肝臟炎癥控制及保肝藥合理使用

肝臟炎癥控制及保肝藥合理使用第1頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期二炎癥在各種慢性肝病中的危害抗炎保肝解決病因治療不能解決的問(wèn)題抗炎保肝藥物的合理使用天晴甘平臨床療效大綱第2頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期二導(dǎo)致肝臟損傷的常見(jiàn)原因酒精嗜肝病毒細(xì)菌、寄生蟲(chóng)藥物先天性的代謝異常毒素/環(huán)境中的有毒物質(zhì)(溶劑、洗滌劑等）營(yíng)養(yǎng)不均衡（即過(guò)剩的卡路里）糖尿病（胰島素抵抗）代謝感染有毒物質(zhì)第3頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期二Noinflammation，noliverdisease？病毒性肝炎藥物性肝炎遺傳代謝性肝??？酒精性肝炎自身免疫性肝炎脂肪性肝炎炎癥第4頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期二各種致肝損傷因子：病毒、藥物、酒精、自身免疫、脂肪浸潤(rùn)等炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)炎癥因子釋放肝臟生化指標(biāo)異常導(dǎo)致或加重肝細(xì)胞損傷導(dǎo)致或加重肝臟纖維化導(dǎo)致或加重肝組織結(jié)構(gòu)異常肝衰竭肝硬化HCC肝損傷、炎癥及其后果肝功能失代償、死亡第5頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期二炎癥在各種慢性肝病中的危害抗炎保肝解決病因治療不能解決的問(wèn)題抗炎保肝藥物的合理使用天晴甘平臨床療效大綱第6頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期二病毒性肝炎酒精性肝病藥物性肝病

肝纖維化肝硬化炎癥反應(yīng)肝癌肝功能衰竭細(xì)胞異常增生，基質(zhì)增加對(duì)因治療肝細(xì)胞膜損傷非酒精性脂肪肝脂質(zhì)代謝紊亂能量代謝紊亂肝細(xì)胞壞死自由基損傷肝病發(fā)展的不同階段及治療重點(diǎn)保肝藥物作用靶點(diǎn)對(duì)癥治療抗纖維化抗硬化抗癌治療肝移植抗病毒戒酒、導(dǎo)致肝損害的藥物停藥、改變生活習(xí)慣、加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)自身免疫性、代謝性其他第7頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期二病毒藥物酒精肝硬化肝炎肝纖維化炎癥是肝病的主要病理學(xué)基礎(chǔ)手術(shù)創(chuàng)傷治療各種肝病必須解決炎癥問(wèn)題第8頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期二最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間慢性乙型肝炎的總體治療目標(biāo)第9頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

慢性乙肝治療，抗病毒是關(guān)鍵2010版中國(guó)慢性乙肝防治指南強(qiáng)調(diào)：抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療第10頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期二抗病毒治療現(xiàn)狀1、抗病毒容易，清除難2、選藥容易，耐藥難

3、聯(lián)合容易，堅(jiān)持難第11頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第12頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期二ALT是慢性乙型肝炎(CHB)炎癥進(jìn)展的重要標(biāo)志Ref.ParkBK,etal.JGastroenterolHepatol2007;22(3):383-388PatternA：ALT但一直處于較高水平PatternB:ALT經(jīng)常波動(dòng)，從未恢復(fù)正常PatternC：ALT經(jīng)常波動(dòng)，有時(shí)可恢復(fù)正常PatternD：ALT一直處于正常水平提示：ALT主要反映炎癥進(jìn)展，并最終導(dǎo)致癌變第13頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期二ALT升高是CHB不良預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素“肝硬化和肝癌的重要危險(xiǎn)因素：長(zhǎng)期高水平血清HBVDNA、高水平ALT和HBeAg陽(yáng)性”“建議在治療期間，每12周測(cè)定一次ALT和HBVDNA水平，對(duì)HBeAg陽(yáng)性的患者每24周測(cè)定一次HBeAg/HBeAb水平”Ref.NIHStatementofManagementonHBV2008;P3,6第14頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期二抗病毒治療并不能解決所有問(wèn)題

