難治性淋巴瘤的診療策略

難治性淋巴瘤的診療策略第1頁，共72頁，2023年，2月20日，星期三2023/4/182

德國GHSG研究小組（4754例HL，復發(fā)/難治422例）英國SWOG研究小組（701例HL，復發(fā)/難治40例）中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院（1125例NHL，5年復發(fā)率53.2%）一、復發(fā)/難治性淋巴瘤各國復發(fā)/難治性淋巴瘤比例第2頁，共72頁，2023年，2月20日，星期三2023/4/183二、難治\復發(fā)淋巴瘤亟待解決的問題：難治性淋巴瘤目前沒有明確定義和統(tǒng)一的診斷標準。未能把預后因素引入分層治療中去。挽救方案的不統(tǒng)一、不規(guī)范。尚無“精確”個體化治療需要開發(fā)新藥、探索造成難治的機理和新的治療路徑。第3頁，共72頁，2023年，2月20日，星期三2023/4/1842007年青海全國難治性淋巴瘤學術研討會

提出“難治性淋巴瘤”的診斷標準如下：1、經(jīng)標準方案規(guī)范化療四周期腫瘤縮小不足50%或病情進展；2、經(jīng)標準方案化療達完全緩解（CR），但半年內(nèi)復發(fā)；3、CR后兩次或兩次以上復發(fā)者；4、造血干細胞移植后復發(fā)者；具有上述一項者即可診斷為難治性淋巴瘤。

——《白血病.淋巴瘤》雜志2007年第5期第4頁，共72頁，2023年，2月20日，星期三2023/4/1852010年《白血病·淋巴瘤》雜志社征求國內(nèi)專家意見提出修改診斷標準：（符合下列任一條即可診斷）1、初次治療對標準或常規(guī)一線方案2周期后病情進展或4周期后病

情穩(wěn)定的患者2、臨床治療后達到完全緩解的患者1年內(nèi)復發(fā)3、治療后病理類型發(fā)生轉(zhuǎn)化的患者

治療原則：1、首先推薦進入臨床試驗研究2、參考NCCN指南，結(jié)合患者情況選擇二/三線治療方案3、造血干細胞移植（自體或異基因）4、當不能從化療獲益，可考慮支持、對癥及止痛等姑息治療。第5頁，共72頁，2023年，2月20日，星期三2023/4/186三、復發(fā)和難治的可能原因臨床因素

不良預后因素：年齡≥50歲、B癥狀、≥3個淋巴結(jié)區(qū)域受累、巨大腫塊（直徑＞10cm）或縱膈大腫塊（＞第6胸椎下緣水平胸腔橫徑的1/3）。

國際預后指數(shù)（IPI）高治療方案不規(guī)范未能嚴格完整執(zhí)行治療方案藥物質(zhì)量未能保證沒有現(xiàn)成治療方案而采用嘗試性治療病理因素:誤診;診斷不準確;特殊類型疾病;新病種第6頁，共72頁，2023年，2月20日，星期三2023/4/187疾病本身因素

1）難以克服的耐藥性①多藥耐藥（MDR）:基因與P-糖蛋白表達增高

②凋亡基因與耐藥難治:

Bcl-2編碼的P26-Bcl-2高表達

③蛋白激酶:PKC活性增強

④抑癌基因抑制:野生型p53受抑制

⑤細胞生活環(huán)境的變化

與pH值的關系_細胞內(nèi)酸化可以加強細胞的化敏感性；與溫度的關系_加溫能提高化療藥物的滲透和吸收；與氧濃度的影響_高氧濃度減輕藥物的細胞毒作用；

2）淋巴瘤的類型、淋巴瘤類型發(fā)生變化、出現(xiàn)新的淋巴瘤類型。3)免疫功能差我院研究，淋巴瘤初治患者化療前外周血T淋巴細胞亞群水平及NK細胞活性的檢測，對判斷、預后容易為難治的患者可能有一定的參考價值。淋巴細胞計數(shù)絕對值<1*109/L是一個預后不良指標。第7頁，共72頁，2023年，2月20日，星期三2023/4/188四、風險評估和預后

(一)、HL風險評估和預后目前還沒有形成國際統(tǒng)一的預后評估系統(tǒng)

