基于藥物工藝路線的生產(chǎn)工藝分類系統(tǒng)

基于藥物工藝路線的生產(chǎn)工藝分類系統(tǒng)〔基于藥物工藝路線的生產(chǎn)工藝分類系統(tǒng)〔MCS〕基于藥物工藝路線的生產(chǎn)工藝分類系統(tǒng)〔MCS〕一般而言，可以通過兩種方法抑制不良的 API性質(zhì)：第一，通過添加功能性輔料，特別設(shè)計(jì)以改進(jìn)可生產(chǎn)性。然而，僅僅添加輔料可能無法克服API的不良性質(zhì)，尤其是在制劑載藥量較高的狀況下。其次種方法是通過制粒手段，形成更為致密、尺寸更大的粒子，使其更易于加工。2023年5月召開的藥物科學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議中，考慮了建立 MCS的不同的框架，最終確定，依據(jù)工藝路線開發(fā) MCS系統(tǒng)。這種構(gòu)造化的方法將會(huì)幫助制劑開發(fā)者應(yīng)對共同的挑戰(zhàn)：對于特定的 API如何合理的選擇最優(yōu)的工藝路線。此外，MCS可以幫助確定API的開發(fā)目標(biāo)和設(shè)計(jì)優(yōu)化，而后使用簡潔的工藝進(jìn)展處理。我們現(xiàn)在正在細(xì)心收集各個(gè)不同的工藝路線的更多細(xì)節(jié)，進(jìn)而形成MCS的根底。在圖1〔a-c〕中總結(jié)了通用口服固體制劑的三種主要工藝路線。這三種工藝路線，以及第四種其他分類，組成的 MCS的根底：直壓工藝；干法制粒；濕法制粒；其他工藝。MCS遵循BCS類似的理念。最為簡潔的工藝處于第 1類的位置。正如圖1中所示，從第1類到第3類，工藝步驟、簡單性和生產(chǎn)本錢漸漸增加各個(gè)工藝能夠承受API的不良性質(zhì)的力量也是隨著第1類到第3類逐步增加。然而，工藝越簡單，API面對的影響因素越多。這些影響因素包括粉碎和輥壓過程中的剪切，濕法制粒時(shí)的濕氣暴露，枯燥和包衣過程中的加熱。目前這些影響因素會(huì)造成一些 API的變化，從而引發(fā)問題。另外一個(gè)簡單的問題在于：當(dāng)問題發(fā)生時(shí)，多步驟工藝讓確定問題發(fā)生的根源變得極富挑戰(zhàn)性。4個(gè)分類被建議用來包含更為簡單的工藝路線，例如，熔融造粒、活性物質(zhì)包衣和噴霧枯燥等。物理性質(zhì)：載藥量和滲透概念A(yù)PI的性質(zhì)更簡潔影響可生產(chǎn)性以及制劑成品的性質(zhì)。這對制劑生產(chǎn)產(chǎn)生顯著影響。API的量到達(dá)某一水平，API的性質(zhì)將會(huì)影響最終制劑成品性質(zhì)的水平稱為滲閾值。該性質(zhì)受 API的外表性質(zhì)或體積性質(zhì)〔體積或重量〕屬性的影響。通常認(rèn)為，本體性質(zhì)的滲閾值可能會(huì)隨著API的性質(zhì)不同而轉(zhuǎn)變，例如粒徑、外形、外表和機(jī)械性能。因此，對于特定的API，其滲閾值需要通過該API的數(shù)據(jù)進(jìn)展確認(rèn)。滲閾值可以通過數(shù)據(jù)確定。這些數(shù)據(jù)可以通過試驗(yàn)獲得，也可以通過承受滲透原理工具的模型獲得。確定滲閾值時(shí)，與性質(zhì)相像的API進(jìn)展比較可以幫助確定滲閾值。例如，混合工序中包含微粉化后的API時(shí)，由于API的小粒徑和高外表積，流淌性差和會(huì)產(chǎn)生外表粘附。從閱歷來看，滲閾值一般比較低，載藥量大于20時(shí)，包含微粉化API的物料在直壓或干法工藝中會(huì)產(chǎn)生問題。 