20-50%的患者抗病毒治療應(yīng)答不佳肝細(xì)胞內(nèi)HBVcccDNA難以清除病毒變異出現(xiàn)耐藥引起病情反復(fù)病毒抑制但炎癥仍然會(huì)持續(xù)存在合并存在其他損肝因素并非所有患者均可接受抗病毒治療

第15頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期二HBeAg陽(yáng)性慢乙肝

抗病毒治療后ALT復(fù)常率不理想AASLDCHBguideline2007第16頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期二HBeAg陰性慢乙肝

抗病毒治療后ALT復(fù)常率不理想第17頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期二干擾素治療

HBeAg陰性慢性乙肝薈萃分析Hadziyannisetal,JHepatol1990,11:S133-S136.Fattovichetal,Hepatology1992,15(4):584-589.Loketal,Gastroenterology2001,120:1835.Pastoreetal,JHepatol1992,14:221-229.Lamperticoetal,Hepatology1997,26(6):1621-25.第18頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期二PEG-IFNα-2b治療后ALT正常的比例P=0.005P=0.60Janssenetal.Lancet2005第19頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期二PEG-IFNα-2a治療HBeAg(-)乙肝

24周ALT復(fù)常率P=0.915P=0.003P=0.004MarcellinP,etal.NEnglJMed2004,351:1206-1217.第20頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期二恩替卡韋治療48周時(shí)ALT復(fù)常的比例P=0.02P＜0.05P＜0.0001Studies022,027,026第21頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期二恩替卡韋長(zhǎng)期治療ALT復(fù)常仍不理想LiawY,etal.AASLD59thAnnualMeeting,31oct-4Nov2008,SanFancisco,Abstract#894第22頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期二在肝炎重癥化過(guò)程中關(guān)于保肝抗炎治療本來(lái)并無(wú)爭(zhēng)議。然而，近年來(lái)在重視抗病毒治療的同時(shí)，對(duì)保肝抗炎有所忽略?？寡妆８沃委煴缓雎缘?3頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期二肝臟炎癥壞死及其所致的肝纖維化是疾病進(jìn)展的主要病理學(xué)基礎(chǔ)在病因治療的基礎(chǔ)上有效控制肝組織炎癥，有可能減少肝細(xì)胞破壞和延緩肝纖維化的發(fā)展阻止疾病進(jìn)展抗炎治療很重要第24頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期二病毒復(fù)制只是慢性乙型肝炎病理生理過(guò)程中的重要啟動(dòng)因子，炎癥已經(jīng)長(zhǎng)期、反復(fù)啟動(dòng)后，形成了后續(xù)效應(yīng)（瀑布效應(yīng)）肝臟的炎癥和壞死持續(xù)發(fā)展，與病毒復(fù)制已無(wú)直接關(guān)系病毒復(fù)制啟動(dòng)炎癥

