jù)藥敏結(jié)果選擇敏感抗菌藥；在所有藥物均不敏感時(shí)，選擇中介或有一定抑菌圈或最低抑菌濃度（MIC值）較接近敏感（或中介）折點(diǎn)的抗菌藥，大劑量聯(lián)合治療治療原則3.聯(lián)合用藥，XDR-GNB感染常需聯(lián)合使用抗菌藥4.根據(jù)PK/PD原理設(shè)定給藥方案，如增加給藥劑量、延長(zhǎng)某些抗菌藥的滴注時(shí)間5.肝腎功能異常者、老年人，抗菌藥物的劑量應(yīng)作適當(dāng)調(diào)整6.盡可能消除感染的危險(xiǎn)因素，積極處理原發(fā)疾病1.臨床標(biāo)本中分離到XDR-GNB，特別是XDR鮑曼不動(dòng)桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌時(shí)，首先應(yīng)區(qū)分是感染還是定植XDR-GNB感染的抗菌治療原則-早期聯(lián)合治療第101頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2002年美國(guó)發(fā)現(xiàn)VRSA，已報(bào)道2例，多例VISA可選用糖肽類與其他抗生素聯(lián)合治療：利福平、阿米卡星新型抗生素：喹奴普丁/達(dá)福普丁、利奈唑胺等

VRSA的抗生素選擇第102頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二其他MRSA和MRSE：多重耐藥。治療用糖肽類嗜麥芽窄食假單胞菌：多重耐藥，包括泰能。治療用特美汀、SMZ、環(huán)丙沙星耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）和青霉素中介耐藥的肺炎鏈球菌（PISP）：對(duì)青霉素耐藥或中介耐藥。PISP所致肺炎用大劑量青霉素治療；PRSP可用頭孢曲松、頭孢噻肟、泰能、頭孢吡肟、氟喹諾酮類和萬(wàn)古霉素治療。第103頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

細(xì)菌生物被膜處理

十四元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素及十五元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類如阿奇霉素都能抑制藻酸鹽合成酶的活性,減少藻酸鹽的合成,同時(shí),激活溶解藻酸鹽合成的精氨酸酶。因此,抗藻酸鹽作用的大環(huán)內(nèi)酯類藥物與具有對(duì)銅綠假單胞菌有效的抗菌藥物聯(lián)用,可以達(dá)到殺滅BF內(nèi)部細(xì)菌的作用。第104頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

－尋找新的抗感染藥物-新藥越來(lái)越少－限制人以外(畜牧業(yè))使用-減少對(duì)人類的影響－合理使用抗感染藥物

－優(yōu)化抗感染治療和管理策略－加強(qiáng)抗感染藥物的臨床管理-分級(jí)和分線－加強(qiáng)醫(yī)院感染的控制-減少耐藥菌株院內(nèi)傳播

細(xì)菌耐藥的臨床對(duì)策

-MeasurestoResistance-減少抗生素選擇性壓力第105頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二抗菌治療策略(AntibioticTherapyStrategies)

－降階梯治療策略（De-EscalationTherapy)－短程治療策略(short-coursetherapy)－聯(lián)合治療（combinationtherapy）－優(yōu)化藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)原則（OptimizingPK/PDprinciples）－消除定植策略（AntimicrobialDecolonizationStrategies）抗菌藥物管理策略(AntibioticManagementStrategies)

－指南（Guidelines）－限制處方（formularyrestriction）－抗生素輪換(AntibioticCycling)－抗生素替換/干預(yù)策略(substitution/intervention）優(yōu)化抗感染治療Optimizingantimicrobialtherapy第106頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二降階梯治療

因院內(nèi)獲得性感染的重癥患者死亡率很高，需要立即控制嚴(yán)重感染，尤其是高度懷疑有耐藥菌感染或有威脅生命的感染存在時(shí)，初始經(jīng)驗(yàn)性治療應(yīng)給予能夠覆蓋所有可能致病菌的高效廣譜抗菌藥物，以控制感染及防止病情迅速惡化，待細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果報(bào)告后，再根據(jù)病原菌及藥敏檢測(cè)結(jié)果和臨床情況適時(shí)地降階（降級(jí)）換用具有針對(duì)性的窄譜抗菌藥物，以減少耐藥發(fā)生。第107頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二嚴(yán)重感染與降階梯治療策略

De-escalatingstrategy－開(kāi)始選用能夠覆蓋可能病原體藥物聯(lián)合治療－細(xì)菌學(xué)結(jié)果陽(yáng)性后改用窄譜抗菌藥物

確保治療成功，降低病死率！第108頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二Avoidingtheadverseoutcomesofresistance

－individualpatientperspective對(duì)象

-嚴(yán)重感染藥物選擇-充分估計(jì)病原體/充分估計(jì)耐藥性-到位不越位及時(shí)降階梯盡量短療程第109頁(yè)，共151頁(yè)，2023年，2月20日，星期二SepsisSIRSplusDocumentedInfection嚴(yán)重感染SevereSepsisSepsispluso