解熱鎮(zhèn)痛藥及非甾體抗炎藥新

解熱鎮(zhèn)痛藥及非甾體抗炎藥新第1頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二

思考

為什么解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥在同一章里學習？解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥兩類藥的區(qū)別是什么？第2頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二學習重點解熱鎮(zhèn)痛藥及非甾體抗炎藥的作用靶點，并在此基礎上區(qū)別解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥，甾體抗炎藥與非甾體抗炎藥。非甾體抗炎藥的概念，分類識別阿司匹林，對乙酰氨基酚，貝諾酯，羥布宗，吲哚美辛，布洛芬第3頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥

第4頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二概念：解熱鎮(zhèn)痛藥：能使發(fā)熱病人的體溫降至正常，并能緩解中等程度疼痛的藥物。其中多數(shù)還兼有抗炎和抗風濕的作用。作用機制：選擇性地抑制花生四烯酸環(huán)氧化酶的活性，阻斷或減少前列腺素的生物合成，而達到消炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用。第5頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二解熱鎮(zhèn)痛藥的解熱作用機制：發(fā)熱、產(chǎn)生炎癥痛覺增敏中樞神經(jīng)系統(tǒng)疼痛第6頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥比較：作用部位：解熱鎮(zhèn)痛藥——主要在外周鎮(zhèn)痛藥——中樞作用靶點：解熱鎮(zhèn)痛藥——環(huán)氧化酶鎮(zhèn)痛藥——阿片受體－解熱鎮(zhèn)痛藥不能代替嗎啡類使用－它只對慢性鈍痛有良好作用牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關節(jié)痛等－無成隱性第7頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二分類：（按結構分）水楊酸類：阿司匹林苯胺類：對乙酰氨基酚吡唑酮類：安乃近第8頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二結構發(fā)現(xiàn)理化性質合成作用機制臨床應用代謝途徑不良反應藥物改造構效關系一、阿司匹林乙酰水楊酸第9頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二結構羧基乙酰氧基2-(乙酰氧基)苯甲酸第10頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二發(fā)現(xiàn)：咀嚼柳樹皮可減輕牙痛植物中提取得水楊苷合成水楊酸乙酰水楊酸第11頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二水楊苷水楊酸乙酰水楊酸第12頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二理化性質：1、物理性質白色結晶或結晶性粉末，無臭或微帶乙酸臭，味微酸。易溶于乙醇，溶于氯仿或乙醚，微溶于水或無水乙醚。熔點為135～140℃。溶液顯酸性，在氫氧化鈉溶液或碳酸鈉溶液中溶解，但同時分解。第13頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二2、化學性質（1）水解性（2）水解后遇空氣易氧化變色Na2CO3△第14頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二（3）鑒別a、水解后用硫酸酸化可析出白色水楊酸沉淀。b、水解后加入FeCl3顯紫色。第15頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二合成：副反應：第16頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二作用機制：為不可逆的花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成，具有強效的抗血小板凝聚作用第17頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二應用百年來的臨床應用，證明為有效的解熱鎮(zhèn)痛藥?，F(xiàn)仍廣泛用于治療傷風、感冒、頭痛、神經(jīng)痛、關節(jié)痛、急性和慢性風濕痛及類風濕痛等用于心血管系統(tǒng)疾病的預防和治療對結腸癌有預防作用第18頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二不良反應

游離羧基對胃粘膜的刺激作用，可引起胃及十二指腸出血等癥第19頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二藥物改造：成鹽——賴氨匹林水溶性增加，可配成注射劑，克服口服對腸胃道的刺激第20頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二成酰胺——水楊酰胺鎮(zhèn)痛作用是阿司匹林的7倍，對胃幾乎無刺激第21頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二成酯——貝諾酯是阿司匹林的前藥，對胃無刺激作用第22頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二孿藥兩種藥效互補的藥物，通過成酯或成鹽修飾結合在一起，可發(fā)揮藥物的配伍作用。由這中方法形成前藥叫互聯(lián)體前藥(MutualProdrugs)或孿藥（Twindrug）。第23頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二孿藥設計方法兩個具有相同的藥理作用類型藥物，或同一藥物的兩個分子．拼合在一起。可以產(chǎn)生更強藥理的作用，或降低毒副作用，或改善藥代動力學性質等。第24頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二貝諾酯阿司匹林和對乙酰氨基酚均具有解熱鎮(zhèn)痛活性，將兩者酯化綴合生成貝諾酯，具有協(xié)同作用，既解決了阿司匹林對胃的酸性刺激，又增強了藥效。第25頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二舒他西林舒他西林是氨芐西林與舒巴坦形成的酯，口服效果良好，到達作用部位分解出舒巴坦和氨芐西林，具有抗菌和抑制β-內(nèi)酰胺雙重作用。第26頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二其他——長效消炎鎮(zhèn)痛藥第27頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二構效關系：第28頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二結構發(fā)現(xiàn)理化性質合成代謝作用機理及應用二、對乙酰氨基酚第29頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二結構酚羥基乙酰氨基N-（4-羥基苯基）乙酰胺第30頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二發(fā)現(xiàn)：非那西丁撲熱息痛對中樞神經(jīng)毒性大，并嚴重破壞血紅蛋白苯胺乙酰苯胺易中毒，引起虛脫、貧血對氨基苯酚毒性仍較大對腎毒性大易致癌第31頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二