炎癥持續(xù)使病情進(jìn)展劉春文,合理應(yīng)用抗炎保肝藥物提高慢性乙肝治療效果[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2011,8(20)。第25頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期二核苷類(lèi)藥物抗病毒主要控制病毒復(fù)制，干擾素主要通過(guò)免疫調(diào)節(jié)抗病毒，對(duì)已經(jīng)形成的炎癥無(wú)直接作用抗病毒藥物對(duì)已形成炎癥無(wú)直接作用第26頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期二炎癥在各種慢性肝病中的危害抗炎保肝解決病因治療不能解決的問(wèn)題抗炎保肝藥物的合理使用及注意事項(xiàng)甘草酸制劑的臨床應(yīng)用大綱第27頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期二慢性病毒性肝炎患者抗炎保肝治療指征：暫不適宜應(yīng)用核苷（酸）類(lèi)似物的慢性乙型或丙型肝炎（兒童和妊娠婦女），ALT、AST異常者不能耐受干擾素治療的不良反應(yīng)或歸屬干擾素治療絕對(duì)禁忌范圍沒(méi)有經(jīng)濟(jì)條件抗病毒的患者王宇明.抗炎保肝藥物的作用機(jī)制及地位[J].中華肝臟病雜志,2011,19（1）：76-77.閔曉春陸倫根.慢性病毒性肝炎治療意義[J].中國(guó)處方藥,2009,（1）：82-83.第28頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期二應(yīng)用核苷（酸）類(lèi)似物過(guò)程中，如果ALT持續(xù)波動(dòng)或ALT反彈（除外耐藥因素）者應(yīng)用干擾素抗病毒治療過(guò)程時(shí)，患者如果出現(xiàn)ALT>10×ULN、血總膽紅素水平>2×ULN王宇明.抗炎保肝藥物的作用機(jī)制及地位[J].中華肝臟病雜志,2011,19（1）：76-77.閔曉春陸倫根.慢性病毒性肝炎治療意義[J].中國(guó)處方藥,2009,（1）：82-83.慢性病毒性肝炎患者抗炎保肝治療指征：第29頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期二暫不適宜應(yīng)用核苷（酸）類(lèi)似物的慢性乙型或丙型肝炎（兒童和妊娠婦女），ALT、AST異常者目前常用的抗病毒藥物還不能徹底清除病毒，在病毒尚未徹底抑制前ALT明顯升高者或肝組織學(xué)明顯炎癥壞死者王宇明.抗炎保肝藥物的作用機(jī)制及地位[J].中華肝臟病雜志,2011,19（1）：76-77.閔曉春陸倫根.慢性病毒性肝炎治療意義[J].中國(guó)處方藥,2009,（1）：82-83.慢性病毒性肝炎患者抗炎保肝治療指征：第30頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期二應(yīng)用抗炎保肝藥物注意事項(xiàng)抗炎保肝治療只是綜合治療的一部分，并不能取代抗病毒治療藥物間相互作用?？梢鸩涣挤磻?yīng)，容易加重肝臟負(fù)擔(dān)，因此不宜同時(shí)應(yīng)用多種抗炎保肝藥物12王宇明.抗炎保肝藥物的作用機(jī)制及地位[J].中華肝臟病雜志,2011,19（1）：76-77.閔曉春陸倫根.慢性病毒性肝炎治療意義[J].中國(guó)處方藥,2009,（1）：82-83.第31頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期二應(yīng)用抗炎保肝藥物注意事項(xiàng)用藥期間應(yīng)定期觀察患者的癥狀、體征和肝功能變化，及時(shí)合理調(diào)整用量.取得治療效果時(shí)不可驟然停藥，應(yīng)根據(jù)病情逐漸減量以至停，避免病情反復(fù)34王宇明.抗炎保肝藥物的作用機(jī)制及地位[J].中華肝臟病雜志,2011,19（1）：76-77.閔曉春陸倫根.慢性病毒性肝炎治療意義[J].中國(guó)處方藥,2009,（1）：82-83.第32頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期二降酶藥物應(yīng)用體會(huì)保肝藥物應(yīng)用體會(huì)僅快速恢復(fù)ALT部分AST不降反升停藥后反跳普遍恢復(fù)ALT速度較降酶藥慢可恢復(fù)肝功多個(gè)指標(biāo)復(fù)常后停藥之后不反跳5、降酶藥與抗炎保肝藥不能混為一談第33頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期二還原型谷胱苷肽硫普羅寧膜保護(hù)劑退黃藥腺苷蛋氨酸熊去氧膽酸中藥退黃劑降酶藥聯(lián)苯雙酯及其衍生物其他含五味子、垂盆草的中藥制劑解毒劑抗炎保肝甘草酸制劑多烯磷脂酰膽堿常用抗炎保肝降酶藥物第34頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期二降酶治療保肝治療使ALT復(fù)常的兩種治療方法要解決肝損問(wèn)題，不是單純ALT降低第35頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期二降酶藥物應(yīng)用體會(huì)保肝藥物應(yīng)用體會(huì)僅快速恢復(fù)ALT部分AST不降反升停藥后反跳普遍恢復(fù)ALT速度較降酶藥慢可恢復(fù)肝功多個(gè)指標(biāo)復(fù)常后停藥之后不反跳降酶治療

