甲強龍耳鼻喉科

甲強龍耳鼻喉科第1頁/共54頁糖皮質激素甲強龍

在耳鼻喉疾病中的合理應用第2頁/共54頁內容介紹一.甲強龍/美卓樂介紹二.甲強龍/美卓樂在耳鼻喉科的應用第3頁/共54頁更快，更強，更安全第4頁/共54頁輝瑞－甲強龍/美卓樂ThomasAddison確定了腎上腺以及某些相關功能障礙的后果普強公司推出第一個可適用的腎上腺皮質提取物普強公司分離出可的松普強公司向市場推出氫化可的松普強公司上市甲強龍及美卓樂輝瑞合并法瑪西亞普強，甲強龍－明星產品1855

193530年代晚期

195319572003全球處方量第一的糖皮質激素唯一適用于沖擊治療的激素類藥物至今第5頁/共54頁甲強龍/美卓樂簡介1987年登錄中國市場，適應癥82個覆蓋全國1826家醫(yī)院，銷售額達到1億美元唯一一個進口品牌全身糖皮質激素進入國家醫(yī)保目錄、各省市醫(yī)保目錄是激素市場的領導者，第6頁/共54頁蛋白結合鹽皮質激素性質代謝轉化速度糖皮質激素性質致糖尿病效應需肝臟轉化作用部位效應生物學強度排泄速度跨膜能力糖皮質激素都一樣嗎？C11羥基化C1=C2雙鍵C9未氟化C6甲基化

1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3第7頁/共54頁注射劑相關其它問題：溶媒和附加劑溶媒-乙醇乙醇濃度≥10%時肌注有疼痛感靜注時應防止溶血的發(fā)生(乙醇易透過人紅細胞膜)。乙醇濃度＝60%時（體外試驗表明）紅細胞立即凝聚生成深紅色束狀沉淀，乙醇做注射用溶媒時濃度可高達50%濃度不易過高，使用前應充分稀釋。可靜點，不能靜注。附加劑—苯甲醇局部止痛劑0.9%苯甲醇作為注射劑溶媒可以耐受氫化可的松注射液含乙醇50%，使用前必須充分稀釋，加25倍生理鹽水或5％葡萄糖注射液500毫升稀釋。只能靜脈滴注第8頁/共54頁HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3氫化可的松HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3強的松龍強的松

O1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3FHO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3地塞米松甲基強的松龍CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3糖皮質激素分子結構特點第9頁/共54頁甲強龍的分子結構特點及優(yōu)勢C1=C2雙鍵－增加抗炎活性鹽皮質激素活性減弱C6甲基化

－迅速起效，

糖皮質激素活性增加C9未氟化

－HPA軸抑制弱， 肌肉毒性少C11羥基化

－使其無需肝臟轉化，直接起效

HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3F第10頁/共54頁與氫化可的松比較與地塞米松比較第11頁/共54頁與氫化可的松比較，甲強龍/美卓樂

起效更快，迅速改善臨床癥狀C6甲基可減少電解質活性1，增加糖皮質激素親脂性，更易穿透體內脂質屏障而迅速到達靶器官*化學結構式參見產品說明書WeissmannGetal.corticosteroidsinthe21stcentury.P9-11李家泰等。臨床藥理學。人民衛(wèi)生出版社，第二版，第1039頁更快發(fā)揮糖皮質激素的藥理作用第12頁/共54頁----細胞膜與氫化可的松比較，甲強龍/美卓樂

起效更快，迅速改善臨床癥狀增加糖皮質激素親脂性更快穿透體內脂質屏障電解質活性弱第13頁/共54頁糖皮質激素鹽皮質激素活性氫化考的松1強的松0.8強的松龍0.8甲強龍0.5倍他米松0地塞米松0與氫化可的松比較甲強龍/美卓樂

的水鈉潴留作用更弱潴鈉

高血壓

水腫

心衰排鉀

肌無力代謝性堿中毒Corticosteroidsinthe21stcentury.WeissmannGerald第14頁/共54頁小結與氫化可的松比較，甲強龍/美卓樂更快：起效更快，迅速改善臨床癥狀更強：受體親和力更高，抗炎作用更強更安全：副作用更少，使用更安全第15頁/共54頁與地塞米松比較，甲強龍/美卓樂

