甲基丙二酸血癥診治進(jìn)展

甲基丙二酸血癥診治進(jìn)展第1頁/共35頁甲基丙二酸血癥診治進(jìn)展《兒科臨床雜志》2008年2009-12-27第2頁/共35頁概述甲基丙二酸血癥是一種常見的有機酸血癥，屬于常染色體隱性遺傳，臨床表現(xiàn)無特異性，以嘔吐、嗜睡等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主。診斷依靠串聯(lián)質(zhì)譜檢測血中的?；鈮A和氣相質(zhì)譜檢測尿甲基丙二酸。對伴有同型半胱氨酸血癥患兒，治療以維生素B12、甜菜堿和左旋肉堿為主；對不伴有同型半胱氨酸血癥患兒以限制天然蛋白質(zhì)攝入，給予去除異亮氨酸、纈氨酸、第3頁/共35頁甲硫氨酸和蘇氨酸的特殊奶粉及左旋肉堿治療為主。維生素B12治療有效型預(yù)后較好，維生素B12治療無效型預(yù)后較差。第4頁/共35頁甲基丙二酸血癥（methylmalonicacidemia,MMA）是一種常見的有機酸血癥，屬于常染色體隱性遺傳病。主要是由于甲基丙二酰輔酶A變位酶（methylmalonyl-CoAmutase,MCM）或其輔酶鈷胺素代謝缺陷所致。1967年，Oberholzer和Stokke分別報道了首例MMA患者。其患病率美國為1：48,000；意大利患病率為1：115,000；德國為1：169,000[1]；日本為1：50,000。第5頁/共35頁國內(nèi)患病率尚不清楚，但對臨床疑似患兒進(jìn)行串聯(lián)質(zhì)譜檢測發(fā)現(xiàn)，甲基丙二酸血癥患兒并不少見[2,3]，為此對MMA近幾年診治研究進(jìn)展進(jìn)行探討，以助于提高兒科醫(yī)生對本病的認(rèn)識，使更多的患兒得到及時診斷和治療。第6頁/共35頁甲基丙二酸血癥病因及分型甲基丙二酸是異亮氨酸、纈氨酸、甲硫氨酸、蘇氨酸、膽固醇和奇數(shù)鏈脂肪酸分解代謝途徑中甲基丙二酰輔酶A的代謝產(chǎn)物，正常情況下在MCM及AdoCbl的作用下轉(zhuǎn)化生成琥珀酸，參與三羧酸循環(huán)。MCM缺陷或AdoCbl代謝障礙導(dǎo)致甲基丙二酸、丙酸、甲基枸櫞酸等代謝物異常蓄積，引起神經(jīng)、肝臟、腎臟、骨髓等多臟器損傷[4]。第7頁/共35頁第8頁/共35頁根據(jù)酶缺陷的類型分為MCM缺陷及其輔酶鈷胺素（VitB12）代謝障礙兩大類。MCM又分為無活性者為mut0型，有殘余活性者為mut-型。輔酶鈷胺素代謝障礙包括：腺苷鈷胺素合成缺陷，即線粒體鈷胺素還原酶缺乏（cblA）和鈷胺素腺苷轉(zhuǎn)移酶缺乏（cblB）；以及3種由于胞漿和溶酶體鈷胺素代謝異常引起的腺苷鈷胺素（adenosylcobalamin,AdoCbl）和甲基鈷胺素（methylcobalamine,MeCbl）合成缺陷（cblC、cblD和cblF），第9頁/共35頁這3種類型患者除有甲基丙二酸血癥外，還伴有同型半胱氨酸血癥，是中國甲基丙二酸血癥常見類型[5]第10頁/共35頁甲基丙二酸血癥的診斷臨床診斷