保肝治療第36頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期二什么是降酶藥？降酶藥：是含五味子、五味子提取物及其衍生物和垂盆草成分為主的中成藥及制劑。絕大多數(shù)中藥制劑為降酶藥。[1]孫建光,等.常用保肝降酶藥在慢性肝病中的應(yīng)用及療效評(píng)價(jià)[J].世界中西醫(yī)結(jié)合雜志,2010,5(8):729-731.[2]宋育林,等.常用保肝藥的臨床療效評(píng)價(jià)和合理應(yīng)用[J].胃腸病學(xué),2009,12(12):766-729.[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)[J].臨床肝膽病雜志,2011,27(1):1-16.商品名生產(chǎn)企業(yè)主要成份護(hù)肝膠囊修正藥業(yè)等11家柴胡、茵陳、板藍(lán)根、五味子、豬膽粉、綠豆、微粉硅膠護(hù)肝片黑龍江葵花藥業(yè)等19家護(hù)肝寧片吉林東北亞等9家垂盆草，虎杖，丹參，靈芝肝復(fù)康丸武漢健民藥業(yè)10家五味子400g，太子參，白花蛇舌草五酯膠囊四川禾正制藥(華中五味子)果實(shí)中提取的木脂素衍生物精制而成，每粒含五味子甲素11.25mg五酯片廣西方略藥業(yè)垂盆草顆粒上海靜安制藥等2家鮮垂盆草肝速康膠囊哈藥集團(tuán)制藥總廠厚樸、五味子、樹(shù)舌、茵陳、龍膽、青皮、板蘭根、柴胡等第37頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期二肝酶是反映肝臟損害的靈敏指標(biāo)ALT主要存在于肝細(xì)胞漿中；AST主要存在于肝細(xì)胞線粒體內(nèi)肝細(xì)胞損傷后ALT、AST釋放入血，ALT、AST升高高水平ALT導(dǎo)致乏力、惡心、嘔吐、納差、腹脹等消化不良癥狀第38頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期二修復(fù)或防止肝細(xì)胞進(jìn)一步損害是保肝介于對(duì)癥治療和對(duì)因治療之間保肝藥的作用機(jī)制非常復(fù)雜保肝藥的種類(lèi)非常繁多分類(lèi)非?；靵y保肝可以達(dá)到修復(fù)損害的肝細(xì)胞和防止肝細(xì)胞進(jìn)一步受損的目的繆曉輝：保肝藥物：共識(shí)與爭(zhēng)議.《肝臟》，2010:3第39頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期二降酶藥物的機(jī)制是抑制或破壞酶的活性癥狀消失ALT正常，但肝損害未終止酶活性正常肝細(xì)胞損壞仍在持續(xù)用藥后常常出現(xiàn)AST>ALT五味子類(lèi)藥物（中成藥、聯(lián)苯雙酯及其衍生物）是降酶藥，可以減輕癥狀，但不保肝！預(yù)防性降酶用藥可能會(huì)掩蓋肝臟炎癥的直接判斷指標(biāo)——ALT升高，從而干擾判斷，有害無(wú)益！[1]田庚善.病毒性肝炎的治療[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志,1991,(1):8-9.[2]田庚善.第14界全國(guó)膽道外科學(xué)術(shù)大會(huì)暨2010年中國(guó)國(guó)際肝膽外科論壇.大會(huì)論文第40頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期二雙環(huán)醇治療慢性乙型肝炎雙盲、隨機(jī)、對(duì)照的臨床研究中國(guó)新藥與臨床雜志,2002,21(8):457-462降酶藥：聯(lián)苯雙酯及雙環(huán)醇的作用特點(diǎn)雙環(huán)醇為聯(lián)苯雙酯衍生物，療效相似；停藥后ALT、AST均不同程度反跳且AST波動(dòng)較大第41頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期二降酶藥唯一的作用是“安慰”患者使用降酶藥弊大于利：如聯(lián)苯結(jié)構(gòu)衍生物可使ALT暫時(shí)性正常，而AST＞ALT，此時(shí)應(yīng)以AST作為肝功能主要指標(biāo)，[1]以免掩蓋肝損傷病情！中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)[J].臨床肝膽病雜志,2011,27(1):1-16.第42頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期二什么是抗炎保肝藥解毒劑：含巰基藥物，如硫普羅寧退黃藥：S-腺苷蛋氨膜保護(hù)劑：多烯磷脂酰膽堿抗氧化劑：水飛薊素類(lèi)抗炎保肝藥：甘草酸制劑[1]陳東風(fēng),等.抗炎保肝藥在藥物性肝損傷中的應(yīng)用[J].中華肝臟病雜志,2011,19(3):232-233.[2]孫建光,等.常用保肝降酶藥在慢性肝病中的應(yīng)用及療效評(píng)價(jià)[J].世界中西醫(yī)結(jié)合雜志,2010,5(8):729-731.第43頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期二抗炎保肝藥物的作用機(jī)制有不同程度的抗炎、抗氧化、保護(hù)肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器等作用，臨床應(yīng)用可改善肝臟生物化學(xué)指標(biāo)；中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)[J].臨床肝膽病雜志,2011,27(1):1-16.第44頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期二常用抗炎保肝藥的臨床體會(huì)及評(píng)價(jià)種類(lèi)代表藥物作用機(jī)制應(yīng)用臨床體會(huì)解毒劑硫普羅寧、還原型谷胱甘肽清除自由基，調(diào)節(jié)體內(nèi)谷胱甘肽平衡，螯合金屬離子和調(diào)節(jié)抗氧化酶體系而抗氧化，參與肝細(xì)胞物質(zhì)代謝改善肝功能硫普羅寧曾報(bào)道過(guò)嚴(yán)重不良反應(yīng)，改善肝功能速度及幅度不佳；GSH不良反應(yīng)發(fā)生率低?？寡趸瘎┧w薊素類(lèi)清除活性氧、對(duì)抗脂質(zhì)過(guò)氧化