第8頁，共72頁，2023年，2月20日，星期三2023/4/189NCCN指南HL不利因素（I-II期）1.縱膈腫塊（X線胸片）：最大縱膈腫塊/最大胸廓內(nèi)徑>1/32.大范圍疾病：任何腫塊>10cm3.紅細胞沉降率>504.淋巴結(jié)病灶≥3個5.B癥狀6.出現(xiàn)任何1個結(jié)外病灶第9頁，共72頁，2023年，2月20日，星期三2023/4/1810HL國際預后評分（IPS）

（每個因子1分）進展期疾病1.白蛋白<4g/dl2.血紅蛋白<10.5g/dl3.男性4.年齡≥45歲5.分期IV期6.白細胞增高（白細胞計數(shù)≥

15*109/L）7.淋巴細胞減少（淋巴細胞計數(shù)<8%和/或淋巴細胞計數(shù)<0.6*109/L）具有以上因素的初治患者容易成為難治復發(fā)性HL第10頁，共72頁，2023年，2月20日，星期三2023/4/1811

2.復發(fā)患者的風險評估

復發(fā)患者是否會變?yōu)殡y治，目前并無成熟風險評估方法。

方案1:1.復發(fā)時間<12個月2.分期為III/IV期3.貧血Hb：女性<105g/L男性<120g/L

GHSG應用評價結(jié)果

422例

FF2F（Freedomfromsecondfailure）

0/1分45%

2分32%

3分18%

GHSG:德國淋巴瘤研究組FF2F:無二次失敗生存率第11頁，共72頁，2023年，2月20日，星期三2023/4/1812

方案2:

Brice報告的評價方法:

1)復發(fā)時間<12個月2)結(jié)外受侵

214例OS0分93%1分59%2分43%（P值<0.001）

其他:

歐洲骨髓移植登記處回顧性研究了462例ASCT后復發(fā)HL患者的預后因素，認為IPS評分對5年OS有重要影響：

0分為55%,1-2分為32%,≥3為12%（p<0.001）影響OS的五個風險因素:

早期復發(fā)（＜6個月）、IV期、大腫塊、B組癥狀和淋巴結(jié)外侵犯。第12頁，共72頁，2023年，2月20日，星期三2023/4/1813PET-CT對淋巴瘤預后風險的評估例數(shù)

療效

PET(+)PET(-)

HL初治260例IIB-IV期HL患者2年PFS12.8%95%

ABVD化療2周期DLBCL化療后接受R-CHOP方案（47例）5年OS53%

85%

接受R-ACVBP方案(26例)HL患者ASCT前c105例4年EFS33%

77%

c.MoskowitzCHetal等淋巴瘤新療效評價標準最大的修改是引入了PET-CT掃描檢查,在適當時機進行此項檢查對預后風險具有很價值。第13頁，共72頁，2023年，2月20日，星期三2023/4/1814其他

經(jīng)典型HL:

不良預后因素

RS細胞上表達MAL蛋白+RS細胞缺乏HLAⅡ類分子-腫瘤相關巨噬細胞增加+獨立不良預后因素RS細胞上表達bcl-2+腫瘤微環(huán)境淋巴細胞表達TiA1+腫瘤微環(huán)境肥大細胞表達c-kit+RS細胞上表達CD20+這些指標的價值還要更多臨床研究加以驗證和評價

DanielleCanioni,,etal.

PrognosticSignificanceofNewImmunohistochemicalMarkersinRefractoryClassicalHodgkinLymphoma:AStudyof59Cases..July2009.4(7)e6341獨立良好預后因素第14頁，共72頁，2023年，2月20日，星期三2023/4/1815（二）非霍奇金淋巴瘤的風險評估預后

國際預后指數(shù)(IPI)

所有患者：●年齡＞60歲●血清LDH＞1×正常值●一般狀態(tài)評分2~4●III或IV期●結(jié)外受累部位＞1個經(jīng)年齡校正的國際預后指數(shù)患者≤60歲：●III或IV期●血清LDH＞1×正常值●一般狀態(tài)評分2~4

