代謝綜合征與心血管疾病課件

代謝綜合征與心血管疾病關(guān)注代謝綜合征概述代謝綜合征是以多種危險(xiǎn)因素聚集為特征，以腹型肥胖和運(yùn)動(dòng)減少為始動(dòng)因素，以脂毒性和胰島素抵抗為重要環(huán)節(jié)，以心血管損害為主要后果的臨床綜合病征．近年來(lái)發(fā)病率急劇增加，尤其是老年人．歐美患病率達(dá)25%．我國(guó)社區(qū)患病率約為17%左右．代謝綜合征的名稱更迭1979年Fronzo等發(fā)現(xiàn)肥胖，２型糖尿病，高血壓，高甘油三酯血癥，低高密度脂蛋白血癥和動(dòng)脈粥樣硬化患者多存在胰島素抵抗(IR)和高胰島素血癥．1988年Reaven提出X綜合征(syndro-meX)，包括IR，糖尿病/糖不耐受(DM/IGT)，高胰島素血癥，高甘油三酯(TG)，低高密度脂蛋白(HDL)，高血壓等．WHO代謝綜合征的工作定義1，糖耐量或空腹血糖異常，或糖尿?。?，IR(用高胰島素鉗夾技術(shù)測(cè)定的葡萄糖利用率低于下位1/4位點(diǎn))；還包括以下>=2個(gè)以上表現(xiàn)：３，高血壓(BP>=140/90mmHg)；４，高TG血癥(TG>=1,7mmol/L，150mg/Dl)，低HDLc(男<0,9mmol/L”35mg/dl”，女<1,0mmol/L”39mg/dl”)；５，中心型肥胖(腰圍/臀圍比男>0,90，女>0,85，或BMI>30)６，微量白蛋白尿(尿白蛋白排泄率>=20ug/min或白蛋白/肌酐>=30mg/g)此外，還可包括高尿酸血癥，凝血異常，高PAI-I等中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)診斷代謝綜合征的標(biāo)準(zhǔn)具備下列四個(gè)組成成分中三個(gè)或全部者可診斷為代謝綜合征：１，肥胖BMI>=25kg/m2;２，高血糖空腹血糖>=6,1mmol/L(110Mg/dl)及/或糖負(fù)荷后血糖>=7,8mmol/L(140mg/dl)及/或已確診的糖尿病;３，高血壓SBP/DBP>=140/90mmHg或已確診為高血壓;４，血脂紊亂空腹TG>=1,7mmol/L(150mg/dl)空腹HDLc男<0,9mmol/L(35mg/dl)；女<1,0mmOl/L(39mg/dl)ATPIII診斷代謝綜合征的標(biāo)準(zhǔn)NCEP-ATPIII提出符合下列五個(gè)條件中的三種以上者可診斷為代謝綜合征：１，腹型肥胖腰圍男>102cm；女>88cm；BMI>26kg/m2；２，TG>150mg/dl；３，HDLc男<40mg/dl(1,00mmol/L)；女<50mg/dl(1,30mmol/L)４，血壓>=130/85mmHg；５，空腹血糖>=110mg/dl(6,1mmol/L)代謝綜合征的病因?qū)W有三類；１，肥胖和脂肪組織不正常；２，胰島素抵抗；３，幾種獨(dú)立因子的聚合，如來(lái)源于肝臟，血管和免疫的分子介導(dǎo)代謝綜合征的某種具體成分(非酯化脂肪酸，細(xì)胞因子TNFa，IL6，resistin，adiponectin，leptin，PAI-I等)．胰島素抵抗(InsulinResistance)胰島素抵抗是一種病理狀態(tài)，指的是機(jī)體對(duì)正常濃度的胰島素的生物效應(yīng)低于正常，即胰島素在促進(jìn)葡萄糖攝取和利用方面受損，機(jī)體代償性分泌過(guò)多的胰島素產(chǎn)生高胰島素血癥，而造成很多臨床上密切相關(guān)的異常，如內(nèi)皮功能障礙/微量白蛋白尿，高血糖，高血壓，血脂異常，低纖維蛋白溶解癥以及炎癥等，進(jìn)而形成代謝綜合征．脂毒性(或謂脂中毒)