更快穿透脂質屏障,起效更快與無C6甲基的地塞米松比較，甲強龍更易穿透體內細胞組織脂質屏障而迅速到達靶器官WeissmannGetal.corticosteroidsinthe21stcentury.P9-11李家泰等。臨床藥理學。人民衛(wèi)生出版社，第二版，第1039頁親脂性更強更快發(fā)揮糖皮質激素的藥理作用第16頁/共54頁CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OOCCH2CH2COONa219CH3CH3琥珀酸鈉HO1120O36191617OHC=OCH2OOP(ONa)2219CH3CH3地塞米松磷酸鹽F電活性親脂性

甲強龍迅速穿透細胞膜；迅速到達靶器官甲強龍/美卓樂與地塞米松甲基強的松龍第17頁/共54頁與地塞米松比較，甲強龍/美卓樂

副作用的發(fā)生更少地塞米松C9氟化2

WeissmannGetal.corticosteroidsinthe21stcentury.P9-11李家泰等。臨床藥理學。人民衛(wèi)生出版社，第二版，第1039頁突然停藥易發(fā)生不良反應增加類固醇性肌病的發(fā)生增加對HPA軸抑制作用1增加肌肉毒性1第18頁/共54頁與地塞米松比較，美卓樂

對HPA軸抑制作用弱，使用更安全DelespesseGetal.Corticotherapy051015208AM4PM12Mid8AM4PM8AM4PM12Mid12Mid8AM給藥日的24小時非給藥日的24小時給藥日的24小時等效地塞米松對HPA軸產生強烈抑制作用長達48小時之久1正常分泌激素生理曲線美卓樂?隔日早晨給藥后激素生理變化曲線1地塞米松給藥后激素生理變化曲線1隔天服用美卓樂?后體內糖皮質激素分泌節(jié)律與生理狀況基本一致1

第19頁/共54頁甲強龍對HPA軸的抑制作用為地塞米松的1/10，抑制時間為1/2,避免長期服用導致的腎上腺萎縮，從而出現(xiàn)臨床上的腎上腺危象。甲強龍C9位未氟化，減少肌肉毒性，減少類固醇類肌病的發(fā)生。Chen,1996甲強龍/美卓樂：對HPA軸的抑制作用弱對臨床醫(yī)生的益處與地塞米松相比第20頁/共54頁甲潑尼龍與其它皮質類固醇激素比較可的松氫化潑尼松甲強龍去炎松倍他米松地塞米松.抗炎作用0.84552530鹽皮質樣激素.作用+++0000生物半衰期（小時）8-1212-3612-3624-4836-5436-54受體親和力12201190190540710肺組織穿透力+++++---細胞穿透力+++++++血腦屏障穿透力.30’-6h24-72h24-72h24-72h皮質激素運載蛋白白蛋白親和力61285861<174<1-<1>100<1>100糖尿病影響+++++++++++++分解代謝影響++++++++++精神狀態(tài)影響++++++++++甲潑尼龍:療效與安全性的完美平衡第21頁/共54頁

糖皮質激素在耳鼻喉科的應用耳部疾病喉部疾病鼻部疾病第22頁/共54頁糖皮質激素治療耳鼻喉疾病的藥理作用作用于炎癥和免疫過程：糖皮質激素的大部分治療作用都與它的抗炎、免疫抑制和抗過敏特性有關，這些特性會導致下列結果：－減少炎癥病灶周圍的免疫活性細胞－減少血管擴張－穩(wěn)定溶酶體膜－抑制吞噬作用－減少前列腺素和相關物質的產生(抑制磷脂酶A2的活性)第23頁/共54頁激素在耳鼻喉科可應用于以下常見疾病耳部疾病突發(fā)性感音神經性聽力障礙（突發(fā)性耳聾）分泌性中耳炎咽喉部疾病嬰兒喉氣管支氣管炎(哮吼)急性會厭炎過敏性喉水腫鼻和鼻竇疾病變應性鼻炎慢性鼻竇炎鼻息肉嗜酸細胞增多性非變態(tài)反應性鼻炎

