緩控釋制劑學(xué)生用

緩控釋制劑學(xué)生用第1頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二本章學(xué)習(xí)要求：掌握緩(控)釋制劑的概念和特點。掌握緩(控)釋制劑的釋藥原理及方法。了解緩(控)釋制劑的處方和制備工藝。掌握緩(控)釋制劑的處方設(shè)計和體內(nèi)外評價方法。

緩控釋制劑

2第2頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二第一節(jié)基本概況一、基本概念廣義地講，緩控釋制劑是使藥物體內(nèi)緩慢釋放以控制藥物的吸收速度，不僅使血藥濃度在長時間內(nèi)維持有效濃度范圍，而且避免藥物濃度過高而引起的毒副作用。3第3頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二1、緩釋制劑&遲釋制劑

中國藥典2005年版的定義緩釋制劑(sustainedreleasepreparations)：指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，其與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一半或給藥頻率比普通制劑有所減少，且能增加患者的順應(yīng)性的制劑。4第4頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二控釋制劑(controlled-releasepreparations):系指藥物在預(yù)定時間內(nèi)，以預(yù)定速度或接近恒速釋放，使血濃長時間恒定維持在有效濃度范圍的制劑。遲釋制劑(delayedreleasepreparation)：系指在給藥后不立即釋放藥物的制劑，包括腸溶制劑、結(jié)腸定位制劑和脈沖制劑等。Others：slow-release,prolonged-release,timed-release等。5第5頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二2、USP26版對緩釋制劑及控釋制劑的定義緩釋(sustainedrelease)、控釋(controlledrelease)、長效(prolongedrelease)等視同延釋(extendedrelease)，比普通速釋制劑的給藥次數(shù)至少減少1/2或者顯著提高病人服藥順應(yīng)性或治療效果的制劑。6第6頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二優(yōu)點：Safe：有效血濃平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，降低毒副作用；Effect：降低高劑量藥物同時釋放對胃腸道刺激，提高生物利用度，減少給藥總劑量；Convenience：延長給藥間隔（12～24h），減少服藥頻率，從而提高病人服藥依從性（Compliance）。缺點：緩控釋制劑的優(yōu)點Vs缺點臨床應(yīng)用中對劑量調(diào)節(jié)的靈活性較差；處方成本較高，制造過程復(fù)雜，大生產(chǎn)易出現(xiàn)質(zhì)量問題（特別是膜控型）。第7頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二緩控釋制劑的基本分類：1）骨架型或基質(zhì)型（水凝膠型、蠟質(zhì)型等）2）膜控型或包衣型（微孔膜、半透膜等）不同包衣小丸血藥濃度時間曲線第8頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二3）其它滲透泵型植入型脈沖式自調(diào)式第9頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二普通制劑與緩控釋制劑比較藥時曲線下面積（areaunderserumdrugconcentration,AUC）代表藥物的生物利用度（藥物在人體中被吸收利用的程度），AUC大則生物利用度高第10頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二緩釋(sustained-release)制劑系指用藥后能在機體內(nèi)緩慢釋放藥物，是藥物在較長的時間內(nèi)維持有效血藥濃度的制劑，藥物的釋放多數(shù)情況下符合一級或Higuchi動力學(xué)過程?？蒯?controlled-release)制劑系指藥物按預(yù)先設(shè)定好的程序緩慢地恒速或接近恒速釋放的制劑，一般符合零級動力學(xué)過程，其特點是釋藥速度僅受制劑本身設(shè)計的控制，而不受外界條件，如pH、酶、胃腸蠕動等因素的影響。五、緩釋制劑與控釋制劑的比較(first-orderKineticprocess)一級動力學(xué)過程又稱一級速率過程,是指藥物在某房室或某部位的轉(zhuǎn)運速率(dC/dt)與該房室或該部位的藥量或濃度的一次方成正比.dC

――=-KC

dt(C為藥物濃度,K為一級速率常數(shù))第11頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二最低有效血濃最低中毒濃度普通制劑Ｔ（h）緩釋制劑控釋制劑