抱負(fù)狀態(tài)下，為了保證穩(wěn)健性，處方設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)保證恰當(dāng)?shù)木彌_范圍，遠(yuǎn)離滲閾值?？拷鼭B閾值的處方將面臨風(fēng)險(xiǎn)。制劑會(huì)對API顆粒性質(zhì)的變化而變得敏感。超出滲閾值越多，API的性質(zhì)的影響越大。類似的，假設(shè)參數(shù)在滲閾值之內(nèi)，工藝可能越穩(wěn)健，進(jìn)而能夠適應(yīng) API的轉(zhuǎn)變。需要留意的是，一些材料的外表性質(zhì)產(chǎn)生的影響與本體性質(zhì)產(chǎn)生的影響并不成比例，例如硬脂酸鎂?？砷_發(fā)性概念粉末直壓和干法制粒被認(rèn)為同屬致密化的范疇，因此它們所期望的性質(zhì)有重合的局部，并且隨著生產(chǎn)工藝的不同，風(fēng)險(xiǎn)等級發(fā)生變化。濕法制API的更為重大的轉(zhuǎn)變。但一般而言，API的初始性質(zhì)，是影響工藝參數(shù)的重要因素。其他方法的分類，是針對不能通過以上三種傳統(tǒng)工藝生產(chǎn)的物料。依據(jù)API不同的特性，將承受很多可能的技術(shù)，我們將在一個(gè)特地的章節(jié)對其進(jìn)展?fàn)幷?。在這個(gè)分類中，二次加工使 API的性質(zhì)發(fā)生改變，最終的組成〔單獨(dú)的APIAPI與輔料共加工〕才是關(guān)鍵。這個(gè)分類在后面將會(huì)進(jìn)展描述，包括低溶解度、低熔點(diǎn)〔包括在室溫下為液體的API〕、承受制粒不能改善流淌性的低密度材料，以及不能充分壓縮APIMCS能夠幫助確立所期望的物料屬性，以便其適合后續(xù)的粉末直壓、干法制?；驖穹ㄖ屏?。可開發(fā)性的概念是用于評價(jià)API的劑量和物理化學(xué)性質(zhì)如何有助于或阻礙任一制劑形式的開發(fā)。1中總結(jié)了適合粉末直壓、干法制?；驖穹ㄖ屏５谋ж?fù)API任何分子都不大可能同時(shí)用于這些抱負(fù)的性質(zhì)。但是，離這些抱負(fù)性質(zhì)的差距越大，開發(fā)的難度和風(fēng)險(xiǎn)會(huì)越大，同時(shí)生產(chǎn)中將會(huì)運(yùn)用到更多的掌握策略。在可能的地方給出了這些抱負(fù)性質(zhì)的參考標(biāo)準(zhǔn)。但是，需要留意的是，一些值并非來源于文獻(xiàn)，而是代表著目前最正確的商業(yè)實(shí)踐。因此它們被認(rèn)為是爭論的起點(diǎn)。一些參數(shù)可能不適用于全部的開發(fā)和生產(chǎn)指標(biāo)，同時(shí)對于特定劑型下的特定 API，可能也會(huì)有特別的考慮。應(yīng)當(dāng)基于個(gè)別的化合物的性質(zhì)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)評估，以確定這些標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)性是否正確?？砷_發(fā)性參數(shù)開發(fā)的劑量通常認(rèn)為劑量低于50mg，毒理學(xué)的風(fēng)險(xiǎn)比較低。這一結(jié)果與任何滲閾值無關(guān)。在考慮可加工性時(shí)，需要留意劑量小于 1mg時(shí)，含量均勻度合格將是巨大的挑戰(zhàn)。高劑量的挑戰(zhàn)來自于病人的依從性。 大的藥片可能造成吞咽困難，目前市售的制劑重量上限大約是 。