國際指數(shù)，所有患者：●低危0或1●低/中危2●中/高危3●高危4或5國際指數(shù)，患者≤60歲●低危0●低/中危1●中/高危2●高危3第15頁，共72頁，2023年，2月20日，星期三2023/4/1816CLL的不良預后因素

免疫球蛋白可變區(qū)基因突變以及流式細胞術檢測的指標

預后不良DNA測序

IGHV突變≤2%流式細胞儀檢測

CD38≥

30%ZAP70≥20%間期細胞遺傳學（FISH）

del(11q)，del(17p)第16頁，共72頁，2023年，2月20日，星期三2023/4/1817FLIPI標準年齡≥60歲AnnArbor分期III~IV期血紅蛋白水平＜120g/L血清LDH水平＞正常上限（ULN）受累淋巴結(jié)區(qū)數(shù)目≥5個根據(jù)FLIPI表的危險分組危險因素數(shù)量低危0~1中危2高?！?第17頁，共72頁，2023年，2月20日，星期三2023/4/1818PTCL-U（PIT）預后指數(shù)

危險因子：

●年齡＞60歲●血清LDH＞1×正常值●一般狀態(tài)評分2~4●骨髓受侵預后風險：●1組0●2組1●3組2●4組3或4第18頁，共72頁，2023年，2月20日，星期三2023/4/1819結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤，鼻型預后指數(shù)所有病人●血清LDH＞1×正常值●B癥狀●III期●淋巴結(jié),N1-N3，無臟器浸潤危險因子數(shù)量低危0低中危1中高危2高危3或4第19頁，共72頁，2023年，2月20日，星期三2023/4/1820預后標記物預后結(jié)果機制Ki-67Bcl-2CD-5MUM1P53突變cyclinD2/D3SurvivinPKC-β低ICAM-1sICAM-1EndostatinsVEGFsIL_6sIL-10MHCII喪失NF-KB

不良不良不良不良不良不良不良不良不良不良不良不良不良不良不良增殖活性抗調(diào)亡B細胞分化轉(zhuǎn)錄因子細胞周期調(diào)控細胞周期調(diào)控抗調(diào)亡B細胞信號淋巴細胞淋巴細胞運輸血管發(fā)生血管發(fā)生免疫應答調(diào)控免疫應答調(diào)控免疫監(jiān)督信號轉(zhuǎn)導三.與淋巴瘤難治相關的分子標志物第20頁，共72頁，2023年，2月20日，星期三2023/4/1821NHL其它不良預后因素16p獲得、miR-135a低表達、野生型UGT1A1TA6/TA6基因型IL-10-592AA基因型、IL-6-174GG基因型、胞漿DNA水平增高、EBV陽性、腫瘤組織中免疫組化檢查FOXP3+細胞＜25個/HPF、FOXP3/GrB≤1第21頁，共72頁，2023年，2月20日，星期三2023/4/18221．復發(fā)/難治HL

復發(fā)/難治HL的預后因子沒有應用到按危險分層的治療中。一些研究機構建議對于有4個不良預后因素(IPS≥4分)、進展期cHL，應用遞增BEACOPP方案，可能是比ABVD和StanfordV方案更合適的選擇。三、難治性淋巴瘤的治療進展第22頁，共72頁，2023年，2月20日，星期三2023/4/1823第23頁，共72頁，2023年，2月20日，星期三第24頁，共72頁，2023年，2月20日，星期三2023/4/1825

1.1放療后的難治/復發(fā)HL

按進展期HL治療NCCN指南推薦用：ABVD、StanfordV、劑量遞增的BEACOPP方案1.2化療CR后復發(fā)的難治性HL

1年后復發(fā)者，繼續(xù)用原方案

<1年復發(fā)者如果初始治療：化療±放療

IA-IIA,先前未放療并局部復發(fā)放療或解救化療±放療

或HDT/ASCR±放療其他HDT/ASCR±放療

解救化療±放療，

第25頁，共72頁，2023年，2月20日，星期三2023/4/18262012年NCCN指南HL二線化療ICEC-MOPPChIVPPDHAPESHAPGVDIGEVMini-BEAMMINEVIM-DGCD