(恒速)治療窗普通制劑Vs緩釋制劑Vs控釋制劑

Cmax高，Cmin低一級動力學(xué)過程零級動力學(xué)過程第12頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二1、緩釋制劑雖然減少了服藥次數(shù)，但是不能達到在服藥間隔保持平穩(wěn)的血藥濃度，并且藥代動力學(xué)易受胃腸道環(huán)境的影響(如胃腸道動力與排空速度、胃腸道pH、與食物共同服用、患者年齡)，血藥濃度的可預(yù)計性較差。(一)緩釋制劑缺陷例如，食物可通過與藥物直接的化學(xué)作用或通過影響胃腸道動力及pH間接地影響緩釋藥物的吸收。第13頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二2、緩釋劑與食物同服時有可能造成“藥物傾瀉”現(xiàn)象，即大幅度增加藥物吸收的速率，造成血藥濃度的陡升，從而增加藥物的副作用。因此，患者服用緩釋劑時常會受到限制，如必須空腹服藥等。(一)緩釋制劑缺陷為克服緩釋劑的這些缺點，控釋制劑應(yīng)運而生。14第14頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二(二)控釋制劑控釋制劑在藥物制劑的發(fā)展過程中屬第三代，是目前控釋藥物系統(tǒng)的領(lǐng)先主導(dǎo)劑型。1、先進的控釋給藥系統(tǒng)完全可以替代靜脈滴注給藥，并以療效高、副作用小，安全方便很受醫(yī)患者的歡迎。15第15頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二2、控釋制劑盡可能使藥物釋放接近“0”級藥代動力學(xué)，即單位時間釋放固定量的藥物，同時使藥物的釋放更加具有可預(yù)見性，不受胃腸道動力，pH值，患者年齡以及是否與食物同服等因素的影響。(二)控釋制劑優(yōu)點dA/dt=kCn，式中n=0時為零級動力學(xué):消除的藥物血漿半衰期隨C0下降而縮短，不是固定數(shù)值。16第16頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二(三)控釋制劑與緩釋制劑的差異(1)主要目標(biāo)不同

緩釋制劑主要是延緩釋放，而不包括使難溶藥物釋放加快。控釋制劑主要控制釋放速率，包括使難溶藥物釋放加快。17第17頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二(2)釋藥類型不同緩釋包括的藥劑廣，多為不溶解骨架制劑和混雜基質(zhì)溶解或蝕解型制劑。

控釋對藥劑要求嚴格，主要為均勻基質(zhì)全分散控制溶解型制劑和膜控釋、滲透壓控釋。18第18頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二(3)釋藥規(guī)律不同緩釋制劑釋藥速率不穩(wěn)定，釋藥速率服從一級速率方程(Q=Kit)、0.5級速率方程(Q=Kt1/2)或Higuchi方程?？蒯屩苿┽屗幩俾屎愣?，符合零級動力學(xué)方程或Fick’s定律。19第19頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二(4)釋藥精度不同緩釋對血藥濃度和有效持續(xù)時間要求不嚴，比普通制劑稍好，為控釋制劑的過渡產(chǎn)物?？蒯屢髧栏窨刂蒲帩舛群陀行С掷m(xù)時間，屬精密給藥系統(tǒng)，血藥受給藥系統(tǒng)控制，而不受吸收過程控制。20第20頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二(5)生物藥劑學(xué)假設(shè)條件不同二種制劑體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄平衡及影響因素的假設(shè)條件不同?？蒯寗┬透鼑栏?，更全面地針對體內(nèi)諸多影響因素，故更符合藥物充分利用規(guī)律。21第21頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二(6)臨床效果不同緩釋臨床療效低且不穩(wěn)定，有效持續(xù)時間較控釋制劑短，且不穩(wěn)定，不良反應(yīng)較大?？蒯屩苿┡R床療效高，有效持續(xù)時間長且穩(wěn)定，不良反應(yīng)較小。22第22頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二第二節(jié)緩(控)釋制劑的釋藥原理與處方設(shè)計一、釋藥原理和方法緩(控)釋制劑主要有骨架型和貯庫型兩種。藥物以分子或微晶、微粒的形式均勻分散在各種載體材料中，則形成骨架型緩、控釋制劑-骨架型藥物被包裹在高分子聚合物膜內(nèi)，則形成貯庫型緩、控釋制劑-貯庫型釋藥原理主要有溶出、擴散、溶蝕、滲透壓或離子交換。23第23頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二(一)溶出原理假設(shè)固體表面藥物濃度為飽和濃度Cs，溶液主體中藥物濃度為C，藥物從固體表面通過邊界層擴散進入溶液主體，藥物的溶出速度dC/dt用Noyes-Whitney方程描述：

