百年膽固醇學(xué)說專家講座

百年膽固醇學(xué)說第1頁百年膽固醇學(xué)說百年膽固醇學(xué)說第2頁心血管疾病百年改變

干預(yù)膽固醇是使發(fā)達(dá)國家冠心病死亡率降低

關(guān)鍵辦法百年膽固醇學(xué)說第3頁美國心血管疾病百年改變百年膽固醇學(xué)說第4頁冠心病死亡率顯著下降1980-51%49%/100,000NEnglJMedJune7;356:2388百年膽固醇學(xué)說第5頁NEnglJMedJune7;356:2388Riskfactorreduction44%11%10%2ndpreventionpostAMIorPCI(includingstatins)InitialTxforAMIandUA9%7%4.9%3.7%TxofHFTxofHTStatin

primarypreventionCABGforchronicanginaPCIforchronicangina(1.3%)治療領(lǐng)域中PCI= 2.4%/46.6%=5.2%Statin=8.5%/46.6%=18.2%Smoking 11.7%SBP 20.1%T.Chol 24.2%PhysicalA. 5.1%BMI -7.6%DM -9.8%危險(xiǎn)原因+治療降膽固醇=24.2%他汀=8.5%降膽固醇=32.7%百年膽固醇學(xué)說第6頁年ESC匯報(bào)

瑞典CHD死亡率下降，膽固醇管理貢獻(xiàn)巨大危險(xiǎn)原因控制不佳

糖尿病+5%

肥胖+2%危險(xiǎn)原因控制

膽固醇-40%

吸煙-9%

血壓-7%治療

AMI-6%

二級預(yù)防-9%

心力衰竭-7%

心絞痛-4%

高血壓-4%年與1986年預(yù)期相比,CHD死亡人數(shù)降低13,180人百年膽固醇學(xué)說第7頁百年探索明確冠心病是一多原因(危險(xiǎn)原因)所致疾病膽固醇是冠心病發(fā)生最主要致病性危險(xiǎn)原因百年膽固醇學(xué)說第8頁時(shí)間人物事件1904FelixMarchand第一次提出“動(dòng)脈粥樣硬化”1908A.I.Ignatowski提出高脂飲食和試驗(yàn)性動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系1910AdolfWindaus提出動(dòng)脈粥樣硬化病變中膽固醇含量高1913NikolaiN.Anichkov提出膽固醇能獨(dú)立造成動(dòng)脈粥樣硬化病變NikolaiN.Anichkov(1885–1964)TexHeartInstJ.;33(4):417–423早期動(dòng)脈粥樣硬化認(rèn)識(shí)大事記百年膽固醇學(xué)說第9頁當(dāng)代分子生物學(xué)與遺傳基因研究動(dòng)物：基因操作(ApoE基因打靶）顯著改變動(dòng)物AS易感性。人類：（1）LDL受體基因缺點(diǎn)，造成嚴(yán)重高膽固醇血癥（家族性高膽固醇血癥，F(xiàn)H）,純合子幾乎均在30歲前死于復(fù)發(fā)性心肌梗死。（2）ApoB合成缺點(diǎn)（家族性載脂蛋白B缺點(diǎn)癥），臨床后果同F(xiàn)H。（3）LDL受體水解酶(PCSK9)基因突變，膽固醇低，無冠心病。百年膽固醇學(xué)說第10頁Lancet：5歲男孩AMI百年膽固醇學(xué)說第11頁遺傳學(xué)研究再次證實(shí):

膽固醇是冠心病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)鍵原因研究方法：孟德爾RCT臨床研究，在懷孕期間發(fā)覺9個(gè)與降低LDL-C相關(guān)DNA序列九個(gè)單核苷酸多態(tài)性（SNPs）或單序列改變。只要含有其中一個(gè)變異即分入LDL-C治療組，作為出生就開始接收降LDL替換組。一級終點(diǎn)：CHD，心血管死亡，MI，冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建懷孕期間篩查存在降低LDL等位基因（相當(dāng)于出生就接收降低LDL-C治療其它等位基因長久隨訪是否含有與降低LDL相關(guān)SNPs）或單序列改變冠心病事件結(jié)局百年膽固醇學(xué)說第12頁LDL-C降低幅度與冠心病風(fēng)險(xiǎn)降低線性相關(guān)研究結(jié)果：全部九個(gè)單核苷酸多態(tài)性較為一致每降低LDL-C1mmol/L(38.7mg/dl)就降低50%-60％冠心病風(fēng)險(xiǎn)