(Lipotoxicity)脂肪組織是能量?jī)?chǔ)存器官，也是控制能量平衡的內(nèi)分泌器官．可分泌多種具有生理活性的蛋白質(zhì)－即脂肪細(xì)胞因子(adipocytokines)，包括瘦素(leptin)，腫瘤壞死因子a(TNFa)，纖溶酶原激活物抑制劑－I(PAI-I)，抵抗素(resistin)，脂聯(lián)素(adiponectin)等．脂毒性或脂中毒胰島B細(xì)胞內(nèi)TG增多或沉積，導(dǎo)致B細(xì)胞功能障礙，繼之出現(xiàn)B細(xì)胞凋亡，壞死，也可導(dǎo)致胰島纖維化及胰島硬化(isletcirrhosis)及B細(xì)胞衰竭．脂肪肝是IR的新成員，是轉(zhuǎn)氨酶升高(ALT，AST升高)的主要原因．如伴有脂肪性肝炎(steotohepatitis)可致肝細(xì)胞壞死，凋亡和肝纖維化，其后果為肝硬化．瘦素(Leptin)瘦素是白脂肪細(xì)胞釋放的一種激素，其影響食欲，代謝和脂肪堆積，以多種方式影響心血管系統(tǒng)．其主要生理作用是防止脂肪酸堆積于非脂肪組織，如骨骼肌，肝臟，胰和心臟．正常情況下，瘦素作用于外周組織的瘦素受體，使脂肪酸發(fā)生氧化代謝，防止脂肪酸堆積于要害部位的非脂肪組織．若瘦素缺乏或其受體突變，或由于下游信號(hào)通路瘦素作用喪失，造成TG堆積于非脂肪組織，引起細(xì)胞凋亡，細(xì)胞功能不正常．瘦素致AS的機(jī)制瘦素增加是代謝綜合征的組成成分．瘦素致動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制是：１，引起內(nèi)皮功能紊亂，可使ET-I產(chǎn)生增加；２，引起內(nèi)皮細(xì)胞增殖與新生血管形成；３，促進(jìn)VSMC遷移和增殖；４，促進(jìn)血栓形成；５，增加泡沫細(xì)胞，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激；６，激活內(nèi)皮細(xì)胞的蛋白激酶A(PKA)使脂肪酸氧化增加，劑量依賴的增加氧自由基產(chǎn)生，增加MCP-I轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致炎癥損傷．FFA增加FFA增加，可刺激葡萄糖刺激的胰島素分泌；抑制胰島素在肌肉與肝臟中的生物效應(yīng)(在肝促進(jìn)葡萄糖輸出)；抑制葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)和磷酸化而抑制葡萄糖的攝??；抑制肌糖原合酶；過(guò)多FFA氧化時(shí)有利于糖異生；FFA增加對(duì)胰島B細(xì)胞功能有明顯影響．FFA增加富含TG的脂代謝TG小HDL易于水解，HDLFFA肝臟肝IR，葡萄糖輸出與轉(zhuǎn)運(yùn)運(yùn)異常糖異生作用sdLDLcsdLDLc致動(dòng)脈粥樣硬化作用最強(qiáng)，其特點(diǎn)是：１，易被氧化修飾，更易被巨噬細(xì)胞吞噬，促進(jìn)細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)一步引起血管內(nèi)皮和平滑肌損害；２，與糖蛋白親和力增加，更易與糖蛋白結(jié)合，并進(jìn)一步沉積在內(nèi)膜中；內(nèi)皮功能障礙/微量白蛋白尿代謝綜合征的某些組分具有促進(jìn)AS作用，可導(dǎo)致內(nèi)皮功能異常．