2020免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合治療

2020免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合治療在2020年11月20至22日舉辦的ESMOAsia會議上，來自新加坡國家癌癥中心的DanielSWTan教授做了有關(guān)免疫檢查點抑制劑聯(lián)合治療的講座，Tan教授首先報告了免疫聯(lián)合治療的必要性及其發(fā)展，隨后分析了免疫聯(lián)合治療帶來更多獲益的機制，最后總結(jié)了在研的新的免疫治療以及新的可用于篩選免疫治療獲益人群的標(biāo)志物GEP。免疫聯(lián)合治療的必要性正常情況下，腫瘤細(xì)胞會釋放腫瘤抗原和炎癥介質(zhì)，這些物質(zhì)被抗原遞呈細(xì)胞識別后，在Th細(xì)胞或Treg細(xì)胞協(xié)助下，能夠激活或抑制殺傷T細(xì)胞，最終作用于腫瘤細(xì)胞?，F(xiàn)代研究顯示，參與抗腫瘤免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)因素非常多，主要涉及如下幾個方面：導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡促進(jìn)具有免疫原性物質(zhì)釋放的因素：主要包括化療、小分子靶向治療和放療，另有一種較為特殊的治療就是腫瘤疫苗，通過人工方式更有針對性的釋放腫瘤特異性的免疫原性物質(zhì)機體免疫系統(tǒng)在主動識別殺傷腫瘤細(xì)胞的過程中，同時存在一些抑制腫瘤殺傷的因素，主要包括Treg細(xì)胞、髓系衍生抑制性細(xì)胞（MDSC）、巨噬細(xì)胞、免疫抑制因子、部分小分子靶向藥物；

目前臨床應(yīng)用較多的免疫治療主要是針對免疫檢查點的治療，已知的免疫檢查點以及參與免疫檢查點調(diào)節(jié)的因素眾多，研究較多的主要包括B7家族，如PD1/PDL1/CTLA4，新Ig超家族，如TIM3/LAG3/TIGIT，TNFR超家族，如OX40,GITR，游離的抑制因素，如IDO，精氨酸酶，腺苷；新發(fā)展起來的細(xì)胞治療，如CAR-T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、NK細(xì)胞的治療也會影響機體殺傷T細(xì)胞對腫瘤的作用?？傊?，參與抗腫瘤免疫反應(yīng)的因素非常多，單一針對某個靶點的治療一定存在某些必然的內(nèi)在缺陷。Anti-cancerimmuneresponseinvolvesmultipleplayersTcellh^iparintiiblticihO^h^rco-^tlmulgiCaty■andCT-inh岫t叫％即物1PDir.CHECKPOINTINHIBITION&7hmilymeniberrPD1/PDL1/CH.A4NovelSup^mAly：71M3/LAG3/Tcellh^iparintiiblticihO^h^rco-^tlmulgiCaty■andCT-inh岫t叫％即物1PDir.CHECKPOINTINHIBITION&7hmilymeniberrPD1/PDL1/CH.A4NovelSup^mAly：71M3/LAG3/TIGITTNFRsuperfamilyOX40rGITASolubleinhibitors:IDO,Arpwse,adenosineIMMUNESUPPRESSIVEFACTORSTReEuBalpryttllsMyelcidderiiinedsuppeeswrcells-IrrirriurieLuppfe^iw^-cyl^kin.^Targetedf-HiallVACCINESTumor>*anti睥ns；inFlanmatorYmedlatarsiIMMUNOGENICCELLDEATHdiiBniaihefapvTargetedsmallmoleculesfl-adLatwn—+f-OlherCD-slimuLaloiy■andCT-inhijitgryrKcptorsTcellCELLTHERAPYCARIteIkKillerceilshJKcells昌mmideltaTCytokineInd-nctlon免疫聯(lián)合治療的探索之路免疫聯(lián)合治療的探索研究既有成功也有失敗。