；抑制NO產(chǎn)生，抑制5，-脂氧合酶、保護(hù)肝細(xì)胞膜、抗肝纖維化、降低血脂等；抗氧化作用強(qiáng)、毒副作用??；保肝作用緩和，恢復(fù)肝生化指標(biāo)的速度相對(duì)較慢，恢復(fù)幅度相對(duì)較小膜保護(hù)劑多烯磷脂酰膽堿多烯磷脂酰膽堿對(duì)已破壞的肝細(xì)胞膜進(jìn)行生理性修復(fù)，使細(xì)胞膜的流動(dòng)性增加，調(diào)節(jié)脂代謝等。改善細(xì)胞功能，增加細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整，但無(wú)指標(biāo)能說(shuō)明；不良反應(yīng)低而被推崇第45頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期二甘草的秘密—天然甘草酸

為什么中醫(yī)每張?zhí)幏蕉茧x不開(kāi)“甘草”？

為什么“甘草”會(huì)倍受肝病醫(yī)生關(guān)注？

明確的抗炎保肝作用

廣泛應(yīng)用各類(lèi)肝損害治療

第46頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期二甘草酸制劑是學(xué)術(shù)界高度認(rèn)可的保肝藥物《非酒精性脂肪性肝病診療指南》第47頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期二甘草酸制劑在肝病中的應(yīng)用評(píng)價(jià)

應(yīng)用范圍最廣（可用各種內(nèi)科肝病的抗炎保肝治療）

應(yīng)用時(shí)間最久（20年）

療效最好（迄今為止，無(wú)出其右）

安全性最好（極少數(shù)患者有水鈉儲(chǔ)留現(xiàn)象）

第48頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期二炎癥在各種慢性肝病中的危害抗炎保肝解決病因治療不能解決的問(wèn)題抗炎保肝藥物的合理使用及注意事項(xiàng)甘草酸制劑的臨床應(yīng)用大綱第49頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期二甘草酸制劑的發(fā)展歷程甘草酸粗提混合物以天然甘草酸單銨鹽為主的混合復(fù)方制劑天然甘草酸二銨鹽天然甘草酸單銨鹽強(qiáng)力寧甘利欣天然甘草酸手性異構(gòu)體鎂鹽第一代第二代第三代第四代天晴甘平+磷脂酰膽堿美能第50頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期二甘平為兩大公認(rèn)保肝成分完美結(jié)合第51頁(yè)，共57頁(yè)，2023年，2月20日，星期二甘草酸主要通