百年膽固醇學(xué)說第13頁世紀(jì)流行病學(xué)資料支持人群冠心病發(fā)病率與血膽固醇水平正相關(guān)百年膽固醇學(xué)說第14頁GottoAMJr,etal.Circulation.1990;81:1721-1733.CastelliWP.AmJMed.1984;76:4-12.膽固醇與冠心病相關(guān)性10年冠心病死亡率

(死亡數(shù)/1000)血清膽固醇(mg/dl)總膽固醇水平降低1%

冠心病危險(xiǎn)性降低2%每1000人中冠心病發(fā)病數(shù)血清膽固醇(mg/dl)Framingham研究(n=5209)多重危險(xiǎn)原因干預(yù)試驗(yàn)

(MRFIT)(n=361,662)≤204205-234235-264265-294≥29515020025030005040302010總膽固醇水平升高1%

冠心病危險(xiǎn)性增加2%百年膽固醇學(xué)說第15頁用IMPACTModel分析1984-1999年北京冠心病死亡率改變增加1608例死亡

危險(xiǎn)原因增加

膽固醇77%

糖尿病19%BMI

4%

吸煙1%

治療改進(jìn)降低死亡AMI治療 41%二級預(yù)防 20%心力衰竭 10%心絞痛:CABG&PTCA2%降壓治療 24%1984治療改進(jìn)降低642例死亡

CirculationJCritchley,JLiuDZhao110:1236-1244百年膽固醇學(xué)說第16頁膽固醇是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生必備條件AS始動(dòng)步驟：富含膽固醇LDL進(jìn)入血管壁內(nèi)百年膽固醇學(xué)說第17頁AS發(fā)生兩必備原因：LDL和單核/巨噬細(xì)胞（Nature）百年膽固醇學(xué)說第18頁動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生機(jī)制：百年膽固醇學(xué)說第19頁臨床試驗(yàn)早期30年(1960-1990)凡能降低膽固醇辦法，均可降低冠心病事件風(fēng)險(xiǎn)百年膽固醇學(xué)說第20頁方法：單獨(dú)飲食控制、藥品治療或其它亦可聯(lián)合應(yīng)用。方式：單一危險(xiǎn)原因（如降TC）或多危險(xiǎn)原因干預(yù)（如同時(shí)降壓、戒煙與降TC等）。目標(biāo)：冠心病一級預(yù)防；冠心病二級預(yù)防。60年代起開展許多臨床試驗(yàn)意在經(jīng)過降膽固醇防治冠心病百年膽固醇學(xué)說第21頁早期二級預(yù)防試驗(yàn)（1960－1990）LevineGNetal.NEnglJMed.1995;332:512-521.N=入選人數(shù);ns=無顯著性差異.TC*CHD事件*CDP:煙酸(n=1,119)

N=8,341,P=nsCDP:安妥明(n=1,103)

N=8,341,P=nsStockholm:安妥明+煙酸

N=555,P=nsPOSCH:

回腸旁路術(shù)

N=838,P<0.001%

*治療組和對照組改變凈差(P

值指事件).百年膽固醇學(xué)說第22頁早期一級預(yù)防試驗(yàn)：1960－1990-9-47-9-20-14-23-8.5-19-11-34-50-45-40-35-30-25-20-15-10-50%