第26頁，共72頁，2023年，2月20日，星期三2023/4/1827二線方案治療復發(fā)/難治HL

方案療效

CRPRORRICE165例27%41%68%DHAP2102例18%30%48%Mini-BEAM3

34例49%33%82%IGEV491例53.8%27.5%81.3%

GVD591例19%58%77%

GCD51例31%

36%67%

解救化療后建議行ASCT

4.SantoroA，Haematologic2007，92（1）：35-415.BartlettN，AnnalsofOncology

18(6):1071-1079第27頁，共72頁，2023年，2月20日，星期三2023/4/18281.3解救放療

IA-IIA的復發(fā)HL:

1)首程治療未用放療者；

2)無全身B癥狀;

3)或僅有單個孤立淋巴結(jié)區(qū)病變及照射野外復發(fā)

復發(fā)后可以考慮放療。

報道放療后:

CR75%，CR+PR+S=82%，10年EFS為32%。第28頁，共72頁，2023年，2月20日，星期三2023/4/18291.4抗CD20+的單克隆抗體

(美羅華，利妥昔單抗，R)治療復發(fā)的結(jié)節(jié)性淋巴細胞為主型的霍奇金淋巴瘤（NLPHL），起到明顯的作用。應用利妥昔單抗每周一次375mg/m2，治療4周后，

ORRCR

中位隨訪12月

10例難治的NLPHL，86%

57%

持續(xù)緩解15例復發(fā)/難治的I-II其患期NLPHL10057%中位疾病進展時間為33月

GHSGII期臨床研究第29頁，共72頁，2023年，2月20日，星期三2023/4/1830

1.6新開發(fā)的靶向治療

1.6.1細胞表面受體和抗原的靶向治療

HRS細胞表面CD30抗原，是單克隆抗體的治療靶點。Xmab2513抗體，SGN-35抗體都可與CD30結(jié)合。

II期臨床試驗

CR

PR

Xmab2513抗體（N=17）

5.9%

SGN-35*

(N=102）34%

40%*BertrandCoiffier，etal.2011ASH第30頁，共72頁，2023年，2月20日，星期三2023/4/18311.6.2IL-13及其受體的靶向治療

在70%以上的經(jīng)典HL淋巴細胞表面發(fā)現(xiàn)IL-13和IL-13Rα-1表達。大約10%新診斷的HL和16%復發(fā)HL的血清中檢測到IL-13。1.6.3針對細胞內(nèi)生存途徑的小分子物質(zhì)的靶點治療

HRS細胞異常表達多種促生存蛋白，諸如NF-kB、Jak/STATs、Akt/mToR、Notch-1和ERK。這些可被作為小分子物質(zhì)治療的靶點。第31頁，共72頁，2023年，2月20日，星期三2023/4/18321.6.4

組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑藥物病例

劑量療效

MGCD0103復發(fā)/難治

CR/PRII期臨床研究HL20例110mg劑量

7例（35%）

80mg劑量

6例（30%）Panobinostat復發(fā)

PRI期臨床試驗HL13例

5例SWOGVorinostat復發(fā)

口服200mg

PRII期臨床研究HL25例bid*14d，21天為1周期

4%第32頁，共72頁，2023年，2月20日，星期三2023/4/1833蛋白酶體抑制劑—硼替佐咪抑制HL的NF-κB的活性：

硼替佐咪療效

Ⅰ期臨床研究Ⅱ期臨床研究

方案

OR

PR

ORRORR

硼替佐咪聯(lián)合ICE方案*6/12

3/12

75%硼替佐咪聯(lián)合吉西他濱**

22%*每個ICE化療周期中硼替佐咪以1,1.3,1.5mg/m2的劑量，于1，4天給予**硼替佐咪1mg/m2，于1、4、8和11天給予；吉西他濱800mg/m2，于1、8天；21天為一周期

第33頁，共72頁，2023年，2月20日，星期三2023/4/18341.7HDC/ASCT

ASCT是復發(fā)性及難治HL的治療選擇。

GHSG/EBMT研究161例復發(fā)性HL患者OS

3年FFTF（無治療失敗生存率）dexa-BEAM34%ASCT

55%p=0.02第34頁，共72頁，2023年，2月20日，星期三2023/4/1835動員方案的比較第35頁，共72頁，2023年，2月20日，星期三2023/4/1836WHO從形態(tài)學和免疫表型把