甲基丙二酸血癥患兒臨床表現(xiàn)各異，往往易于誤診，最常見的癥狀和體征是嗜睡、生長障礙、反復(fù)嘔吐、脫水、呼吸困難及肌張力低下。根據(jù)維生素B12負(fù)荷試驗結(jié)果，分為VitB12有效型和無效型。即連續(xù)三天肌內(nèi)注射VitB121mg/d，若癥狀好轉(zhuǎn)，生化異常改善，則為VitB12有效型。VitB12有效型：多為cblC、cblD、cblF型，cb1A、cb1B型部分有效。其中cblC型患兒最常見，第11頁/共35頁主要表現(xiàn)為巨幼紅細(xì)胞貧血、生長障礙及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。其中早發(fā)型多于1歲內(nèi)起病，遲發(fā)型多在4歲以后出現(xiàn)癥狀，可合并多系統(tǒng)損害[6]。cblD型患兒發(fā)病較晚，無血液系統(tǒng)異常表現(xiàn)。cblF型患兒新生兒期出現(xiàn)口腔炎、肌張力低下和面部畸形，部分有血細(xì)胞形態(tài)異常。第12頁/共35頁VitB12無效型：是MMA新生兒期發(fā)病最常見的類型，多由于變位酶缺陷引起。出生時可正常，可迅速進(jìn)展為嗜睡、嘔吐并有脫水，繼而出現(xiàn)代謝性酸中毒、呼吸困難、肌張力低下并發(fā)腦病。mut0型患兒比其他類型更早出現(xiàn)癥狀，80%出生第一周發(fā)病。此外，也有報道一些無癥狀的“良性”甲基丙二酸血癥患者，尿中甲基丙二酸排泄量輕度增加，其長期預(yù)后以及臨床表現(xiàn)型還有待進(jìn)一步研究[7]。第13頁/共35頁MMA并發(fā)癥與患病類型、發(fā)病年齡以及對維生素B12的反應(yīng)性有關(guān)。mut0與cb1B型較mut-與cb1A并發(fā)癥更為常見[8]。主要表現(xiàn)為：①神經(jīng)損傷：尤其是腦損傷，大多位于雙側(cè)蒼白球，可表現(xiàn)為驚厥，運動功能障礙，以及舞蹈手足徐動癥等[9]。②智力障礙：有報道約50%mut0型、25%cb1A及cb1B型患兒的IQ<80。大于4歲的患者中約59%IQ>75，41%IQ>90[8]。③生長發(fā)育障礙：大多患兒體格發(fā)育落后，尤其是新生兒期發(fā)病的患兒和mut-患兒，可見小頭畸形。第14頁/共35頁④肝腎損傷：部分患兒出現(xiàn)肝臟腫大及腎小管酸中毒、間質(zhì)性腎炎、慢性腎衰等[9]。mut0和cb1B型多見慢性腎衰，其次是cb1A，mut-較少見[10]。⑤血液系統(tǒng)異常：多見巨幼細(xì)胞性貧血、粒細(xì)胞及血小板減少，嚴(yán)重時出現(xiàn)骨髓抑制。⑥免疫功能低下：少數(shù)患兒易合并皮膚念珠菌感染，常見口角、眼角、會陰部皸裂和紅斑，少數(shù)合并口炎、舌炎、腸病性肢皮炎等。⑦其他：患兒可并發(fā)肥厚性心肌病或血管損害（尤其合并同型半胱氨酸血癥患兒），急慢性胰腺炎以及骨質(zhì)疏松。第15頁/共35頁實驗室診斷2.2.1