LevineGNetal.NEnglJMed.1995;332:512-521.*治療組和對照組改變凈差(P

值指事件).TC*CHD事件*N=入選病例數(shù).WHO:安妥明

N=15,745,P<0.05Oslo:飲食/戒煙

N=1,232,P=0.02Upjohn:降膽寧

N=2,278,P￡0.02LRC-CPPT:消膽胺

N=3,806,P<0.05HHS:吉非羅齊

N=4,081,P<0.02百年膽固醇學(xué)說第23頁降低膽固醇可降低冠心病事件但增加非心血管疾病（自殺、車禍、癌癥等）死亡率。早期降脂臨床試驗(yàn)結(jié)果：百年膽固醇學(xué)說第24頁他汀類降脂藥品創(chuàng)奇跡他汀：強(qiáng)效降膽固醇藥品百年膽固醇學(xué)說第25頁針對特定高?；颊呷海顾?yīng)用范圍更廣泛–ACS，老年人，糖尿病，高血壓不但僅與撫慰劑對照

–與常規(guī)治療或活性藥品對照早期研究與撫慰劑相比證實(shí)他汀可降低死亡率和心血管事件發(fā)生率1994 4S1995 WOSCOPS1996 CARE1998

AFCAPS/TexCAPS

LIPID MIRACL HPS

PROSPER

ALLHATLLT ASCOT-LLA PROVEIT

ALLIANCE

CARDS

AtoZ TNT

IDEAL

在已接收當(dāng)代治療穩(wěn)定型冠心病患者證實(shí)了更主動(dòng)他汀治療能深入獲益證實(shí)了他汀在卒中二級預(yù)防作用他汀，20年不懈探索

奠定其抗動(dòng)脈粥樣硬化主要地位SPARCLJUPITER膽固醇不高且無冠心病者臨床獲益百年膽固醇學(xué)說第26頁降低主要冠狀動(dòng)脈事件降低冠心病死亡率降低PCI/CABG)需求降低中風(fēng)降低總死亡率大量臨床證據(jù)表明：他汀獲益顯著百年膽固醇學(xué)說第27頁百年膽固醇學(xué)說第28頁影響他汀降脂獲益關(guān)鍵原因治療后與基線比，LDL-C降低幅度若有對照組(不論是撫慰劑或是陽性對照)，兩組間LDL-C差值大小百年膽固醇學(xué)說第29頁他汀降低冠心病與LDL-C降低親密相關(guān)在病防治中主要作用ClinTher.;31:236-244每降低1.0mmol/LLDL-C，則心血管風(fēng)險(xiǎn)降低：主要血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低20%

主要冠狀動(dòng)脈事件風(fēng)險(xiǎn)降低23%百年膽固醇學(xué)說第30頁膽固醇治療試驗(yàn)合作結(jié)果：LDL-C水平降低，主要冠狀動(dòng)脈事件風(fēng)險(xiǎn)降低。（Baigentetal.）百年膽固醇學(xué)說第31頁LDL-C和CHD事件線性關(guān)系CHD事件(%)LDL-C水平50(1.3)70(1.8)90(2.3)110(2.8)130(3.4)150(3.9)170(4.4)190(4.9)210(5.4)0510152025TNT80mgTNT10mgLipid-RxCARE-PlCARE-Rx4S-RxLipid-PlTNTEntry4S-PlAFCAPS-RxWOS-RxWOS-PlAFCAPS-Pl二級預(yù)防一級預(yù)防

mg/dL(mmol/L)AdaptedfromRosensenRS.ExpOpinEmergDrugs;9(2):269-279；

LaRosaJCetal.NEnglJMed;352:1425-1435百年膽固醇學(xué)說第32頁

LDL-C降低幅度與心臟事件降低（%）

58項(xiàng)臨床試驗(yàn)（治療者76359；撫慰者71962）

LDL-C降低(mmol/l)試驗(yàn)時(shí)間0.2-0.70.8-1.4≥1.5P值第1-2年619330.015第3-5年193150<0.001第6年后2130520.026百年膽固醇學(xué)說第33頁年《WHO心血管病預(yù)防指南》推薦：