理化性質

還原性水解性鑒別反應第32頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二

水解性

在酸性介質中水解生成對氨基酚第33頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二對氨基酚的檢測：1、對氨基酚在空氣中易氧化變色。黃色

紅色

棕色

黑色2、對氨基酚在酸性條件下，與亞硝酸鈉反應生成重氮鹽，再與堿性β-萘酚試液偶合成紅色的偶氮化合物。第34頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二鑒別反應水溶液與三氯化鐵溶液反應，呈藍紫色芳伯胺特征反應第35頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二合成：第36頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二苯胺類藥物只能抑制體溫調(diào)節(jié)中樞PG的合成，不影響外周PG的合成。故臨床上用于感冒、發(fā)燒、頭痛、關節(jié)痛、神經(jīng)痛等，而對炎癥無抗炎作用。作用機制及應用：第37頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二代謝第38頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二第二節(jié)非甾體抗炎藥

第39頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二炎癥：機體對感染的一種防御機制。常見病理癥狀為局部組織紅、腫、熱、痛。炎性介質：一類參與炎癥反應并具有致炎作用的活性物質。前列腺素PG：花生四稀酸的代謝物，是參與炎癥反應的體內(nèi)活性物質，對致炎物質有增敏作用。第40頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二一、概述概念：是一類具有抗炎作用和解熱、鎮(zhèn)痛作用藥物。臨床上用于治療膠原組織疾病，例如風濕、類風濕性關節(jié)炎，骨關節(jié)炎等。此類藥物的化學結構與皮質激素類抗炎藥物不同，因此被稱為非甾體抗炎藥。抗炎作用機制與其在體內(nèi)抑制前列腺素的生物合成有關。第41頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二非甾體抗炎藥的作用機制非甾體抗炎藥能抑制環(huán)氧化酶，減少PG的合成，消除PG對致炎物質的增敏作用，故有解熱、鎮(zhèn)痛及抗炎的作用。第42頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二

應用：治療膠原組織疾病。如風濕、類風濕性、關節(jié)炎、風濕熱、骨關節(jié)炎、紅斑狼瘡和強直性脊椎炎等疾病。第43頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二

吡唑酮類

鄰氨基苯甲酸類

吲哚乙酸類

芳基烷酸類

其它類羥布宗吲哚美辛甲芬那酸布洛芬（苯乙酸類、1，2苯并噻嗪類等）分類第44頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二非甾體抗炎藥的發(fā)展方向

目前臨床使用的大部分非甾體抗炎藥都是通過抑制花生四烯酸環(huán)氧化酶而發(fā)揮抗炎抗風濕作用的，但花生四烯酸環(huán)氧化酶受抑制時，會代償性地使脂氧化酶(LO)活性增高，花生四烯酸在脂氧化酶催化下，生成白三烯類物質，這也是一類炎癥介質和過敏物質，因此開發(fā)環(huán)氧化酶和脂氧化酶雙重抑制劑是目前該類藥物發(fā)展方向之一。近年來研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)氧化酶有兩種亞型：環(huán)氧化酶-(COX-1)和環(huán)氧化酶-2(COX-2)，現(xiàn)有的非甾體抗炎藥抑制COX-2的同時，還抑制了COX-1，導致胃腸道副作用的產(chǎn)生，因此選擇性COX-2抑制劑是目前世界上非甾體抗炎藥新的研究熱點。第45頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二羥布宗(羥基保泰松)結構發(fā)現(xiàn)理化性質代謝應用構效關系第46頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二結構吡唑烷二酮苯基4-羥基苯基4-丁基-1-（4-羥基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮第47頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二安替比林Antipyrine解熱鎮(zhèn)痛氨基比林Aminophenazone解熱鎮(zhèn)痛優(yōu)良后被淘汰安乃近MetamizoleSodium不穩(wěn)定，仍引起PC缺乏可做成注射劑，提高鎮(zhèn)痛保泰松Phenylbutazone解熱鎮(zhèn)痛弱，抗炎強治療關節(jié)炎的一大突破胃腸道、過敏反應外，對肝和血象有不良影響羥布宗保泰松的體內(nèi)代謝物消炎抗風濕作用毒副作用小發(fā)現(xiàn)白細胞減少及粒細胞缺乏癥188419461961第48頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二理化性質酸性3，5-吡唑烷二酮類藥物抗炎作用與化合物酸性有密切關系二羰基增強4-位氫原子酸性；易溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液鑒別酸水解后重排，呈芳伯胺反應第49頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二與亞硝酸鈉試液作用生成黃色重氮鹽，再與β-萘酚偶合生成橙色沉淀第50頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二代謝第51頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二應用

