胰島素及口服降糖藥

胰島素及口服降糖藥第1頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二DiabetesMellitus

糖尿病(diabetesmellitus)：由遺傳、環(huán)境等因素所致體內(nèi)胰島素分泌絕對或相對不足引起的代謝性疾病。

以慢性高血糖為特征。顯著高血糖的癥狀：多尿、多飲、多食及體重減輕。第2頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二DiabetesMellitus【臨床表現(xiàn)】1、代謝紊亂綜合癥：胰島素→高血糖→多飲,多食,多尿,體重減輕；2、急性并發(fā)癥：高滲性非酮癥糖尿病昏迷，酮癥酸中毒；第3頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二DiabetesMellitus【臨床表現(xiàn)】3、慢性并發(fā)癥：（1）糖尿病腎?。?）糖尿病視網(wǎng)膜病變（3）糖尿病性心臟病變（4）糖尿病性腦血管病變（5）糖尿病神經(jīng)病變（6）眼的其他病變（7）糖尿病足第4頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二ADAClassificationofDiabetesType1DMType2DMOtherspecifictypesofdiabetesduetoothercausesgeneticdefectsin-cellfunctiongeneticdefectsininsulinactiondiseasesoftheexocrinepancreasdrugorchemicalinduced.Gestationaldiabetesmellitus(GDM)Diabetesdiagnosedduringpregnancy.ExpertCommitteeontheDiagnosisandClassificationofDiabetesMellitus.DiabetesCare26(Supp1):S5-S20,2003.StandardsofMedicalCareinDiabetes-2010.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare33(1):S11-61,2010.第5頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二第一節(jié)胰島素

Insulin胰島

A細(xì)胞分泌：胰高血糖素

B細(xì)胞分泌：胰島素

D細(xì)胞分泌：生長抑素相互產(chǎn)生旁分泌調(diào)節(jié)。

第6頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二CharlesBest(left)andFrederickBanting(right)Extractedinsulinandtreateddogs(1921)第7頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二

Thephotographbelowisofayounggirlaged13yearssufferingfromdiabetes.Sheweighsjust45lbsandherchancesofsurvivingformuchlongerarevery,verypoor.Shewasoneofthefirstpatientstobetreatedwithinsulinextractedfromthepancreasesofslaughteredcattle.Muchoftheearlyworkleadingtotheidentificationandextractionofinsulininvolvedexperimentsusingdogsandrabbits.

第8頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二胰島素InsulinHumaninsulinconsistsof51AAintwochainsconnectedby2disulfidebridges(asinglegeneproductcleavedintotwochainsduringpost-translationalmodification).T1/2~5-10minutes,degradedbyglutathione-insulintranshydrogenase(insulinase)whichcleavesthedisulfidelinks.Bovineinsulindiffersby3AAs,porkinsulindiffersby1AA.InsulinisstoredinacomplexwithZn+2ions.第9頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二Stage1Insulinwasextractedfromtheglandsofcowsandpigs.(1920s)Stage2Convertpiginsulinintohumaninsulinbyremovingtheoneaminoacidthatdistinguishesthemandreplacingitwiththehumanversion.Insulindrugevolution第10頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二Stage3InsertthehumaninsulingeneintoE.coliandculturetherecombinant

E.colitoproduceinsulin(tradename=Humulin?).Yeastisalsousedtoproduceinsulin(tradename=Novolin?)(1987).RecombinantDNAtechnologyhasalsomadeitpossibletomanufactureslightly-modifiedformsofhumaninsulinthatworkfaster(Humalog?andNovoLog?)orslower(Lantus?)thanregularhumaninsulin.第11頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二Seipkeetal.Diabetologia.1992;35(suppl1):A4.Lantuspackageinsert.Glargine[rDNAorigin]AsparagineatpositionA21replacedbyglycineProvidesstabilityintheacidicsolutionAdditionoftwoargininesattheC-terminusoftheB-chainMoresolubleatslightlyacidicpHandlesssolubleatphysiologicpHofsubcutaneoustissuemicroprecipitatesatinjectionsite,withslowedabsorptionandprolongedduration.115105101520Asn30GlyArgArgSubstitutionExtensionA-chainB-chain5101520251第12頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二Insulin【生理及藥理作用】1.代謝作用