其分為一個獨立的疾病臨床血液學和腫瘤學家認為：是一組異質(zhì)性疾病群30%-40%為復發(fā)難治，高效低毒的方案至關重要（一）復發(fā)/難治彌漫大B細胞淋巴瘤二復發(fā)/難治性NHL的治療第36頁，共72頁，2023年，2月20日，星期三2023/4/18371.DLBCL的不良預后因素：骨髓侵犯、睪丸和副鼻竇侵犯高IPI評分Bcl-2過表達CD5+淋巴細胞絕對計數(shù)(ALC-R)≤1*109/LBlood2002;99:1136-43ClinLymphomaMyeloma2006;6:455-7ExpertOpin.Pharmacother.2009;10(6):983-995

第37頁，共72頁，2023年，2月20日，星期三2023/4/1838

蛋白組學的研究

我院應用SELDI技術系統(tǒng)檢測了142例惡性腫瘤患者，找到了一組患者病情惡化時的異常蛋白質(zhì)組，位于M/Z為11100~12000Da之間（LGT），與腫瘤患者死亡關系密切，是一個良好的預警蛋白質(zhì)組的指紋標志。

我們研究62例DLBCL患者,發(fā)現(xiàn)LGT與其預后相關。第38頁，共72頁，2023年，2月20日，星期三2023/4/1839LGT蛋白8000900010000110001200080009000100001100012000LGT+

LGT+LGT+

LGT-

LGT-

02040800090001000011000120008067.5+H11670.2+H02040800090001000011000120008066.3+H11654.0+H02040800090001000011000120008067.2+H11669.7+H02040800090001000011000120008067.3+H11669.2+H02040800090001000011000120008060.1+H11672.4+H第39頁，共72頁，2023年，2月20日，星期三2023/4/1840臨床特征病例數(shù)男：女40:22年齡5~72歲中位年齡63歲分期

I期8例

II期24例

III期15例

Ⅳ期15例IPI

低中危組48例高中危組14例難治組*28例有效組34例LGT蛋白組+20例LGT蛋白組-42例SELDI檢測62例DLBCL患者LGT蛋白表達*西寧會議難治性NHL診斷標準第40頁，共72頁，2023年，2月20日，星期三2023/4/1841DLBCLIPI分組與LGT比例圖50%50%75.5%24.5%100%100%LGT+LGT+LGT-LGT-第41頁，共72頁，2023年，2月20日，星期三2023/4/1842IPI低中危組中LGT+與LGT-Kaplan-Meier生存分析TIME(month)1低危、低中危組LGT蛋白+2低危、低中危組LGT蛋白—log-rank檢驗，P=0.0034LGT蛋白+中位生存期12月，其中5人在短期死亡（1~11個月）

第42頁，共72頁，2023年，2月20日，星期三2023/4/18434有效組LGT-2難治組LGT-1難治組LGT+50.0%3有效組LGT+15.8%難治組與有效組LGT+表達有明顯差異（x2=10.4，P=0.001）50.0%84.2%第43頁，共72頁，2023年，2月20日，星期三2023/4/1844

LGT蛋白陽性與陰性的DLBCL生存期比較

（LGT蛋白組+/-：20例/42例）

TIME(month))P<0.011表示LGT+,中位生存時間11月2表示LGT—LGT可能是DLBCL預后不良的血清蛋白學標志第44頁，共72頁，2023年，2月20日，星期三2023/4/1845

2.預后因子如何引入到按危險分層的治療中

2012NCCN指南DLBCL指南

在特定情況下（睪丸、鼻竇、硬膜外、大細胞淋巴瘤侵犯骨髓，HIV淋巴瘤或結(jié)外病變≥2個）有中樞侵犯的危險，可以考慮加用鞘內(nèi)預防性化療。第45頁，共72頁，2023年，2月20日，星期三2023/4/18460.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Probability024487296120Monthsp=0.00484.2%70.7%1.00.00.10.20.30.40.50.60.70.80.9Probability024487296120Months76.7%89.5%p=0.00294.8%88.1%p=0.0170.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Probability0244872968120Months預后欠佳:IPI=1或伴大包塊預后良好:IPI=0且無大包塊EFSPFSOS2010年ASH會議MINT研究：預后欠佳的患者需要進一步提高療效，提示6療程的美羅華不夠第46頁，共72頁，2023年，2月20日，星期三2023/4/1847（二）復發(fā)/難治性DLBCL的治療：復發(fā)/難治性DLBCL的治療第47頁，共72頁，2023年，2月20日，星期三2023/4/1848復發(fā)/難治性DLBCL在成功挽救性治療的基礎上,加干細胞移植支持下的超大劑量化療,可再次緩解甚至治愈.如何探索一個高效低毒的挽救性方案