黑色素瘤的早期免疫聯(lián)合治療研究中采用維莫非尼聯(lián)合ipilimumab治療，導(dǎo)致患者出現(xiàn)過多的肝毒性，但在另一項BRAF突變黑色素瘤的研究中，采用阿替利珠單抗聯(lián)合維莫非尼和考比替尼治療，其毒副反應(yīng)與對照組維莫非尼聯(lián)合考比替尼相似，12個月和18個月的無進(jìn)展生存率分別為54.0%和43.6%，顯著超過對照組的45.1%和31.6%，阿替利珠單抗聯(lián)合維莫非尼和考比替尼治療因此獲得美國FDA批準(zhǔn)上市；基礎(chǔ)研究顯示MEK抑制劑可增加腫瘤內(nèi)的T細(xì)胞數(shù)量，因此有研究探索了阿替利珠單抗聯(lián)合考比替尼治療結(jié)直腸癌的療效，初期結(jié)果顯示對部分微衛(wèi)星穩(wěn)定患者亦有療效，值得進(jìn)一步探索；此外免疫聯(lián)合治療在TKI治療進(jìn)展的非小細(xì)胞肺癌中也有嘗試，如奧希替尼聯(lián)合度伐利尤單抗、塞瑞替尼聯(lián)合納武利尤單抗，前者因間質(zhì)性肺病事件發(fā)生率增加而早期終止招募，后者雖顯示出抗腫瘤活性，但同樣存在副反應(yīng)發(fā)生率增加的問題；非小細(xì)胞肺癌亦有采用免疫聯(lián)合化療的治療，KEYNOTE-189

研究顯示帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞/鉑劑顯著提高無EGFR/ALK敏感突變晚期非小細(xì)胞肺癌患者的總生存，但對于TPS>50%患者的聯(lián)合治療是否更優(yōu)于免疫單藥治療還有待探索。CurrentcombinationsusedinclinicMelanoma(104。)CurrentcombinationsusedinclinicMelanoma(104。)Ipllumumiaib-nlvDlLjimaibNSCLC(Chemo-10)Pmmbralizumab-+pemetrexed叩iMinumRCC{IO-VEGFR)Pembroliiumab+axitinibExistinestandardofcareMechani&m-driven/availableagentstomodulate(heImmunesvstemLarkinstal.NUM2D19,DRodciguez-AbreuetaiASCQ2O2Q;ShandiNEJM2015;RinietaI.MEJM2019圖2目前臨床已經(jīng)使用的免疫聯(lián)合治療（舉例）經(jīng)過多年的研究，目前臨床已有一些成功的免疫聯(lián)合治療模式正在應(yīng)用，如免疫聯(lián)合免疫治療、免疫聯(lián)合化療治療、免疫聯(lián)合抗血管生成治療，其中具代表性的治療如黑色素瘤采用納武利尤單抗聯(lián)合ipilimumab治療，其5年生存率和5年無進(jìn)展生存率均明顯優(yōu)于納武利尤單抗或ipilimumab單藥治療的患者，分別為52%、44%和26%,36%、29%和8%；非小細(xì)胞肺癌采用帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞/鉑劑治療，總生存、1年和2年生存率均優(yōu)于單純化療組患者，分別為22.0個月和10.6個月，69.8%和48.0%,45.7%和27.3%,死亡風(fēng)險降低44%；腎細(xì)胞癌采用帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼治療，無進(jìn)展生存明顯優(yōu)于舒尼替尼治療患者，分別為15.1個月和11.1個月。相信未來會有更多的免疫聯(lián)合治療應(yīng)用于臨床，從而進(jìn)一步改善各個瘤種的生存。促進(jìn)免疫聯(lián)合治療協(xié)同增效的因素免疫治療與其他治療聯(lián)合后可以更好的發(fā)揮治療作用，有關(guān)其背后機制的探索從未停止，其中化療與免疫聯(lián)合治療協(xié)同增效的研究最多。