粒子尺寸D5050~500微米的范圍內(nèi)適合于壓片。更低粒徑下，可能會(huì)覺察靜電、流淌性差和粘附問題。粒徑更大，掌握膠囊和片劑的重量將面臨挑戰(zhàn)。然而，通過恰當(dāng)?shù)墓に嚥呗?，可以加工更低粒徑的粒子。形態(tài)針狀和片狀更富有挑戰(zhàn)性；因此橫縱比接近1:1:1更佳。外表的光滑度格外光滑的粒子，可能帶來挑戰(zhàn)，由于它們可能從載體中分別，從而導(dǎo)致含量均勻度方面的挑戰(zhàn)。外表積正如粒徑和形態(tài)通常是重要參數(shù)，外表積是一個(gè)有用的參數(shù)，可以將二者結(jié)合起來，尤其是當(dāng)覺察外表化學(xué)效應(yīng)的影響時(shí)很重要。晶型需要對晶型進(jìn)展掌握，缺乏對晶型的有效掌握〔例如轉(zhuǎn)變?yōu)楦鼮榉€(wěn)定的晶型〕可能導(dǎo)致材料性質(zhì)的轉(zhuǎn)變，從而引發(fā)生產(chǎn)上的挑戰(zhàn)，從而影響最終制劑的性質(zhì)和穩(wěn)定性。在下文中對 API的晶型問題在第四類局部給出了一個(gè)例子。密度API的密度可以對生產(chǎn)的適合性進(jìn)展描述。已經(jīng)存在藥典方法測定真實(shí)密度、堆密度和振實(shí)密度。粉末的密度能夠有效地反映粉末的可壓性、流淌性和壓實(shí)性上。其他影響可開發(fā)性的參數(shù)流淌性粒子的流淌性對于產(chǎn)品和工藝的穩(wěn)健性格外重要?？栔笖?shù)或者壓縮性是比較簡潔測定的，與藥典中流淌性的定義相關(guān)。更為簡單的測試，如剪切單元測試可以測定流淌功能，內(nèi)摩擦角和壁摩擦角可以對更為廣泛的操作條件供給更為詳盡的分析。分別粒子粒徑、外形、外表電荷、粘附力和本體密度的不同可以引起分別。但是將這些值用于量化分別的風(fēng)險(xiǎn)是格外困難的，由于這些相互作用受到多因素影響。API粒徑對含量均勻度的影響可以承受蒙特卡洛模擬進(jìn)行評價(jià)。類似的，粒子分別對含量均勻度的影響可以用篩分方法評價(jià)?？蓧盒栽u價(jià)成片性〔強(qiáng)度vs壓力〕和可壓性〔強(qiáng)度vs固相分?jǐn)?shù)〕是制粒后粒子或混合物的關(guān)鍵輸出參數(shù)，它們?nèi)Q于 API、輔料和工藝。作為一般的指導(dǎo)原則，假設(shè)最終成品的強(qiáng)度大于1.7Mpa，固相分?jǐn)?shù)小于0.9，那么制得的片在后續(xù)的流程中〔例如包衣、包裝，運(yùn)輸和病人的使用〕是穩(wěn)健的。片劑的固相分?jǐn)?shù)的期望值是 0.85±0.05。在這個(gè)范圍以上，由于局部密度過高，裂片和頂裂的風(fēng)險(xiǎn)增大。假設(shè)片子的其他性質(zhì)〔例如碎脆度〕可以承受，更低固相分?jǐn)?shù)一般也不會(huì)出問題。API的性質(zhì)進(jìn)展更為深入的爭論和分類，可以得到延展性、脆性、塑性、彈性、應(yīng)變速率敏感性。這些數(shù)據(jù)的獵取結(jié)果是設(shè)備和方法學(xué)依靠的，但是這些方法對于表征API是有用的。在圖2中列出承受該方法的一個(gè)例子。