內(nèi)皮功能障礙是AS與心血管病的始動(dòng)因素，主要表現(xiàn)兩方面：一是循環(huán)中過(guò)多的FFA可破壞NOS的活性；二是MS的血脂異常，高血糖，高血壓，高凝狀態(tài)，炎癥反應(yīng)等均可破壞內(nèi)皮細(xì)胞而促進(jìn)AS和大血管病的發(fā)生．微量白蛋白尿微量白蛋白尿是內(nèi)皮功能障礙的標(biāo)志，它的出現(xiàn)提示血管通透性異常．微量白蛋白尿與胰島素抵抗和高血壓相關(guān)，并且是心血管病的一項(xiàng)重要的預(yù)測(cè)因子，也是代謝綜合征中預(yù)測(cè)心血管病死亡的最重要危險(xiǎn)因素．糖調(diào)節(jié)異常糖調(diào)節(jié)異常是代謝綜合征的主要組分．由于IR使機(jī)體組織對(duì)胰島素反應(yīng)和敏感性下降，血漿葡萄糖不能有效的清除，而進(jìn)一步刺激胰島B細(xì)胞釋放胰島素，導(dǎo)致高胰島素血癥．當(dāng)胰島B細(xì)胞功能無(wú)力維持高胰島素血癥時(shí)，即可發(fā)生高血糖－糖尿?。悄虿】梢鸫笱懿∽?，也可引起微血管病變．促炎與促血栓狀態(tài)促炎狀態(tài)是多種機(jī)制所致．其中一個(gè)機(jī)制是肥胖．過(guò)多的脂肪組織釋放炎性細(xì)胞因子，而致CRP升高直接造成IR與AS.代謝綜合征時(shí)，PAI-I增高，纖維蛋白原(fibrinogen)升高，均可促血栓形成．代謝綜合征的機(jī)理腹型肥胖(脂毒性，脂肪細(xì)胞因子激活，F(xiàn)FA增加)內(nèi)皮功能障礙/高血糖微量白蛋白尿胰島素抵抗高血壓血脂異常代謝綜合征炎癥(血管)低纖維蛋溶解癥心血管疾病MS心血管病的機(jī)制較復(fù)雜．除血液動(dòng)力學(xué)和神經(jīng)體液因素外，糖脂代謝障礙起著十分重要的作用．有人將糖脂能量代謝紊亂，導(dǎo)致的心肌能量代謝途徑的改變，產(chǎn)生的心臟結(jié)構(gòu)和功能異常的現(xiàn)象稱為心臟代謝性重塑(cardiacmetabolicremodeling)．代謝綜合征的防治隨著代謝綜合征患病率的增加，心腦血管病發(fā)病率也增加，并增加心血管病死亡的危險(xiǎn)，因而防治MS已是新世紀(jì)醫(yī)務(wù)界面臨的主要挑戰(zhàn)．ATPIII指出治療代謝綜合征對(duì)預(yù)防心血管病是非常重要的．首先是治療性生活方式的改變．治療性生活方式的改變

TLC超重或肥胖者減肥；有氧運(yùn)動(dòng)；采取地中海式飲食減少飽和脂肪酸，以不飽和脂肪酸替代，多吃蔬菜，水果等；戒煙；限酒藥物治療研究表明，MS通過(guò)改變生活方式可使T2DM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)減低58%．如改變生活方式無(wú)效，則應(yīng)在TLC的基礎(chǔ)上藥物治療．但藥物治療必須針對(duì)代謝綜合征多種病理過(guò)程，采用多種藥物聯(lián)合治療方案．PPARr激動(dòng)劑使脂肪回到脂肪細(xì)胞是防治代謝綜合征的主要措施．過(guò)氧化物酶增殖物激活受體r(PPARr)激動(dòng)劑－噻唑烷二酮類即格列酮類藥物，作用于過(guò)氧化物活化受體r，使前脂肪細(xì)胞分化，增加皮下存儲(chǔ)脂肪的空間，因而使脂肪異位沉積明顯減少，消除脂毒性，是防治代謝綜合征的最有效的藥物．