①糖代謝：促葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)、有氧氧化、無氧酵解、糖原合成，抑制糖原分解、異生→血糖↓；

②脂肪代謝：促合成、抑分解→游離脂肪酸↓,酮體↓③蛋白質(zhì)代謝：促氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)、蛋白質(zhì)合成，抑制蛋白質(zhì)分解；

④促K+內(nèi)流，提高細(xì)胞內(nèi)K+濃度。

第13頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二DiabetesMellitus第14頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二Insulin【生理及藥理作用】

2.促生長作用：結(jié)構(gòu)似生長因子，對胎兒生長，組織修復(fù)或再生尤為重要，與其促進(jìn)蛋白質(zhì)、脂肪、核酸等合成有關(guān)。第15頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二MechanismofInsulinAction第16頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二Insulin【臨床應(yīng)用】

1.糖尿病各型均有效。①Ⅰ型；②飲食及口服藥物不能控制的Ⅱ型（重癥），③酮癥酸中毒時(shí)；④合并感染、應(yīng)激時(shí)；⑤全胰腺切除引起的繼發(fā)性糖尿病。

2.細(xì)胞內(nèi)缺K+（GIP）防治心梗時(shí)心律失常。第17頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二

胰島素

—[基本特征]第18頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二InsulinSyringePortablePenInjectorInsulinPumpsInhaledInsulin第19頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二第20頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二21Glargine第21頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二22Fastactionofinsulinintheabdomen第22頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二Pre-mixedInsulinPre-mixedcombinationsof

shortandintermediateacting

insulins(biphasic)Cloudy(needsre-suspending)5differentcombinations(10,20,30,40,50)e.g.30/70Mixture=30%fastacting+70%intermediateactingOnset30minutesPeak2-8hoursDurationupto24hours第23頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二NormalInsulinProfilesMealtimeinsulinBackgroundinsulinBloodsugarDailyRequirementsBreakfastLunchEveningMeal第24頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二Examplesofthreeregimensthatprovidebothprandialandbasalinsulinreplacement.B=breakfast;L=lunch;S=supper.第25頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二Insulin【不良反應(yīng)】

1.血糖過低嚴(yán)重可致低血糖昏迷，處置不當(dāng)可致死。

2.過敏一般輕微、短暫，偶致過敏性休克。

3.胰島素耐受（抵抗性）急性：多見于應(yīng)激時(shí)，抗胰島素物質(zhì)增加。慢性：體內(nèi)生成胰島素抗體。

4.脂肪萎縮（注射部位，女>男）。應(yīng)用高純度反應(yīng)↓。第26頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二第二節(jié)口服降糖藥

磺酰脲類：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲，格列苯脲，格列喹酮，格列齊特，格列吡嗪；雙胍類：二甲雙胍胰島素增敏劑：羅格列酮,吡格列酮,恩格列酮-葡萄糖苷酶抑制劑：阿卡波糖

其他

第27頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二Type2Diabetes80%areobese10%non-obese10%unstable:maylookmorelikeaType1Diabetic第28頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二ReleaseofinsulinthatoccursinresponsetoanIVglucoseloadinnormalsubjectsanddiabeticpatients.第29頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二OralHypoglycemicDrugs

磺酰脲類：

----sulfonylureas

甲苯磺丁脲(tolbutamide，D-860,甲糖寧）氯磺丙脲（chlorpropamide）格列本脲（glibenclamide，優(yōu)降糖）格列喹酮（gliqridone，糖適平）格列齊特（gliclazide，達(dá)美康）第30頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二OralHypoglycemicDrugs