dC/dt=KS(Cs-C)式中，K－溶出常數(shù)(K=D/V)；D－藥物擴散系數(shù)；－擴散層邊界厚度；V－溶出介質(zhì)的量；S－溶出界面的面積。在漏槽條件下，C→0：dC/dt=KSCs漏槽條件是指藥物所處釋放介質(zhì)的濃度遠小于其飽和濃度，生理學(xué)解釋為藥物在體內(nèi)被迅速吸收，制劑的體外包括釋放度等測定需要模仿體內(nèi)生理條件的，滿足藥物溶解-吸收的過程，漏槽條件起到了修正作用，一般釋放介質(zhì)的體積為藥物飽和溶液所需介質(zhì)體積的3～5倍。第24頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二根據(jù)Noyes-Whitney溶出速度公式，通過減少藥物的溶解度，增大藥物粒徑，以降低藥物的溶出速度達到長效作用，具體方法有：

1.成鹽（降低溶解度）如紅霉素——紅霉素乳糖酸鹽（水溶性）青霉素普魯卡因鹽——青霉素鈉鹽（5h→24h～48h）

N-甲基阿托品鞣酸鹽（難溶性）

2.成酯（降低溶解度）如醇類藥物（雌二醇的苯甲酸酯等）核黃素及其月桂酸酯（后者用藥一次可保持60～90天）

3.成酰胺或其它化學(xué)修飾如頭孢菌素（如頭孢三嗪）dC/dt=KSCs第25頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二(二)擴散原理水不溶性包衣膜儲庫型（reservoirdevices）微孔型包衣膜骨架型（matrixdevices）包括26第26頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二(三)溶蝕與擴散、溶出結(jié)合藥物通過溶出、擴散、溶蝕三種方式釋藥。

