藥物設(shè)計原理和方法講稿

藥物設(shè)計原理和方法講稿第1頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二拼合原理：將兩種藥物的結(jié)構(gòu)或藥效團拼合在一個分子內(nèi)，使形成的藥物或兼具兩者的性質(zhì)，強化藥理作用，減小各自相應(yīng)的毒副作用；或使兩者取長補短，發(fā)揮各自的藥理活性，協(xié)同地完成治療作用。一般說來，通過拼合原理得到的多數(shù)藥物都是前藥。第2頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二2.2.1：阿斯匹林-對乙酰氨基酚的拼合：第3頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二2.2.2：雙氯芬酸-對乙酰氨基酚的拼合第4頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二2.2.3：雷尼替丁-枸椽酸鉍的拼合第5頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二2.2.4：傳統(tǒng)NSAIDs結(jié)構(gòu)修飾利用拼合原理將選擇性COX-2抑制劑的活性基團引入傳統(tǒng)NSAIDs分子中，能提高對COX-2的選擇性。這是一條改造傳統(tǒng)NSAIDs的有效途徑。第6頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二JMedChem,

2002,45(7):1402-1411.第7頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二2.2.5：COX/5-LOX雙重抑制劑AA的兩條代謝途徑之間存在一定的平衡關(guān)系，COX代謝途徑一旦受阻，AA可更多地進入5-LOX代謝途徑，代償性使5-LOX活性增高，致使LTs生成量增加；反之亦然。結(jié)果均導(dǎo)致炎癥的進一步發(fā)展。因此開發(fā)COX和5-LOX的雙重抑制劑是降低NSAIDs的GI等副作用的另一條更為有效的途徑。

5-LOXCOX第8頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二策略：針對傳統(tǒng)的NSAIDs多數(shù)都是通過抑制COX而顯效的特點，利用拼合原理將5-LOX抑制劑的活性基團如抗氧基或金屬螯合劑引入傳統(tǒng)的NSAIDs或新型的COX-2選擇性抑制劑中進行結(jié)構(gòu)修飾，以便尋找作用均衡的COX/5-LOX雙重抑制劑。研究表明，這是一條行之有效的途徑。第9頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二修飾通式:第10頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二BioorgMedChemLett,

1992,2:1655-1660.傳統(tǒng)NSAIDs與5-LOX抑制劑活性基團拼合:第11頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二BioorgMedChemLett,1999,9(7):979-984.COXIC50=4.2μM5-LOXIC50=1.75μM

COX-2抑制劑與5-LOX抑制劑活性基團拼合:第12頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二本課題組合成了一系列α-取代的對甲磺?；奖┊惲u肟酸衍生物，發(fā)現(xiàn)部分化合物在二甲苯所致的小鼠耳腫脹試驗中，抗炎活性與對照藥雙氯芬酸和羅非昔布相當(dāng)，GI副作用明顯小于雙氯芬酸（P<0.01）。中國藥物化學(xué)雜志，2004,14(5):257-262藥學(xué)進展,2003,27(2):103-107.第13頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二2.2.6：NO供體型藥物FurchgottRIgnarroJIMuradF第14頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二杰出貢獻：揭示了硝酸甘油、硝酸異戊酯等治療心絞痛的作用機制：由一氧化氮（nitricoxide，NO）作為信號分子介導(dǎo)產(chǎn)生，進而揭示NO在生理活動中扮演重要角色。這一發(fā)現(xiàn)引起了眾多科學(xué)家的廣泛關(guān)注，并引發(fā)了研究NO的熱潮，1992年NO被《Science》評為明星分子。此外,另2名NO研究的開拓者被選為美國科學(xué)院院士。

第15頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二21世紀(jì)以來，NO的研究方興未艾，其發(fā)展趨已從單純的基礎(chǔ)研究逐漸向應(yīng)用方面轉(zhuǎn)化。美國國家衛(wèi)生研究院（NIH）和國家腫瘤研究所（NCI）目前正聯(lián)手進行NO供體型藥物的商業(yè)化開發(fā)（DevelopmentandCommercialization)。2002年6月，NCI還專門發(fā)文協(xié)調(diào)這方面的研發(fā)工作。一些NO科研項目現(xiàn)已被列入快速研發(fā)規(guī)劃（RapidAccesstoInterventionDevelopment，RAID）中。世界上一些著名制藥公司如Merck,Nicox,NitroMed,AstraZeneca等投入了大量的財力研發(fā)NO供體型藥物。目前已有1個藥物已被FDA批準(zhǔn)上市（2005年6月23日；NitroMed；tradenameBidil），用于治療心衰；2個藥物III期臨床研究；6個在II期臨床研究；有10多個在I期和臨床前研究階段。第16頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二NO參與體內(nèi)多種生理功能的調(diào)節(jié)：擴張血管，調(diào)節(jié)血壓，影響血管生長，同時它可參與心臟功能的調(diào)節(jié)，調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的功能，充當(dāng)信息分子完成高級生命活動等功能。第17頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二NO-NSAIDs第18頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二NO-NSAIDs一般的設(shè)計思想

第19頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二NO參與體內(nèi)多種生理功能的調(diào)節(jié)：擴張血管，調(diào)節(jié)血壓，影響血管生長，同時它可參與心臟功能的調(diào)節(jié)，調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的功能，充當(dāng)信息分子完成高級生命活動等功能。2.2.6.1NO-Flurbiprofen：服用Flurbiprofen一小時后胃粘膜血管直徑收縮6.7％，而NO-Flurbiprofen能使之?dāng)U張16.6％，從而有效地保持胃粘膜的血流量。目前后者正處于II期臨床研究。DrugsFut,1999,24(8):858DrugsFut,2001,26