一般檢查

可見代謝性酸中毒、乳酸增加、電解質(zhì)紊亂，白細(xì)胞、血紅蛋白及血小板減少，血糖降低、血氨升高、尿酮體及尿酸升高，肝腎功能異常等。2.2.2

特殊檢測

通過氣相-色譜質(zhì)譜（gas-chromatographymassspectrometry,GC-MS）檢測尿、血、腦脊液中有機酸和串聯(lián)質(zhì)譜（tandemmassspectrometry,MS/MS）檢測血丙酰肉堿（propinoylcarnitine,C3）是確診本癥的首選方法。MMA患者尿液中甲基第16頁/共35頁丙二酸、甲基枸櫞酸和3-羥基丙酸顯著增加。血液中C3、C3/C0（游離肉堿）和C3/C2（乙酰肉堿）升高[2,3]。在單純甲基丙二酸血癥患兒中，尿甲基丙二酸濃度為270~13000mmol/mol·肌酐（正常兒童<2mmol/mol·肌酐）；血中甲基丙二酸濃度約為220～2900mmol/L（正常范圍<0.2mmol/l）。部分患兒的腦脊液中檢測到與血漿等量的甲基丙二酸[7]。血、尿同型半胱氨酸測定，甲基丙二酸血癥合并同型半胱氨酸血癥患兒血清和尿液同型半胱氨酸濃度增高，單純甲基丙二酸血癥患兒正常，可進(jìn)行鑒別[5]。第17頁/共35頁2.2.3

酶學(xué)分析

可通過皮膚成纖維細(xì)胞、外周血淋巴細(xì)胞或肝組織纖維母細(xì)胞，酶活性檢測、互補實驗等分析確定MMA酶缺陷類型。①MCM活性檢測：在加入OH-Cb1（1μg/ml）以及AdoCb1（50~100μM）的條件下，通過[14C]甲基丙二酰-CoA到[14C]琥珀酰-CoA的轉(zhuǎn)化，檢測MCM活性[8,11]。②鈷胺素缺陷定位：通過成纖維細(xì)胞攝取[57Co]-氰基鈷胺素的研究，以及互補實驗來確定特殊的Cbl互補類型[12]。第18頁/共35頁2.2.4

基因檢測

基因突變分析是MMA分型最可靠依據(jù)。其中MCM編碼基因為MUT，定位于6p21.1；cb1A基因被定義為MMAA，位于4q31.1-q31.2；cblB基因定義為MMAB定位于12q24；cblC編碼基因命名為MMACHC，位于1p34.1。通過對以上幾種類型基因突變的檢測，可明確分型。第19頁/共35頁2.3

其他輔助診斷方法2.3.1

影像學(xué)檢查

甲基丙二酸血癥患兒腦CT、MRI掃描常見對稱性基底節(jié)損害。MRI顯示雙側(cè)蒼白球信號異常，可表現(xiàn)為腦白質(zhì)脫髓鞘變性、軟化、壞死、腦萎縮、腦積水等。2.3.2

病理活檢

甲基丙二酸血癥患者腦組織病理分析可見腦萎縮、彌漫性神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生、星形細(xì)胞變性、腦出血、蒼白球壞死、髓鞘化延遲、丘腦及內(nèi)囊細(xì)胞水腫、空泡形成等。第20頁/共35頁2.3.3

腦電圖

近來發(fā)現(xiàn)MMA伴驚厥患兒腦電圖主要呈高峰節(jié)律紊亂、慢波背景伴癇樣放電，而無驚厥患兒腦電圖為局灶性樣放電和慢波背景。動態(tài)腦電圖監(jiān)測對評估MMA患兒腦功能、維生素B12療效，及抗癲癇藥物治療都是有意義的[13]。第21頁/共35頁2.3.4

產(chǎn)前診斷

妊娠12～16周時可測定培養(yǎng)羊水細(xì)胞或絨毛膜細(xì)胞中MCM活性以及鈷胺素代謝物，通過GC-MS或MS/MS對羊水或母尿中可定量分析甲基丙二酸和酰基肉堿，15~18孕周經(jīng)羊水穿刺或10~12孕周經(jīng)絨毛膜絨毛取樣提取胎兒細(xì)胞的DNA，可對突變已知家系進(jìn)行基因產(chǎn)前診斷[14,15]。第22頁/共35頁治療原則為減少代謝毒物的生成和/或加速其清除，主要方法包括限制某些飲食攝入以及通過藥物、器官移植等方法進(jìn)行治療。甲基丙二酸血癥的治療及預(yù)后第23頁/共35頁3.1