首先化療與免疫治療聯(lián)合后協(xié)同增效的作用主要表現(xiàn)如下：化療導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，釋放免疫原性物質(zhì)，使機體可以識別，可更多激活cGAS-STING途徑，產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)；化療后可短暫去除淋巴細(xì)胞、直接或間接刺激免疫效應(yīng)子，從而更有效的激活抗腫瘤免疫反應(yīng)。不同的化療對機體抗腫瘤免疫反應(yīng)的激活并不相同，紫杉醇可促進(jìn)乳腺癌CD68巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞和CTLs的腫瘤內(nèi)浸潤，促進(jìn)樹突細(xì)胞的成熟與交叉致敏，此外還可去除黑色素瘤動物模型血液循環(huán)中的MDSCs；多西他賽治療非小細(xì)胞肺癌時有去除循環(huán)中Treg細(xì)胞的作用；長春瑞濱有增加CTL/Treg比率的作用；吉西他濱可去除非小細(xì)胞肺癌循環(huán)中的Treg細(xì)胞和小鼠肺癌模型循環(huán)中的MDSCs；培美曲塞治療胰腺癌時能夠活化產(chǎn)生IFNgamma的NK細(xì)胞，但同時可減少CD45RO+記憶T細(xì)胞?？傊焻f(xié)同免疫治療發(fā)揮更好的治療作用取決于化療的類型和劑量，腫瘤本身的生物學(xué)特征如是否存在驅(qū)動基因、TMB狀態(tài)以及腫瘤微環(huán)境狀態(tài)，當(dāng)然宿主自身的免疫功能狀態(tài)、微生物組學(xué)以及交叉致敏狀態(tài)等也都對免疫與化療聯(lián)合治療的療效產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。GO3D140Immuno-moduiatoryroteofbevacizumabunresectablehepatocellularcarcinomaGO3D140Immuno-moduiatoryroteofbevacizumabunresectablehepatocellularcarcinomaIMbraveliOLeeelaLlanretOnrolOjgv2020;Finnet-al.NEJM2020抗血管生成藥物與免疫聯(lián)合治療（圖3）的應(yīng)用也較多，在一些缺少有效治療的瘤種中取得了很好的治療作用?？寡苌傻拇硭幬镓惙ブ閱慰古c免疫治療的協(xié)同增效主要源于貝伐珠單抗的免疫調(diào)節(jié)作用，貝伐珠單抗聯(lián)合阿替利珠單抗治療肝細(xì)胞癌的GO30140研究和IMbrave150研究均顯示患者有生存獲益。免疫與免疫聯(lián)合治療的協(xié)同增效目前免疫治療主要指針對免疫檢查點的治療，既有抑制免疫檢查點的治療，也有刺激免疫檢查點的治療，其相互間的協(xié)同作用顯而易見?，F(xiàn)在研究較多的主要是針對PD-1和CTLA-4二個免疫檢查點的聯(lián)合治療，無論是在黑色素瘤、腎細(xì)胞癌還是非小細(xì)胞肺癌的治療研究中都取得了優(yōu)于其他治療的療效，無進(jìn)展生存和總生存更優(yōu)，尤其是單藥免疫治療療效欠佳的PD-L1低表達(dá)的非小細(xì)胞肺癌患者也顯示出良好的生存獲益。更重要的是免疫聯(lián)合治療并未顯示出超越以往治療的安全性隱患，不過不同瘤種發(fā)生毒性反應(yīng)的概率似有不同。目前正在開展的免疫與免疫聯(lián)合治療覆蓋的瘤種非常廣泛，期待這些研究結(jié)果的報告能為腫瘤治療帶來更多的變化。TIM-3GDI37—L.IEH'JtMKlirniilati^nrEGfruitorsBIDCKIAQariTibodieeinnbitorv圖4免疫聯(lián)合免疫治療新的免疫治療靶點與免疫分層治療如前所述，參與抗腫瘤免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)因素眾多，因此每個環(huán)節(jié)都可能作為靶點用于臨床治療。目前研究較多的靶點之一是IDO1（吲哚胺2,3-雙加氧酶1），該靶點亦屬于免疫檢查點，其代表藥物是Epacadostat，代表研究是ECHO-202/KEYNOTE-037和