?第48頁，共72頁，2023年，2月20日，星期三2023/4/1849

適宜大劑量化療者二線化療：DHAP±R：ESHAP±R；ICE±RMINE±RGDP±R;GemOx±R;2012NCCN指南復發(fā)/難治性DLBCL的治療第49頁，共72頁，2023年，2月20日，星期三2023/4/1850利妥昔單抗聯(lián)合二線挽救化療方案療效是否更佳？作者

方案

病例

療效

ORR

3Y生存期

DFS

EFS

阿爾及利亞AribiM

a

ESHAP

復發(fā)/難治

55%

11.8%

10.9%

11.1%

DLBCL

ORRCRPR美國HartingRb

R+ESHAP

13例復發(fā)/難治

77%7/133/13

B-NHL

ORRPFSHOVON225例

c

R+DHAP

復發(fā)/難治

75%

54%

DLBCL112例

DHAP

113例52%

31%

a.CancerResTher.2010,6(1):41-6.b.ClinLymphomaMyeloma.2007,7(6):406-12.c.LeukLymphoma.200647(12):2558-66.R聯(lián)合二線挽救化療方案療效優(yōu)于單用二線方案第50頁，共72頁，2023年，2月20日，星期三2023/4/1851利妥昔單抗(rituximab,美羅華)聯(lián)合化療治療

復發(fā)和難治性DLBCL療效觀察

廣州R聯(lián)合CHOPEPOCHDHAP復發(fā)難治B細胞68.8%40.6%

GEMOXICEGDP等淋巴瘤32例作者方案病例療效

ORCR

我院R聯(lián)合MOAPDICE復發(fā)難治的DLBCL70.78%

46.56%NPBCNU+VP16等38例第51頁，共72頁，2023年，2月20日，星期三2023/4/1852哪個是高效低毒的挽救方案？

ORR

CR

PR作者方案病例療效HOVON225例cR+DHAP

112例復發(fā)/難治75%

54%

DLBCL美國HartingRb

R+ESHAP

13例復發(fā)/難治77%

7/13

3/13

B-NHL美國bJ.Vose

R-ICE:

28例71%

7例13例復發(fā)/難治B-NHL

ORR3Y生存率

DFS

EFScAribiM

GDP:

96例63%20.5%

20.5%

19.7%

復發(fā)/難治DLBCL

ORR

CR

PR

OS

PFS美國Cabanillas

R-GemOx

37例81%40.5%40.5%33%

29%復發(fā)難治DLBCLCancerResTher.2010,6(1):41-6.ClinLymphomaMyeloma.2007,7(6):406-12.LeukLymphoma.200847(12

R-GemOx（利妥昔單抗+吉西他賓+奧沙利鉑）:R375mg/m2,d1,G1000mg/m2,d2,O100mg/m2,d2第52頁，共72頁，2023年，2月20日，星期三2023/4/1853

大劑量托西莫單抗與AHSCT#聯(lián)合治療復發(fā)DLBCL2481%70%AHSCT后復發(fā)DLBCL*18

58%27%36%22%進行了第二次自體移植1.自體造血干細胞移植（AHSCT）2年OS3年OS5年OSPFSDR（死亡率）例數(shù)療效造血干細胞移植治療難治DLBCL的地位*JohnKuruvilla.HowItreatrelapsedandrefractoryHodgkinlymphoma#美國西雅圖的高帕爾(Gopal)第53頁，共72頁，2023年，2月20日，星期三2023/4/1854AHSCT聯(lián)合靶向治療