絕大部分緩控釋制劑屬于混合型1、骨架系統(tǒng)；2、通過化學(xué)鍵將藥物與聚合物直接結(jié)合；3、膨脹型控釋骨架。27第27頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二一、緩、控釋劑型的釋藥類型(一)骨架型緩、控釋制劑1、骨架片(1)親水性凝膠骨架片骨架材料：HPMC-K4M(4000cPa?s)、HPMC-K15M(15000cPa?s)、MC(400cPa?s，4000cPa?s)、羥乙基纖維素(HEC)、CMC-Na、海藻酸鈉等。28第28頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二(2)蠟質(zhì)類骨架片由水不溶但可水溶蝕(erodible)的蠟質(zhì)材料制成，如巴西棕櫚蠟(carnaubawax)、硬脂醇、硬脂酸、氫化蓖麻油、聚乙二醇單硬脂酸酯、甘油三酯等。制備工藝：①溶劑蒸發(fā)技術(shù)；②熔融技術(shù)；③藥物與十六醇在60℃混合，團塊用玉米朊醇溶液制粒。29第29頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二(3)不溶性骨架片骨架材料：乙基纖維素(EC)、聚乙烯、聚氯乙烯、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物(methylacrylate-methacrylatecopolymer)等。30第30頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二(四)滲透壓原理osmoticpumpPreparations利用滲透壓原理制成的控釋制劑，能均勻恒速地釋放藥物，比骨架型緩釋制劑更優(yōu)越。已上市品種：德國Bayer美國Alza公司沙丁胺醇其劑型有片劑、膠囊劑、氣霧劑及注射劑等，沙丁胺醇為選擇性β2受體激動劑，能有效地抑制組胺等致過敏性物質(zhì)的釋放，防止支氣管痙攣。適用于支氣管哮喘、喘息性支氣管炎、支氣管痙攣、肺氣腫等癥。鹽酸維拉帕米擇時滲透泵片沙丁胺醇(舒喘靈)滲透泵片維拉帕米為鈣離子拮抗劑。通過調(diào)節(jié)心肌傳導(dǎo)細胞、心肌收縮細胞以及動脈血管平滑肌細胞細胞膜上的鈣離子內(nèi)流，發(fā)揮其藥理學(xué)作用，主要作用為：1.心絞痛：變異型心絞痛；不穩(wěn)定性心絞痛；慢性穩(wěn)定性心絞痛。2.心律失常：3.原發(fā)性高血壓31第31頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二滲透泵型片劑結(jié)構(gòu)片芯：由水溶性藥物和水溶性聚合物或其他輔料制成；半滲透膜：外面用水不溶性的聚合物，如醋酸纖維素、乙基纖維素或乙烯－醋酸乙烯共聚物等的包衣，成為半滲透膜殼，水可滲進此膜，但藥物不能；釋藥小孔：一端殼頂用適當(dāng)方法(如激光)開一細孔。32第32頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二(五)離子交換作用藥物游離釋放：樹脂＋－藥物-＋X-＝樹脂＋－X-＋藥物＋樹脂-－藥物+＋Y+＝樹脂-－Y+＋藥物-X-和Y+為消化道中的離子，交換后游離的藥物從樹脂中擴散出來。應(yīng)用強酸性陽離子交換樹脂對尿毒癥、急性肝衰竭患者進行血液灌流治療時，可明顯清除尿素氮和血氨；應(yīng)用陰離子交換樹脂對非結(jié)合膽紅素及巴比妥類藥物具有良好的吸附功能。第33頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二二、緩釋、控釋制劑的設(shè)計(一)影響口服緩、控釋制劑設(shè)計的因素1、理化因素(1)劑量大小-一般認為0.5~1.0g的單劑量是常規(guī)制劑的最大劑量，同樣適合于緩、控制劑。(2)pKa、解離度和水溶性-設(shè)計緩釋制劑時，對藥物溶解度要求的下限已有文獻報道為0.1mg/ml。弱酸弱堿型藥物在胃腸道吸收存在差異。一般：溶解度愈小，溶出、吸收愈慢，起效愈慢，療效愈差（生物利用度愈低）第34頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二3）分配系數(shù)→1（較佳）