TIM-3GDI37—L.IEH'JtMKlirniilati^nrEGfruitorsBIDCKIAQariTibodieeinnbitorv圖4免疫聯(lián)合免疫治療LAG3-PD1combinationPhase[bLAG525andspartalizumab0.3mg/kg1EgQ2WAOftiefiOimE240mtWfnf■00300mf80,mt2*0mtQ1W4DD0.3mg/kg1EgQ2WAOftiefiOimE240mtWfnf■00300mf80,mt2*0mtQ1W4DD3DOLDOOmgWW-LMS泌Q4W-Tpirtriizun-ab3Ilfng2*0mimg400EgBertm鏟im%n(KJ5犀?號噂spoirtaluuvnib(m-rnliAJlFN-21S)CmpfMQresponn<DLJmg|>1燈日1l|0.外PanlaJrc^on￡<：<a(3ja|11(9.11SflSbteJkmM9|MH覆別6"3|PrDcrHtiw^mse|響jir聞同Ml(A6J|1野枇.葉Nnn^CR/M&vPD1(0.711帆日1律耳JJnknuvMClt.il.IJUUJDI37>114.51另一個研究較多的靶點是LAG-3（淋巴細(xì)胞活化基因3），199。年首度克隆成功，在耗竭的T細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，對其阻滯后可增加T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子的產(chǎn)生。正在進(jìn)行臨床研究的針對LAG-3的藥物較多，如Relatlimab、LAG525、BI754111、MK-4280、Sym022、TSR-033、REGN3767、INCAGN2385-101、MGD013、FS118、XmAb22841、GSK2831781和IMP321，既有單藥治療的研究，也有免疫聯(lián)合治療的研究。圖6TIGIT.CD1D5Turner削T.wk-wiTIGITTtellImmunareceptcrwFthImmunoglcbulinmndITtMdemain|pTTWcrt~nwncrtifctain|2jgtitonQChauvifiandZarDurJITC2020TIGIT（帶有免疫球蛋白和ITIM結(jié)構(gòu)域的T細(xì)胞免疫受體）是另一個研究較多的靶點，同時也有研究涉及TIGIT參與的復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的免疫抑制性受體CD112R和競爭性共刺激受體.CD1D5Turner削T.wk-wiTIGITTtellImmunareceptcrwFthImmunoglcbulinmndITtMdemain|pTTWcrt~nwncrtifctain|2jgtitonQChauvifiandZarDurJITC2020所有研究均顯示，并不是所有患者都對免疫治療顯示出療效，可供篩選免疫治療獲益患者的生物標(biāo)志物的確定一直是研究熱點，但即便是免疫單藥治療時用于篩選可能獲益患者的生物標(biāo)志物仍有頗多不確定性，遑論聯(lián)合治療時標(biāo)志物的確定更為困難。除臨床目前應(yīng)用較多的TMB、PD-L1表達(dá)以及TILs夕卜，最近有研究評估了超過300例總計22個瘤種的T細(xì)胞炎性基因表達(dá)情況（GEP）以及TMB,結(jié)果顯示二者均能預(yù)測帕博利珠單抗治療是否獲益，而且其預(yù)測能力相對獨立，相關(guān)性較低，提示二者可能是從新抗原和T細(xì)胞活化二個完全不同的角度預(yù)測療效。二者的聯(lián)合評估可以明確免疫治療耐藥患者，這對于指導(dǎo)未來的臨床研究設(shè)計非常有意義。KEYNOTE-495/KeyImPaCT研究設(shè)計中就采用了上述結(jié)果，根據(jù)TMB和GEP將患者分為四組，分別為TMBhi和GEPlow、TMBhi和G