MCS建立的指導(dǎo)原則MCS的目標(biāo)在于依據(jù)現(xiàn)有的學(xué)問，基于材料的性質(zhì)對生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)展分類。其目的并不是在于包含死的教條，而是供給一種風(fēng)險(xiǎn)評估指南，這種評估是基于劑型和推舉的工藝路線。隨著前三個(gè)生產(chǎn)系統(tǒng)的遞進(jìn)，對API的初始性質(zhì)依靠越小，制粒過程的目的在于使粒子的性質(zhì)與表1中可開發(fā)性性質(zhì)的抱負(fù)范圍更為接近。關(guān)鍵的挑戰(zhàn)在于將API的性質(zhì)與處方粒子性質(zhì)，以及由此引起的與生產(chǎn)工藝的相互作用。假設(shè)全部考慮全部的性質(zhì)和可能的相互作用，那么任何分類系統(tǒng)可能都是極端簡單的。假設(shè)試圖考慮全部的真實(shí)和理論上的因素，那么其價(jià)值和有用性將會(huì)降低。然而，初步開發(fā)這個(gè)分類系統(tǒng)的目標(biāo)在于簡潔理解，但是仍舊能夠概括最為重要的方面。在建立之后，MCS系統(tǒng)可以被進(jìn)一步開發(fā)拓展。1類：粉末直壓粉末直壓僅僅包含兩個(gè)主要步驟，相對于干法制粒和濕法制粒，更為簡單。粉末直壓的成功實(shí)現(xiàn)對API性質(zhì)的依靠性最強(qiáng)。粉末直壓進(jìn)一步的API的性質(zhì)不僅僅是可以承受，而是這些性質(zhì)能夠保持全都性。平均粒徑和粒度分布，以及粒子性質(zhì)對于粉末直壓極為關(guān)鍵。與制粒方法相比，不適宜的API粒徑和外形，對于粉末直壓是較大的障礙，由于沒有后續(xù)的生產(chǎn)步驟用于減輕這些不良 API性質(zhì)的影響。Hancock在2023年建議抱負(fù)的粉末直壓材料應(yīng)當(dāng)具有的性質(zhì)，如表2所示MCS工程的進(jìn)一步工作在于依據(jù)現(xiàn)有學(xué)問，更這些標(biāo)準(zhǔn)。2用于粉末直壓材料的抱負(fù)性質(zhì)2類：干法制粒干法制粒，通常認(rèn)為其比粉末直壓對輸入粒子的性質(zhì)具有更大的容忍度。由于干法制粒過程，供給額外的壓制步驟， API與其他輔料局部致密化而形成粒子。大局部適用于粉末直壓的抱負(fù)性質(zhì)同樣適用于干法制粒，除了與流淌性或堆密度相關(guān)的性質(zhì)。但是對于壓縮性可能有限的材料而言，額外的壓縮步驟可能是不利的。因此必需考慮局部致密化對處方的成片性的影響。對于這一影響的風(fēng)險(xiǎn)評估的方法有兩種，確定干法制粒后粒子的成片性下降多少，或者保證剩余的成片性能足夠，能夠形成穩(wěn)健的片劑，例如超過1.7Mpa。通常，壓縮后的塊狀物的強(qiáng)度應(yīng)當(dāng)大于1Mpa，以保證粉碎過程中，粒子的強(qiáng)度足夠。對于彈性材料而言，干法制?？赡鼙确勰┲眽焊茫捎诟煞ㄖ屏３惺芨膲嚎s過程，可能去除局部彈性〔應(yīng)變速率敏感性〕。這使得形成的粒子可能在壓片過程中表現(xiàn)得更為優(yōu)異?？赡苄枰紤]的性質(zhì)在表 3中列出。表3用于干法制粒材料的抱負(fù)性質(zhì)3類：濕法制粒濕法制粒比干法制?；蚍勰┲眽海鼮楹唵?，但是可以處理 API的性質(zhì)更為寬廣，可以將API轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂袃?yōu)異性質(zhì)的粒子，便利下游加工?？紤]到工藝變量的寬廣范圍和簡單性，這里考慮的主要濕法制粒方法是高速剪切，相對于其他方法如流化床，熱熔等，高速剪切應(yīng)用更為廣泛。另一個(gè)假設(shè)是制粒的液體是水或水/共溶劑。運(yùn)用滲閾值的概念，一些物理性質(zhì)對濕法制粒是較強(qiáng)的驅(qū)動(dòng)力。表 4中供給了一個(gè)例子，用于闡述風(fēng)險(xiǎn)評估的根本要素，同時(shí)也包含了不確定的范圍。表4濕法制?！