分配系數(shù)過高：脂溶性太大，藥物能與脂質(zhì)膜產(chǎn)生強結(jié)合力而不能進入血液循環(huán)中；分配系數(shù)過小：透過膜較困難，從而造成其生物利用度較差。4）穩(wěn)定性（注意胃腸道破壞）5）粒度（難溶性藥物——微粉化，包合物等）此外：多晶型、溶劑化藥物等因素指一定溫度下,處于平衡狀態(tài)時，組分在固定相中的濃度和在流動相中的濃度之比，以K表示。分配系數(shù)反映了溶質(zhì)在兩相中的遷移能力及分離效能，是描述物質(zhì)在兩相中行為的重要物理化學(xué)特征參數(shù)。35第35頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二2、生物因素1.生物半衰期（評估消除速度）t1/2<1h或>24h藥物一般不宜（一般口服24h）2.吸收全胃腸道吸收藥物較合適主動吸收藥物不宜（但胃內(nèi)滯留型、生物粘附型可解決）3.代謝胃腸道首過效應(yīng)→生物利用度↓（增加劑量或酶抑制）36第36頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二3、生理因素許多生理因素對緩控釋制劑的藥物釋放、吸收有一定影響，特別是口服緩控釋制劑，胃腸道生理因素影響甚大。(1)胃排空對被動吸收藥物：胃蠕動↑→胃排空↑→吸收↑；對主動吸收藥物：胃蠕動↑→胃排空↑→吸收↓。37第37頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二(2)胃腸道代謝緩控釋制劑在胃腸道滯留時間延長，代謝增加。(3)食物食物一般延長吸收；大量脂肪促進膽汁分泌、增加血液循環(huán)，增加溶蝕型制劑釋藥和難溶性藥物吸收；酒精加快吸收。38第38頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二(二)緩釋、控釋制劑的設(shè)計***1、藥物的選擇①緩、控釋制劑一般適用于半衰期短的藥物(t1/2為2~8h)；②t1/2<1或t1/2>12h的藥物，一般不宜制成緩、控釋制劑；個別例外，如硝酸甘油半衰期很短，也可制成2.6mg的緩釋片，而地西泮半衰期長達32h，USP收載有其緩釋制劑產(chǎn)品。用于冠心病心絞痛的治療及預(yù)防用于鎮(zhèn)靜催眠、治療驚恐癥、緩解炎癥引起的反射性肌肉痙攣等39第39頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二③對于口服緩釋制劑，一般要求在整個消化道都有藥物吸收；具有特定吸收部位的藥物，如維生素B2，制成口服緩釋制劑效果不佳。④抗生素類藥物，由于其抗菌效果依賴于峰濃度，故一般不宜制成緩釋制劑。維生素B2在小腸上端以依賴Na的主動轉(zhuǎn)運方式吸收40第40頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二⑤溶解度極差的藥物制成緩釋制劑也不一定有利。⑥其他如劑量很大、藥效很劇烈以及溶解吸收很差的藥物、劑量需要精密調(diào)節(jié)的藥物、不能在小腸下端有效吸收的藥物，一般也不宜制成緩釋制劑。41第41頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二適合于制備緩控制劑的藥物抗心率失常藥、抗心絞痛藥、降壓藥、抗組胺藥、支氣管擴張藥、抗哮喘藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗精神失常藥、抗?jié)兯?、鐵鹽、氯化鉀等。42第42頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二2、設(shè)計要求(1)生物利用度(bioavailability)緩、控釋制劑的相對生物利用度一般應(yīng)在普遍制劑的80%~120%的范圍內(nèi)。若藥物主要在胃和小腸吸收，宜設(shè)計成12小時口服一次；若藥物在大腸也有一定吸收，則可考慮24小時口服一次。43第43頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二(2)峰濃度與谷濃度之比緩、控釋制劑的峰濃度與谷濃度之比應(yīng)小于普通制劑，也可用波動百分數(shù)表示。一般半衰期短、治療指數(shù)窄的藥物，可設(shè)計為每12小時給藥一次；而半衰期長或治療指數(shù)寬的藥物，可設(shè)計為每24小時給藥一次；若設(shè)計成零級釋放型如滲透泵，其峰谷濃度比應(yīng)顯著小于普通制劑。