----sulfonylureas【藥理作用與機(jī)制】

①.降血糖：對功能尚存者促B細(xì)胞釋放Insulin；增強(qiáng)其作用（降低代謝）；久用促生長抑素釋放，使胰高血糖素↓。②.抗利尿：氯磺丙脲有此作用，可用于尿崩癥。③.影響凝血功能：格列齊特，格列波脲：降低血小板粘附力；刺激纖溶酶原的合成，降低微血管對血管活性胺類的敏感性→預(yù)防、減少并發(fā)癥。第31頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二【作用機(jī)制】主要作用是刺激胰島素分泌：胰島β細(xì)胞膜含有磺酰脲受體及與之相偶聯(lián)的ATP敏感的鉀通道[Ik(ATP)]，以及電壓依賴性的鈣通道。當(dāng)磺酰脲類藥物與其受體相結(jié)合后，可阻滯Ik(ATP)而阻鉀外流，致使細(xì)胞膜去極化，增強(qiáng)電壓依賴性鈣通道開放，胞外鈣內(nèi)流。胞內(nèi)游離鈣濃度增加后，觸發(fā)胞吐作用及胰島素的釋放。第32頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二MechanismofInsulinReleaseinthePancreas第33頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二OralHypoglycemicDrugs

----sulfonylureas【體內(nèi)過程】

口服吸收好，2-6h達(dá)峰濃度，血漿蛋白結(jié)合率高，格列美脲達(dá)99.5%，肝代謝、腎排。除氯磺丙脲外，消除快。氯磺丙脲大部分原形腎排。易蓄積。第34頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二OralHypoglycemicDrugs

----sulfonylureas【臨床應(yīng)用】

1.糖尿?。阂葝u素功能未全喪失的輕、中度病人。

2.尿崩癥（氯磺丙脲）。第35頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二OralHypoglycemicDrugs

----sulfonylureas【不良反應(yīng)】

胃腸、肝損傷（氯磺丙脲更易發(fā)生），應(yīng)定期查肝功。低血糖，老年、肝腎功能不良者易發(fā)生。少數(shù)：過敏、共濟(jì)失調(diào)、白細(xì)胞減少，血小板減少等。長效制劑→突發(fā)性嚴(yán)重低血糖→死亡，不可逆腦損傷，需反復(fù)注射GS解救。第36頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二OralHypoglycemicDrugs

----sulfonylureas【相互作用】

蛋白結(jié)合率高，故與Aspirin、磺胺、保泰松、青霉素、消炎痛、香豆素等合用因競爭蛋白而作用增強(qiáng)。酶誘導(dǎo)劑、抑制劑也影響本類藥作用。氯磺丙脲可與有機(jī)酸競爭腎小管分泌排泄。第37頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二OralHypoglycemicDrugs

雙胍類：

----biguanides二甲雙胍（甲福明、降糖片）丁雙胍（丁福明）；苯乙雙胍（苯乙福明、降糖靈）—有些國停用。第38頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二OralHypoglycemicDrugs

----biguanides【藥理作用】

僅降糖尿病患者血糖，對正常人無影響。①.促組織攝取葡萄糖糖；②.增加無氧酵解；③.減少腸道GS吸收；④.減少肝內(nèi)糖異生；⑤.增強(qiáng)胰島素作用；⑥.拮抗胰高血糖素。二甲雙胍還能降低高血脂病人甘油三酯、膽固醇、LDL、VLDL.第39頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二OralHypoglycemicDrugs

----biguanides【臨床應(yīng)用】

用于輕、中度II型糖尿病，特別是有胰島素抵抗的肥胖患者。也可與胰島素及/或磺酰脲類合用于中、重度病人→增強(qiáng)療效，減少胰島素用量。第40頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二OralHypoglycemicDrugs

----biguanides【不良反應(yīng)】

一般：口臭，胃腸道反應(yīng)發(fā)生率高。抑制VB12

吸收→巨幼紅細(xì)胞貧血。嚴(yán)重：乳酸性酸中毒，酮尿。禁用于：肝、腎功能不良，慢性心、肺功能不全，重度貧血，尿酮體陽性者。苯乙雙胍控制使用（每日不超過75mg）。第41頁，共46頁，2023年，2月20日，星期二胰島素增敏劑：

噻唑烷二酮類--thi