(8):801-802第20頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二2.2.6.2NO-Dichlofenic：本課題組李瑞文等人將DC與不同取代的Furoxan偶聯(lián),合成了一類新型的NO-DC。發(fā)現(xiàn)一些化合物的抗炎鎮(zhèn)痛活性與DC相當(dāng)，所有活性化合物的GI副作用均明顯小于DC。李瑞文,等.藥學(xué)學(xué)報,2001,36(11):821李瑞文,等.藥學(xué)學(xué)報,2002,37(1):27第21頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二王未東，等.中國藥科大學(xué)學(xué)報，2003，34(1):132.2.6.3NO-Dichlofenic：本課題組王未東等人將DC與不同連接基團與硝酸酯偶聯(lián),合成了一類新型的NO-DC。第22頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二2.2.6.4NO-Aspirin：與傳統(tǒng)的NO供體藥物不同，這類化合物在體內(nèi)緩慢地釋放出NO，不會產(chǎn)生快速的血管舒張作用，因此不會引起血壓下降、心悸等。研究表明，在大鼠再灌注模型中，NCX-4016能抑制出血性休克誘發(fā)的胃損傷。對大鼠以阿司匹林和賽來昔布聯(lián)合給藥，能產(chǎn)生明顯的胃粘膜損傷；而NCX-4016和賽來昔布聯(lián)合給藥，只有后者在最高劑量(30mg/kg)時才產(chǎn)生粘膜損傷，提示NCX-4016不會增強賽來昔布對胃粘膜損傷的惡化效應(yīng)。此外,NCX-4016對直腸癌的抑制活性也優(yōu)于原藥。目前正處于I~III期臨床中，用于治療動脈粥樣硬化(I)、防治腫直腸癌(II)以及抗血栓(III)。DrugsFut,1997,22(11):1231;EurJMed.Chem,2003,38:441;BrJPharmacol.,

2002,137(3):295;NatureReviewsDrugDiscovery，2002,1(5):375

;DrugsFut,2001,26(11):1120第23頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二2.2.6.5NO-α-取代的對甲磺?；奖┧狨ケ菊n題組敖桂珍等人合成了一系列NO供體型α-取代的對甲磺?；奖┧狨ヮ惢衔?，其中如下兩個化合物具有良好的抗炎活性和較低的GI副作用。中國藥科大學(xué)學(xué)報,2004,35(3):200-204第24頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二2.2.6.6

NO-Captopril：基于NO具有擴張血管作用，人們將NO供體與降壓藥拼合如：將血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制劑Captopril修飾成亞硝基硫醇（S-nitrocaptopril

），后者可以體內(nèi)分解釋出NO，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其擴張血管降壓作用優(yōu)于前者。更為有趣的是,研究發(fā)現(xiàn)紫杉醇的細胞毒性能被S-nitrosocaptopril所提高。這主要是由于NO進入細胞內(nèi)而增加紫杉醇的內(nèi)流量來調(diào)節(jié)。但不能排除NO誘導(dǎo)的細胞毒性作用。第25頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二2.2.6.7

NO-5-FU：盡管NO在有腫瘤方面的雙重作用至今仍未完全搞清，但其抗癌活性已被全球所認可。另一方面,研究結(jié)果提示:高濃度NO可抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡;但低濃度的NO則可誘導(dǎo)腫瘤細胞產(chǎn)生耐藥性和促進腫瘤細胞生長。第26頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二將5-氟尿嘧啶（5-FU）與NONOate偶連得到NO-5-FU偶連物，細胞毒性試驗顯示：偶連物抑制DU145和HeLa腫瘤細胞株的半數(shù)有效劑量（ID50）值比5-FU低2-4倍。研究還發(fā)現(xiàn)，提前給予NO-5-FU

30分鐘后，能將順鉑的細胞毒性高約60倍。提示抗癌藥物與NO之間存在著相互協(xié)調(diào)作用。第27頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二2.2.6.8NCX-4016研究發(fā)現(xiàn)，NO-NSAIDs的抗癌活性比原藥NSAIDs強10~6000倍。且臨床數(shù)據(jù)證明，NO-NSAIDs是一類相當(dāng)安全的藥物。NCX-4016是一個NO-Aspirin。體外研究發(fā)現(xiàn)，NCX-4016抑制直腸癌細胞生長的活性強于Aspirin2500-5000倍。小鼠試驗也證實NCX-4016具有強效的抑制腸道血管生長。在抑制腫瘤細胞增殖的同時，還能誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，并能抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。盡管目前尚不清楚釋放NO的機制。Gastroenterology，2003，124：600第28頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二2.2.6.9NO-OleanolicAcid：本課題組陳莉等人基于OA具有肝靶向性，用于治療慢性肝炎、肝硬化和肝腫瘤的特點，設(shè)計合成新型的NO-OA衍生物。第29頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二第30頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二

TargetCompoundsI1-I7

第31頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二TargetCompounds

Ⅱ1-Ⅱ9第32頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二TargetCompounds

Ⅲ1-Ⅲ12第33頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二TargetCompounds

Ⅳ1-Ⅳ9第34頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二TargetCompounds

Ⅴ1-Ⅴ28第35頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二TargetCompounds

Ⅵ1-Ⅵ26第36頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二TargetCompoundsⅦ1-Ⅶ4第37頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二TargetCompounds

Ⅷ1-Ⅷ5第38頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二Fig.6NO–releaseofsometargetcompounds第39頁，共49頁，2023年，2月20日，星期二Fig.7Fig.8

FurtherNOreleaseassayindicatedthatZCVI4releasedmuchmoreNOincancercel