44第44頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二4、緩釋、控釋制劑的輔料excipients輔料是調(diào)節(jié)藥物釋放速度的重要物質(zhì)。緩、控釋制劑中多以高分子化合物作為阻滯劑(retardants)控制藥物的釋放速度。阻滯方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用等。45第45頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二A、骨架型阻滯材料①溶蝕性骨架材料常用的有動物脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂醇、單硬脂酸甘油等，可延滯水溶性藥物的溶解、釋放過程。46第46頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二②親水性凝膠骨架材料有甲基纖維素(MC)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、羥丙甲基纖維素(HPMC)、聚維酮(PVP)、卡波普(carbopol)、海藻酸鹽、脫乙酰殼多糖(殼聚糖，chitosan)等。47第47頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二③不溶性骨架材料有乙基纖維素(EC)、聚甲基丙烯酸酯(EuRS，EuRL)、無毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡膠等。48第48頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二B、包衣膜阻滯材料①不溶性高分子材料，如EC等。②腸溶性高分子材料，如醋酸纖維素酞酸酯(CAP)、L和S型丙烯酸樹脂、羥丙甲纖維素酞酸酯(HPMCP)、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)等。主要利用其在腸液中的溶解特性，在適當(dāng)部位溶解。49第49頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二C、增稠劑增稠劑是一類水溶性高分子材料，根據(jù)藥物被動擴散吸收規(guī)律，增加粘度可以減慢擴散速度，延緩其吸收，主要用于液體藥劑。常用的有明膠、聚維酮(PVP)、羧甲基纖維素(CMC)、聚乙烯醇(PVA)、右旋糖酐等。50第50頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二第四節(jié)處方及制備工藝處方及制備工藝常用緩釋材料：1）成膜材料：如EC、醋酸纖維素、腸溶材料等。主要用于包衣型緩控釋制劑，由于材料本身成膜性能較差，需加入適量添加劑（增塑劑）增加其成膜性能，防止衣膜崩裂而影響緩釋效果。2）骨架材料：如水凝膠、難溶性和腸溶性材料等。主要用于基質(zhì)型緩控釋制劑，為了調(diào)節(jié)制劑的釋藥速度，常常加入適量致孔劑。第51頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二一、骨架型緩控釋片制備工藝1）原輔料：預(yù)處理（一般需過80目篩細粉，對難溶性藥物影響較大）；表面處理，混合次序、機械等。2）制粒：制粒方法（干法和濕法等）、機械（擠出和離心等）、粒子密度、外觀、大小及分布等。3）壓片：壓片機械（單沖和旋轉(zhuǎn)、高速等）、壓力大小、形狀等。第52頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二二、膜控型緩控釋制劑制備工藝二、膜控型緩控釋制劑制備工藝工藝：普通片制備→包衣（微孔、腸溶、半透膜等）影響因素：包衣機械類型，操作條件，膜均勻度、厚度、強度等。主要型類：微孔膜包衣膜控釋小片和小丸溶膜控釋片滲透泵第53頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二法莫丁脈沖控釋膠囊a）結(jié)構(gòu)b）體外釋放曲線c）人口服后的藥時曲線羥丙甲基纖維素第54頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二drugchamber藥室semipermeablemembrane帶釋藥小孔的半透膜expandingcompartment膨脹層動力室單室滲透泵多室滲透泵EC（乙基纖維素）