MMA急性期治療

甲基丙二酸血癥急性期治療應(yīng)以補液、糾酸為主，同時應(yīng)限制蛋白質(zhì)攝入，供給適當(dāng)?shù)臒崃俊Ｈ绻霈F(xiàn)低血糖，可先行靜脈注射葡萄糖1~2g/kg，隨后補充10%的葡萄糖溶液[1]。若持續(xù)高氨血癥（血氨>600μmol/L），則需要通過腹透或血液透析去除毒性代謝物。為穩(wěn)定病情可用左旋肉堿，100～300mg/kg/d，靜滴或口服；VitB12，1mg/d，肌注，連續(xù)3～6天。第24頁/共35頁3.2

MMA長期治療3.2.1

飲食治療

原則是低蛋白、高能飲食，減少毒性代謝產(chǎn)物蓄積。使用不含異亮氨酸、纈氨酸、蘇氨酸和蛋氨酸的特殊配方奶粉或蛋白粉[16]。由于這些氨基酸為必需氨基酸，故特殊配方奶粉不能作為蛋白質(zhì)的唯一來源，應(yīng)進(jìn)食少量天然蛋白質(zhì)。第25頁/共35頁維生素B12無效型患兒以飲食治療為主，天然蛋白質(zhì)攝入量控制在0.8~1.2g/kg/d，蛋白質(zhì)總攝入量嬰幼兒期應(yīng)保證在2.5～3.0g/kg/d，兒童每天30～40g，成人每天50～65g，不足部分由特殊奶粉或蛋白粉補充。維生素B12有效型患兒蛋白飲食限制不需過于嚴(yán)格，尤其對于合并同型半胱氨酸血癥患兒，維生素B12治療效果顯著，大部分患兒不需要特殊奶粉治療，對于確實需要者，由于自身蛋氨酸合成障礙，在使用過程中需要監(jiān)測血液中蛋氨酸濃度，以防蛋氨酸缺乏[5]。第26頁/共35頁藥物治療

①維生素B12：用于維生素B12有效型的長期維持治療，每周肌內(nèi)注射1mg，1~2次，部分患兒可口服甲基鈷胺素500～1000μg/d。也有研究提出肌注鈷胺素較口服更能有效地降低同型半胱氨酸以及甲基丙二酸的水平[17]。羥鈷胺治療后，約90%的cb1A患兒癥狀好轉(zhuǎn)，40%的cb1B患兒體內(nèi)甲基丙二酸水平降低。②左旋肉堿：促進(jìn)甲基丙二酸和酯酰肉堿排泄，增加機體對自然蛋白的耐受性，常用劑量為50~100mg/kg/d，第27頁/共35頁急性期可增至300mg/kg/d，口服或靜脈滴注。③甜菜堿：用于合并同型半胱氨酸血癥患兒，500～1000mg/d，口服。④葉酸：用于合并貧血或同型半胱氨酸血癥患兒，10～30mg/d，口服。⑤維生素B6：12～30mg/d，口服。⑥甲硝唑（10~20mg/kg,tid）或新霉素（50mg/kg,tid），可減少腸道細(xì)菌產(chǎn)生的丙酸，但長期應(yīng)用可引起腸道菌群紊亂，應(yīng)慎用。第28頁/共35頁⑦氨基甲酰谷氨酸（50~100mg/kg/d）以及苯甲酸鈉（150~250mg/d）治療，可改善高氨血癥以及高甘氨酸血癥。⑧應(yīng)急時使用胰島素或生長激素，可增加蛋白及脂質(zhì)合成并改善體內(nèi)代謝。第29頁/共35頁

肝、腎移植治療

對于維生素B12無效型且飲食控制治療效果較差的患者可嘗試肝臟移植治療。研究表明肝移植僅能部分糾正MMA代謝缺陷，不能預(yù)防腎臟以及神經(jīng)