本品具有解熱、鎮(zhèn)痛、消炎及抗風濕作用，但無明顯排尿酸作用，解熱作用比保泰松強。用于關節(jié)痛、風濕性關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎及強直性脊椎炎。第52頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二吲哚美辛發(fā)現(xiàn)結構作用機制理化性質同類藥物（消炎痛）第53頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二發(fā)現(xiàn)：5-羥色胺是炎癥介質之一，它在體內(nèi)的合成與色氨酸有關，色氨酸的代謝物中都有吲哚結構。

吲哚乙酸具有抗炎作用，因此對其衍生物進行研究，以尋求有效的抗炎藥物。350個吲哚類衍生物中發(fā)現(xiàn)吲哚美辛具很強的抗炎活性。5-HT第54頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二作用機制：第55頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二理化性質：①酸性：pKa4.5，幾乎不溶于水，可溶于氫氧化鈉溶液。②顏色反應：－稀堿溶液與重鉻酸鉀試液共熱后，用硫酸酸化并緩慢加熱，顯紫色；－與亞硝酸鈉溶液共熱，用鹽酸酸化顯綠色，放置后，漸變黃色。第56頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二③穩(wěn)定性：－在室溫下空氣中穩(wěn)定，但對光敏感；－水溶液在pH2～8時較穩(wěn)定；－在強酸/強堿下水解，水解產(chǎn)物可被氧化成有色物質。第57頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二應用

本品具有鎮(zhèn)痛、抗炎、解熱作用，用于風濕性、類風濕型關節(jié)炎和急性痛風的治療，因副作用較大，主要作為對水楊酸類有耐受性、療效不顯著時的替代藥物。

第58頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二構效關系：3-羧酸是抗炎活性所必需的羧基若用醛、醇、酯或?；〈?，則活性降低抗炎活性強度與酸性強度成正比，酸性強則抗炎活性增大。第59頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二同類藥物：OHOON3OCH3NN齊多美辛－為吲哚美辛中氯原子以疊氮基取代的化合物－動物實驗顯示比吲哚美辛的抗炎作用強，且毒性較低第60頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二N－利用生物電子等排原理用-CH=代替吲哚美辛中–N=－其抗炎效果是吲哚美辛的一半，鎮(zhèn)痛作用略強－屬前體藥物，在體內(nèi)經(jīng)肝代謝還原為甲硫基化合物顯示生物活性舒林酸第61頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二雙氯芬酸鈉－為苯乙酸結構－鎮(zhèn)痛作用強于吲哚美辛，副作用小，藥效強第62頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二布洛芬結構發(fā)現(xiàn)理化性質應用構效關系同類藥物2-(4-異丁基苯基)丙酸第63頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二結構2-（4-異丁基苯基）丙酸，又名異丁苯丙酸。苯丙酸。4-異丁基S構型布洛芬的活性成分是S構型，無論服用布洛芬的哪種異構體，最終都將在體內(nèi)可以轉化為S構型

第64頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二發(fā)現(xiàn)：20世紀60年代在研究某些植物生長激素時，發(fā)現(xiàn)萘乙酸、吲哚乙酸、2,4-二取代的苯氧乙酸等化合物都具有一定的消炎作用。在研究芳基烷酸類化合物的結構與抗炎作用的關系時，發(fā)現(xiàn)在苯環(huán)上增加疏水性基團可使抗炎作用增強。4-異丁基苯乙酸首先應用于臨床。大劑量服用4-異丁基苯乙酸時，可使谷草轉胺酶增高；在乙酸基的a-碳原子上引入甲基，消炎作用增強，且毒性也有所降低；為臨床常用的鎮(zhèn)痛消炎藥，即布洛芬。第65頁，共74頁，2023年，2月20日，星期二CH3CHCH2CH3CHCOOH24-異丁基苯乙酸布洛芬第66頁，共74頁，2023年，2月20日，星期