格列酮類藥物的益處高血糖胰島素抵抗MMP9高血壓HDL/HDL2PAI-ILDL/sdLDLhsCRP格列酮類藥微量白蛋白尿VSMC位移內(nèi)臟脂肪/腰/增殖臀比內(nèi)皮功能氧化應(yīng)激/ROS格列酮類對(duì)心血管的潛在益處作用潛在益處降低MCP-I水平使單核細(xì)胞的移行速度減慢，而單核細(xì)胞可導(dǎo)致斑塊的的形成降低ROS水平減少導(dǎo)致sdLDL微粒形成數(shù)目抑制VSMC遷移使纖維帽形成減慢，而纖維帽帽是由VSMC形成降低MMP-9水平穩(wěn)定纖維帽，其破裂主由MMP酶所激化二甲雙胍(Metform)二甲雙胍可以促進(jìn)胰島素刺激的葡萄糖攝取，增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性．通過(guò)肌肉和肝臟的雙重作用，改善糖代謝，改善胰島素抵抗和葡萄糖調(diào)節(jié)作用；通過(guò)抑制糖異生和糖原分解，抑制肝糖輸出；增加葡萄糖轉(zhuǎn)移因子４(GLUT4)數(shù)量和分布，增加外周組織對(duì)葡萄糖攝取和利用，增加葡萄糖的儲(chǔ)存和代謝功能．二甲雙胍對(duì)代謝綜合征的作用代謝綜合征二甲雙胍胰島素抵抗改善胰島素抵抗高胰島素血癥改善高胰島素血癥超重或肥胖控制體重高血糖降糖作用血脂紊亂改善血脂水平高血壓無(wú)直接作用高凝狀態(tài)改善溶栓動(dòng)脈粥樣硬化抗動(dòng)脈粥樣硬化作用糾正血脂譜在代謝綜合征時(shí)，雖然LDLc量變不明顯，但已發(fā)生質(zhì)的改變－即sdLDLc增加，而sdLDLc的致動(dòng)脈粥樣硬化作用最強(qiáng)故降脂仍應(yīng)以降LDLc為主，使LDLc降至<2,6～1,8mmol/L(100～70mg/dl)．同時(shí)應(yīng)降低TG，TC/HDL比值，升高HDLc調(diào)脂治療可降低心血管病的發(fā)病率和死亡率．脂聯(lián)素(adiponectin)脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的一種抗AS蛋白，以三種異構(gòu)體形式(HMW型，trimer型，hemamer型)存在于血清中，有多種重要的生理作用，如：１，改善脂代謝與胰島素抵抗；２，抗動(dòng)脈粥樣硬化作用；３，可使肥胖者減輕體重；４，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)集聚于受損的動(dòng)脈減輕血管炎癥反應(yīng)．有研究，脂聯(lián)素每升高6,9g/ml，CVD危險(xiǎn)降低63%.控制高血壓高血壓有即刻致殘致死效應(yīng)，應(yīng)予以高度重視．UKPDS揭示了患有糖尿病和高血壓的患者，僅控制血糖，雖可減少小血管并發(fā)癥，但不能顯著減少具有致殘和致死后果的大血管并發(fā)癥(心?；蚰X卒中)；并明確顯示，在控制血糖的同時(shí)，加強(qiáng)對(duì)血壓的控制，顯著的減少了心梗和腦卒中．控制血糖血糖調(diào)節(jié)異常是代謝綜合征的主要組成部分，應(yīng)予以有效的控制．除飲食控制與運(yùn)動(dòng)外，可用二甲雙胍，格列酮類藥，a葡萄糖苷酶抑制劑(阿卡波糖“拜糖平，acabode”，伏格列波糖“倍欣，voglibose”)，促胰島素分泌劑(磺脲類與非磺脲類，非磺脲類于餐后可隨血糖高