瞁G〕的關(guān)鍵考慮4類：其他技術(shù)其他技術(shù)是指需要實(shí)行其他策略，由于API的性質(zhì)在可開發(fā)性標(biāo)準(zhǔn)之外。此外，需留意到這些技術(shù)并不會(huì)單獨(dú)用于改善生產(chǎn)性。 通常認(rèn)為，這些策略的主要目的在于提高生物利用度，例如無定型噴霧枯燥分散體〔SSD〕，可能產(chǎn)生的次要效應(yīng)即是改善 API的可加工性。這一類包含了多樣化的技術(shù)，并承受舉例說明，同時(shí)也并不會(huì)完全列舉。我們強(qiáng)調(diào)了一些例子，API的性質(zhì)使其不適合承受傳統(tǒng)的生產(chǎn)工藝。僅描述了用于接近商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)上應(yīng)用的技術(shù)。高載藥量，濕氣敏感的API在濕法制粒過程中，API處于的溫度在API熔點(diǎn)之下，而在粘合劑的熔點(diǎn)或玻璃化轉(zhuǎn)變溫度之上。在一個(gè)爭論中描述了一種難溶性抗腫瘤候選藥物的生產(chǎn)工藝變化過程。由于 API是濕氣敏感，濕法制粒并不行行。與濕法制粒相比，熔融制粒方法獲得的粒子細(xì)粉更少，流淌性得到改善。imatinib和metformin在載藥量高達(dá)90%時(shí)，能夠得到令人滿足的顆粒。易于降解的API承受傳統(tǒng)的方法制備 PPAR〔過氧化物酶體增殖劑激活受體〕感動(dòng)劑peglitazar是不行能的，由于其在酸堿催化條件下降解?；钚员∧ぐ录夹g(shù)被探究用于該藥物的制備。這種技術(shù)將藥物加到包衣膜材料中，并將之噴灑到片芯上。由于在包衣膜包含非反響性的包衣材料，且其中藥物和輔料的比例比傳統(tǒng)的干法和濕法制粒更高，該方法可以獲得化學(xué)穩(wěn)定性滿足的片劑。高活性API高活性藥物會(huì)帶來安全性挑戰(zhàn)，尤其是處理粉末形式的藥物時(shí)。此外由于其劑量較低，也會(huì)帶來含量均勻度上的挑戰(zhàn)。對濕法制粒工藝進(jìn)展改API溶于制粒液體中即可抑制這一問題。假設(shè)這個(gè)方法也不行行，那么液體分散體技術(shù)〔LDT〕可以應(yīng)用，該方法中，藥物的溶液被沉積在惰性的片芯上。晶型挑戰(zhàn)抗艾滋病藥物增加劑可比司他，并非是通過結(jié)晶形式分別的，而是低玻璃化轉(zhuǎn)變溫度轉(zhuǎn)化為無定型吸濕性固體形式。在外界條件下，這種形式很簡潔發(fā)生轉(zhuǎn)晶，通過濕氣或者溫度的驅(qū)動(dòng)發(fā)生相轉(zhuǎn)變，形成一種難以加工的橡膠態(tài)材料。除去水分后也不能使其轉(zhuǎn)變回原來的狀態(tài)。在APIAPIAPI被吸附進(jìn)入二氧化硅中，從而獲得可以自由流淌的粉末。盡管仍舊具有吸濕性，但吸濕過程是可以可逆的，不會(huì)再發(fā)生相轉(zhuǎn)變。另外一個(gè)關(guān)于API的型式問題是API在室溫下是液體狀態(tài)。為了承受標(biāo)準(zhǔn)的生產(chǎn)技術(shù)，通常需要參加大量的輔料將API轉(zhuǎn)變?yōu)檫m宜的粉末，而生產(chǎn)出不有用的大劑型。液體或半固體填充膠囊可以抑制這一挑戰(zhàn)，且已經(jīng)被應(yīng)用于很多商業(yè)化產(chǎn)品，例如魚油和維生素E等。譯后語熟知制劑工藝路線對API性質(zhì)的需求對于制劑工藝開發(fā)是格外關(guān)鍵的。一方面，對于特定的API，基于其理化性質(zhì)，可以選擇風(fēng)險(xiǎn)更低的工