orCA（醋酸纖維素）Drug＋滲透壓物質(zhì)滲透泵基本組成第55頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二滲透泵片組成：藥物、半透膜材料、滲透壓活性物質(zhì)和推動劑等膜材：EC、CA等；滲透壓物質(zhì)：乳糖、葡萄糖或氯化鈉等；推進劑：HPMC、PEO等。釋藥原理：藥物與滲透壓活性物質(zhì)等壓制呈片芯，再外采用CA（或EC等半透膜材料)包衣,激光打一小孔。當(dāng)與水接觸后，水透過半透膜滲入片芯，溶解藥物呈飽和溶液，產(chǎn)生高于外部環(huán)境的滲透壓，在滲透壓的作用下藥物由細孔釋放出來。影響因素包括半透膜厚度、孔徑和孔率（影響吸水速度等）；片芯的組成（影響形成的滲透壓大小等）；釋藥小孔的直徑（影響釋藥速度）等。第56頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二三、緩控釋顆粒（微囊）骨架片制備工藝方法：不同釋藥顆?；旌虾髩浩⒛遗c成型輔料混合后壓片緩控釋小丸與成型輔料混合后壓片、包衣第57頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二四、胃內(nèi)滯留骨架片制備工藝胃定位釋藥系統(tǒng)主要是口服胃滯留給藥系統(tǒng)(oralstomach-retaineddrugdeliverysystem，OSDDS)，對于易在胃中吸收的藥物或在酸性環(huán)境中溶解的藥物，在小腸上部吸收率高的藥物和治療胃，十二指腸潰瘍等疾病的藥物適宜制成此類制劑。片劑密度<1，漂浮滯留胃中（主動吸收藥物、定位作用）輕質(zhì)骨架（高級脂肪酸酯等）包裹空氣或產(chǎn)生氣體（CO2）機械性滯留（多面體、框架結(jié)構(gòu)等）五、生物粘附片、骨架型小丸、植入劑等第58頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二(四)植入劑按釋藥機制可分為膜控型、骨架型、滲透壓驅(qū)動釋放型。主要用于避孕、治療關(guān)節(jié)炎、抗腫瘤、胰島素、麻醉藥拮抗劑等。植入劑由丸芯與控釋薄膜衣兩部分組成。丸芯含藥物和稀釋劑、粘合劑等輔料；包衣膜有親水薄膜衣、不溶性薄膜衣、微孔膜衣和腸溶衣。骨架型小丸第59頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二緩控釋制劑質(zhì)量評價一、體外釋放度試驗1.試驗測定方法（參照溶出度）2.釋放介質(zhì)及pH：模擬人體胃腸道（最真實、較煩瑣）采用水性緩沖液→0.5%SLS水溶液→混合溶劑（慎用）3.取樣點和釋放標(biāo)準(zhǔn)（12h或24h不同）