他汀治療需長久堅(jiān)持，如有可能，終生服用百年膽固醇學(xué)說第34頁美國心臟病學(xué)雜志主編Roberts教授對他汀類藥品評價(jià)：”他汀是一類神奇藥品，其對動(dòng)脈粥樣硬化療效如同青霉素治療感染性疾病，對冠心病患者要充分應(yīng)用這類藥品。“因?yàn)樗∈钱?dāng)前降低LDL-C最有效一類藥品。百年膽固醇學(xué)說第35頁還原他汀類藥品本質(zhì)只有降低膽固醇，臨床才能獲益百年膽固醇學(xué)說第36頁他汀降脂外效益：漂亮傳說他汀心血管保護(hù)作用關(guān)鍵在于該藥能夠有效降低膽固醇，而非多效性所致。至于他汀降脂以外“心血管效益”（如抗炎、抗氧化、保護(hù)內(nèi)皮等），無確切臨床證據(jù)。百年膽固醇學(xué)說第37頁膽固醇管理不一樣觀點(diǎn)百年膽固醇學(xué)說第38頁

IAS意見書：血脂異常管理全球推薦

年7月25日，國際動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)（IAS）首次頒布了《IAS意見書：血脂異常管理全球推薦》。IASPositionPaper:GlobalRecommendationsfortheManagementofDyslipidemia。百年膽固醇學(xué)說第39頁IAS觀點(diǎn)：降脂藥品與ASCVD風(fēng)險(xiǎn)他汀是強(qiáng)效降LDL-C藥品。他汀能夠阻斷肝臟中膽固醇合成路徑，提升LDL受體活性，后者在攝取血液中LDL中起作用。他汀能夠使血液中LDL-C水平下降25-50%。他汀降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)達(dá)25-40%。他汀已成為ASCVD一級及二級預(yù)防一線藥品。

百年膽固醇學(xué)說第40頁ACC/AHA新指南：美國心臟病學(xué)學(xué)會(huì)（ACC）和由美國心臟協(xié)會(huì)（AHA）聯(lián)合公布GuidelineontheTreatmentofBloodCholesteroltoReduceAtheroscleroticCardiovascularRiskinAdults降低血膽固醇降低成人動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病風(fēng)險(xiǎn)指南百年膽固醇學(xué)說第41頁他汀獲益4類人群42確定高強(qiáng)度和中強(qiáng)度他汀治療4類獲益人群臨床確診為ASCVD*原發(fā)性LDL-C≥190mg/dL（4.9mmol/L)40-75歲糖尿病，且LDL-C70-189mg/dL(1.8-4.9mmol/L)無ASCVD、無糖尿病，但10年心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)估算值≥7.5%,年紀(jì)40-75歲患者,且LDL-C70-189mg/dL(1.8-4.9mmol/L)百年膽固醇學(xué)說第42頁他汀強(qiáng)度詳細(xì)他汀及其劑量能降低LDL-C幅度是起源于膽固醇治療試驗(yàn)(CTT)薈萃分析中降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)資料計(jì)算而得。高強(qiáng)度他汀=LDL降低≥50%；中強(qiáng)度他汀=LDL-C降低30%~<50%；低強(qiáng)度他汀=LDL-C降低<30%百年膽固醇學(xué)說第43頁強(qiáng)調(diào)膽固醇致ASCVD作用認(rèn)定LDL-C在冠心病和ASCVD發(fā)病中含有中心性、致病性作用，提倡以降低血LDL-C水平來防控ASCVD心血管風(fēng)險(xiǎn)。百年膽固醇學(xué)說第44頁ASCVD:讓我們更關(guān)注于膽固醇相關(guān)疾病ASCVD['?skvd]AtheroscleroticCardiovascularDiseaseRaisedfromACC/AHACholesterolGuideline,andincludedintheWebsterMedicaldictionaryStoneNJ,etal.JACC.,doi:10.1016/j.jacc..11.002.ACC/AHA指南定義臨床確診ASCVD為：急性冠狀動(dòng)脈綜合征心肌梗死病史穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛冠狀動(dòng)脈血管重建術(shù)動(dòng)脈粥樣硬化源性卒中或TIA（新增）外周動(dòng)脈疾病或血管重建術(shù)（新增）--韋氏醫(yī)學(xué)網(wǎng)絡(luò)辭典對ASCVD全新注音百年膽固醇學(xué)說第45頁“強(qiáng)化”降脂認(rèn)識(shí)，從“劑量”強(qiáng)化到“目標(biāo)”強(qiáng)化 臨床實(shí)踐中應(yīng)明確：強(qiáng)化降脂不是選擇大劑量他汀，而是目標(biāo)強(qiáng)化強(qiáng)化降脂=目標(biāo)強(qiáng)化強(qiáng)化降脂≠大劑量他汀百年膽固醇學(xué)說第46頁他汀降膽固醇作用機(jī)制百年膽固醇學(xué)說第47頁他汀“6標(biāo)準(zhǔn)”存在