自體移植與單克隆抗體聯(lián)合應用：

ASH年會公布,與單用AHSCT相比,AHSCT聯(lián)合抗CD20單抗治療組,生存率顯著較高(P=0.0017)。美國M.D.安德森癌癥中心學者報告對敏感復發(fā)的B細胞淋巴瘤患者,在動員前后和移植后分別給予多次利妥昔單抗治療,OS和DFS均優(yōu)于歷史資料(P分別為0.004和0.002)。

第54頁，共72頁，2023年，2月20日，星期三2023/4/1855

2、異基因造血干細胞移植用于多次復發(fā)、自體移植后復發(fā)和常規(guī)化療耐藥患者的治療,屬于異基因移植研究熱點。

歐洲骨髓移植登記中心(EBMTR)報告,異基因移植OS與自體移植無明顯差異,且移植相關死亡率較高,建議：目前僅用于治療復發(fā)NHL、年齡小于50歲、有組織相容性白細胞抗原(HLA)相合同胞供體的患者

第55頁，共72頁，2023年，2月20日，星期三2023/4/18562012NCCN指南復發(fā)/難治性DLBCL的治療

（二）不適合大劑量化療患者的治療策略臨床試驗;利妥昔單抗；CEPP±R－口服和靜脈注射；CEOP±R；DA-EPOCH±R；GDP±R;GemOx±R;來那度胺±R第56頁，共72頁，2023年，2月20日，星期三2023/4/1857不適合大劑量化療患者的治療策略

1.2000年Hanahan等首次提出

“

節(jié)拍化療”

的概念:持續(xù)、低劑量給藥化療（continuouslow-dosechemotherapy，LDM）該治療與傳統(tǒng)高劑量沖擊化療（maximumtolerateddose，MTD）相比，具有：a.腫瘤細胞毒效應；b.促進內(nèi)皮細胞凋亡；c.殺滅循環(huán)血內(nèi)皮細胞；d.抑制新生血管；e.副作用輕等特點。第57頁，共72頁，2023年，2月20日，星期三2023/4/1858

節(jié)拍治療

方案療效

CRPROR穩(wěn)定進展aColemanM等*

CEPP36%

33%69%山西省腫瘤醫(yī)院CEPP33%

33%66%國人**PEPC

7.4%29.6%37%37.%25.9%

*ColemanM，etal,Cancer,2008,112（10）：2228–2232..

醋酸潑尼松20/日，環(huán)磷酰胺50mg/日，午飯后；依托泊苷50mg/日，晚飯后；甲基芐肼50mg/日，睡前。

**王誼,等.中國腫瘤臨床與康復.2010.17(52-56).口服強的松30mg，中餐后口服環(huán)磷酰胺50mg，晚餐前口服依托泊苷膠囊50mg，睡前口服沙利度胺50mg，每例患者觀察至少2個月以上。

a.ColemanM,etal.Cancer,2008,112（10）：2228–2232..第58頁，共72頁，2023年，2月20日，星期三2023/4/18592.硼替佐米聯(lián)合化療方案治療復發(fā)/難治DLBCL

美國KieronDunleavy等2009年6月多中心研究報道，49例復發(fā)或難治DLBCL患者DLBCL分子亞型鑒定硼替佐米單用(1.3mg/m2

d1、4、8、11，21d）硼替佐米聯(lián)合化療（硼替佐米d1,4.DA-EPOCH21天1周期)第59頁，共72頁，2023年，2月20日，星期三2023/4/1860硼替佐米聯(lián)合化療方案治療復發(fā)/難治DLBCL

ABC亞型MidianOS:10.8vs3.4months;P=0.0026R-CHOP治療組DA-EPOCH-B治療組第60頁，共72頁，2023年，2月20日，星期三2023/4/18613.抗血管增生治療——雷那度胺

雷那度胺是沙利度胺的衍生物，可以成為單克隆抗體之外的治療淋巴瘤的一種新藥。據(jù)報道，雷那度胺治療干細胞移植后及R-CHOP治療后復發(fā)的復發(fā)/耐藥彌漫大B細胞淋巴瘤,總有效31%.硼替佐米與利妥昔單抗、沙利度胺有協(xié)同作用；第61頁，共72頁，2023年，2月20日，星期三2023/4/1862方案病例CRPRRR歐洲

Zevalin復發(fā)難治DLBCL104