>3點：248h（12h）

2612h（24h）釋放度：30%50%>70%第一點為開始0.5~2h的取樣時間點，累積釋放率約30%，用于考察藥物制劑是否有突釋效應(yīng)第二點為中間的取樣時間點，累積釋放率約50%，用于確定釋藥特性最后的取樣時間點7~12h，累積釋放率>75%，用于考察釋藥量是否基本完全。第60頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二EquipmentDISSOLUTIONAPPARATUSDISINTEGRATIONAPPARATUS溶出儀崩解儀第61頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二二、體內(nèi)生物利用度試驗1.研究對象：動物（比克狗）→人類（健康、自愿）2.參比制劑：同類公認高質(zhì)量制劑3.分析方法要求：專屬、準(zhǔn)確、精密、靈敏絕對回收率≥70%；RSD(相對標(biāo)準(zhǔn)偏差)<10%；低濃度<20%4.試驗方案：隨機交叉（雙盲）、單劑量和多劑量5.數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析三、體內(nèi)相關(guān)性評價（線、點或參數(shù)相關(guān)）第62頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二體內(nèi)體外相關(guān)性檢驗(1)A類相關(guān)A類相關(guān)系指體內(nèi)每個時間的吸收分數(shù)或用折積法計算的參數(shù)與體外各時間釋放量相關(guān)，故又稱點對點相關(guān)；A類相關(guān)一般是直接的線性關(guān)系。A類相關(guān)是最普遍推薦應(yīng)用的相關(guān)關(guān)系。第63頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二Invitro–invivocorrelationprofile(Alevel)Release%Absorption%64第64頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二(2)B類相關(guān)B類相關(guān)系根據(jù)體內(nèi)血藥濃度-時間的曲線按折積法計算的體內(nèi)平均駐留時間或平均釋放時間與體外平均釋放時間的相關(guān)性。第65頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二MDTvitro(hours)MRTvivo(hours)1.11.21.31.41.51.61.71.8121416182022242628MDT–MountainDaylightTime第66頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二(3)C類相關(guān)C類相關(guān)系指體內(nèi)血藥濃度-時間曲線下面積或峰濃度或峰時間等單個參數(shù)與體外釋放時間的相關(guān)性。第67頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二...MDT(hours)0123456AUC(ng.h./mL)1200010000800060004000MDT–MountainDaylightTime第68頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二附錄原料藥與劑型的評價在緩釋制劑的評價中，一個基本的問題就是要保證所實施研究的劑型安全、有效。在提供有關(guān)劑型釋放特征的重要信息時，雖然體外研究對于監(jiān)控藥物產(chǎn)品的穩(wěn)定性及生產(chǎn)過程的控制是非常有用的。但只有通過觀察藥物體內(nèi)藥效動力學(xué)或藥代動力學(xué)，才可以正確評價其安全性和有效性69第69頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二當(dāng)藥物或活性代謝物的血漿濃度和臨床反應(yīng)(治療作用和不良反應(yīng))之間的關(guān)系已經(jīng)明確時，就有可能僅利用血藥濃度資料來作為將緩釋制劑代替速釋制劑的基礎(chǔ)。70第70頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二下述指導(dǎo)原則可用于評價原料藥，以及有關(guān)緩釋劑型研究的設(shè)計和評價，盡管這些指導(dǎo)原則著重于口服釋放系統(tǒng)，但也適用于其他給藥途徑(如透皮，皮下，肌注等)。71第71頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二一、原料藥的評價1、理化性質(zhì)用于說明緩釋制劑中原料藥特性的理化資料一般不宜少于速釋制劑中的藥物，而且還需要另外的理化信息，如多晶型，粒子大小的分布，溶解性，溶出速率，穩(wěn)定性等，以及在不同生理環(huán)境條件下，控制活性藥物釋放的其他參數(shù)。為此采用的“活性藥物”為法定藥物。第72頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二2、藥代學(xué)性質(zhì)建議用快速發(fā)揮作用的制劑(靜脈溶液或口服溶液或FDA批準(zhǔn)的有顯著特征的速釋制劑)來充分考察活性藥物的吸收情況，并將其作為評價緩釋制劑吸收特征的參考。例如，活性藥物若能飽和第一關(guān)肝代謝，降低吸收速率就會導(dǎo)致口服后全身利用度的減少。73第73頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二在設(shè)計口服緩釋制劑時，測定活性藥物在腸胃道各段的吸收是有用的，(尤其是結(jié)腸段，一些劑型可能在此釋放)。食物的影響也很重要，應(yīng)予研究。74第74頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二3、體內(nèi)處置性質(zhì)說明緩釋制劑活性藥物的生理處置過程所需的資料也應(yīng)包括此藥在速釋制劑中測得的信息。這包括如下內(nèi)容：(1)處置參數(shù)：清除率、分布容積、半衰期、平均滯留時間、或模型依據(jù)的參數(shù)或非房室參數(shù)。(2)可能出現(xiàn)的劑量或濃度范圍內(nèi)的線性或非線性特征。(3)積蓄性。75第75頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二(4)代謝特征及所依賴的排泄器官，特別注意活性代謝物及消旋混合物的活性異構(gòu)體。(5)腸肝循環(huán)。(6)蛋白結(jié)合參數(shù)及可滲析性。(7)年齡，性別，種族及有關(guān)疾病的影響。(8)血漿/全血之比。(9)以時間作為函數(shù)而顯著變化的較窄的治療指數(shù)或臨床反應(yīng)。3、體內(nèi)處置性質(zhì)76第76頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二4、藥效學(xué)性質(zhì)在開發(fā)緩釋制劑前，應(yīng)收集如下信息：濃度-反應(yīng)之間的關(guān)系應(yīng)建立在一個較寬的劑量范圍內(nèi)，應(yīng)包括重要的治療作用與不良反應(yīng)。另外，應(yīng)評價血漿濃度和效應(yīng)之間的平衡時間(TheEquilibrationTime)的特征。77第77頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二二、劑型評價1、理化性質(zhì)用于標(biāo)志存在于劑型中或在劑型中能識別的活性藥物理化性質(zhì)的變量，應(yīng)該與原料藥相同。溶出度及溶解性在相應(yīng)的pH范圍內(nèi)，通常在pH1到pH7.4之間能觀察到，尤其特別注意(與活性藥物相比較)配方的效應(yīng)。