決定難以經(jīng)過提升劑量到達(dá)強(qiáng)化降脂KnoppRH.NEnglJMed.1999;341(7):498-511.SteinE.AmJCardiol.;89(5A):50C-57C.降低6%010305080他汀劑量(mg)LDL-C降低(%)他汀“6標(biāo)準(zhǔn)”20407060深入降低約18%LDL-C8倍劑量8倍劑量降低6%降低6%百年膽固醇學(xué)說第48頁他汀增倍“6標(biāo)準(zhǔn)”可能機(jī)制腸道膽固醇吸收增加PCSK9活性上調(diào)HMG-CoA還原酶耐受藥品分解代謝增快百年膽固醇學(xué)說第49頁他汀降脂療效個(gè)體反應(yīng)差異大膽固醇吸收為主，或合成為主個(gè)體。種族和個(gè)體基因多態(tài)性影響療效和耐受性。各種藥品聯(lián)用影響他汀療效和不良反應(yīng)。臨床上要依據(jù)患者詳細(xì)情況調(diào)整他汀劑量：低劑量開始，依達(dá)標(biāo)情況調(diào)整劑量。百年膽固醇學(xué)說第50頁從非他汀研究探尋獲益根源POSCH手術(shù)降低LDL-CPCSK9抑制劑新型降膽固醇藥品依折麥布膽固醇吸收抑制劑百年膽固醇學(xué)說第51頁P(yáng)OSCH研究：外科手術(shù)降低膽固醇POSCH研究意在評定手術(shù)治療是否可影響總死亡率及冠心病所致死亡率首次心肌梗死后生存患者(N=838)

30-64歲隨機(jī)入組前6-60個(gè)月首次心肌梗死(經(jīng)心電描記和酶改變證實(shí)心肌梗死)后生存LDL-C最少3.62mmol/l(140mg/dl)部分回腸旁路術(shù)(n=421)僅接收生活方式干預(yù)(n=417)主要終點(diǎn):全因死亡平均隨訪9.7年R次要終點(diǎn):病因特異性死亡、UA發(fā)作及其它動(dòng)脈粥樣硬化事件BuchwaldH,etal.NEnglJMed.1990Oct4;323(14):946-55.百年膽固醇學(xué)說第52頁P(yáng)OSCH研究:手術(shù)組較對照組顯著

降低LDL-C37.7%POSCH研究:一項(xiàng)隨機(jī)、對照研究,入組了838例首次心肌梗死后生存患者,隨機(jī)分組,對照組417例患者僅接收生活方式干預(yù),手術(shù)組421例患者接收部分回腸旁路以降低血脂,平均隨訪9.7年,評定手術(shù)治療是否可影響總死亡率及冠心病所致死亡率.主要終點(diǎn):全因死亡率.每次隨訪,組間差異均具顯著性,P<0.0001BuchwaldH,etal.NEnglJMed.1990Oct4;323(14):946-55.LIPIDBaseLine1Year5Years7Years10YearsTotalcholesterol(mmol/liter)Control6.48±0.91(417)6.37±1.00(402)6.14±0.89(348)5.87±0.90(211)6.23±1.13(107)Surgery6.50±0.96(421)4.64±0.90(409)4.71±0.91(386)4.71±0.90(235)5.07±1.24(123)LDLcholesterol(mmol/liter)Control4.62±0.95(417)4.52±1.05(401)4.30±0.89(348)4.12±0.87(211)4.32±1.07(107)Surgery4.62±0.96(421)2.67±0.76(409)2.68±0.78(386)2.74±0.81(235)2.84±0.83(122)HDLcholesterol(mmol/liter)Control1.05±0.25(417)1.04±0.25(402)1.04±0.25(348)1.04±0.27(211)1.00±0.26(107)Surgery1.03±0.25(421)1.12±0.28(409)1.08±0.26(386)1.08±0.28(235)1.06±0.26(122)37.7%百年膽固醇學(xué)說第53頁對照組(n=417)手術(shù)組(n=421)無事件生存概率隨機(jī)分組后時(shí)間(年)確診非致死性心肌梗死和冠心病所致死亡組成復(fù)合終點(diǎn)事件35%P<0.0011.00.90.80.70.60.50.00123456789101112POSCH研究:

外科手術(shù)降低LDL-C能夠顯著降低心血管事件POSCH研究:一項(xiàng)隨機(jī)、對照研究,入組了838例首次心肌梗死后生存患者,隨機(jī)分組,對照組417例患者僅接收生活方式干預(yù),手術(shù)組421例患者接收部分回腸旁路以降低血脂,平均隨訪9.7年,評定手術(shù)治療是否可影響總死亡率及冠心病所致死亡率.主要終點(diǎn):全因死亡率.組間差異具顯著性,P<0.001BuchwaldH,etal.NEnglJMed.1990Oct4;323(14):946-55.百年膽固醇學(xué)說第54頁TC水平下降百分比和CHD發(fā)生率降低百分比之間比較。其結(jié)果從他汀和非他汀降脂治療RCTs中摘錄。(NCEP;Rossouwetal.1990;Gordon1995)百年膽固醇學(xué)說第55頁IMPROVE-IT研究設(shè)計(jì)(非他汀類藥品)ACS后穩(wěn)定患者(10天內(nèi))LDL-C50-125mg/dL(或50-100

mg/dL如已接收降脂治療)主要終點(diǎn):心血管事件引發(fā)死亡,心肌梗死,因不穩(wěn)定心絞痛再次入院,冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建(隨機(jī)30天后)或卒中.

N=18,144標(biāo)準(zhǔn)治療+干預(yù)治療辛伐他汀40mg依折麥布/辛伐他汀10/40mg從隨機(jī)化后30天開始,每4個(gè)月回訪一次如LDL-C>79mg/dl,辛伐他汀加量至80mg(依據(jù)年FDA說明書調(diào)整)最少2.5年隨訪(最少5250例事件)90%

power,檢測~9%差異CannonCPAHJ;156:826-32;CaliffRMNEJM;361:712-7;BlazingMAAHJ;168:205-12百年膽固醇學(xué)說第56頁IMPROVE-IT研究:

聯(lián)合依折麥布組深入降低17%

LDL-CIMPROVE-IT研究:一項(xiàng)隨機(jī)、對照研究,入組了18,144例ACS后穩(wěn)定患者(10天內(nèi))、LDL-C50-125mg/dL(或50-100mg/dl如已接收降脂治療)患者,隨機(jī)分組,對照組僅接收辛伐他汀40mg治療,試驗(yàn)組接收辛伐他汀+依折麥布治療,最少隨訪2.5年,目標(biāo)事件數(shù)5250例,主要評定依折麥布(非他汀類藥品)降低LDL-C能否降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn).主要復(fù)合終點(diǎn):心血管死亡,非致死性MI,非致死性卒中,因UA再次住院和冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建(隨機(jī)分組后≥30天)1年平均值LDL-CTCTGHDLhsCRP辛伐他汀69.9145.1137.148.13.8依折麥布/辛伐他汀53.2125.8120.448.73.3?mg/dl-16.7-19.3-16.7+0.6-0.5CannonCPetal,.Session:LBCT.02-Anti-LipidTherapyandPreventionofCAD.10:45-12.13;NorthHallB;AHA,Chicago,10090706050R412244872849660408