耳鼻喉科圍手術期第24頁/共54頁主要治療作用1、突發(fā)性耳聾（靜脈、鼓室內注射）2、周圍性面癱3、鼻息肉4、中重度變應性鼻炎5、急性會厭炎6、小兒急性喉炎7、淋巴瘤……輔助治療作用1、鼻部術前應用減少術中出血、術后減輕黏膜腫脹2、耳部手術（尤其內耳手術）防止術后眩暈、面神經水腫3、咽喉手術后防止黏膜腫脹4、預防全麻插管后喉、氣管水腫5、預防某些藥物產生的過敏反應（如紫杉醇）……甲強龍治療耳鼻咽喉疾病1、HerrBD,etal.OtolmyngolHeadNeckSurg.2005，132：527—5312、SlatteryWH.etal.OtolaryngolHeadNeckSurg，2005，133：251—259第25頁/共54頁突發(fā)性感音神經性聽力障礙:

甲強龍1mg/kg/天靜注一周,繼以7天口服,劑量逐漸減少嬰兒喉氣管支氣管炎:甲強龍20mg肌肉或靜脈注射,如果未見改善可重復使用急性會厭炎:甲強龍2.5-5mg/kg/天;并輔以抗生素急性変應性喉水腫:甲強龍40mg靜注顯效迅速變應性鼻炎:甲強龍0.3mg/kg/天,每天早上一次共5天甲強龍在耳鼻喉科疾病用法用量第26頁/共54頁內容耳部疾病喉部疾病鼻部疾病第27頁/共54頁突發(fā)性感音神經性聽力障礙（突發(fā)性耳聾）突發(fā)原因不明的感音神經性聽力損失，常為中重度或重度。

大多數(shù)原因是病毒感染。以皮質激素治療為基礎。其傳統(tǒng)的治療方法為全身激素治療、擴血管、改善微循環(huán)、神經營養(yǎng)及高氧等。1FujiokaM,KanzakiS,OkanoHJ,etal.Proinflammtorycytokinesexpressioninnoise-induceddamagedcochlea.JNeurosciRes,2006,83:575-583第28頁/共54頁糖皮質激素治療突發(fā)性耳聾的可能機制Fujika等專家的研究顯示[1]，內耳受噪聲過度暴露后，其自身的組織細胞可以產生一些促炎性反應細胞因子．如白介素-6。白介素-1B，腫瘤壞死因子等。2003年，Tabuchi等[2]建立豚鼠短期缺血模型．分別于缺血前及缺血后耳蝸內灌注糖皮質激素，結果發(fā)現(xiàn)：缺血后4h時，與對照組相比，復合動作電位有一定程度的下降，提示具有一定的聽力保護效應。Shirwany[3]等專家提出，鼓室內注射甾體類激索還可能是通過增加豚鼠耳蝸血流量而起到保護聽力的效應，同時因為降低了缺血導致的氧自由基的生成，間接發(fā)揮效應。VanCauwenbergeP.VerhoyeC.LescorticoidessystemiquesenotologieActaThoerIntern.1995:171:3-41FujiokaM,KanzakiS,OkanoHJ,etal.Proinflammtorycytokinesexpressioninnoise-induceddamagedcochlea.JNeurosciRes,2006,83:575-5832UemaetomariI,etal.Glucocortiocoidsanddehydroepiandrosteronesulfateameliorateischemia-indecedinjuryofthecochlea.HearRes2003,180:51-56.3ShirwanyNA,SeidmanMD,TangW.Effectoftramstympanieinjectionofsteroidsoncochlearbloodflow,auditorysensitivity,andhistologyinguineapig.AmJOtol,19:230-235.第29頁/共54頁38%到78%

甲強龍靜滴治療顯著提高突發(fā)性耳聾的恢復機率平均聽覺缺失小于90dB是皮質醇療法的適應人群.實驗組：甲強龍：1mg/kg/天靜注一周,繼以7天口服,劑量逐漸減少對照組：地塞米松：0.2mg/kg/天靜注一周，繼以7天口服,劑量逐漸減少VanCauwenbergeP.VerhoyeC.LescorticoidessystemiquesenotologieActaThoerIntern.1995:171:3-4第30頁/共54頁甲強龍鼓室注射治療突發(fā)性耳聾交通醫(yī)學2011年第25卷第六期MedJofCommunications，2011.Vol.25.No.6(1)對照組患者靜滴銀杏達莫、血栓通，肌注甲鈷銨，并輔以高壓氧治療。(2)觀察組在此基礎上加用患耳鼓室注射甲潑尼龍治療。鼓室內緩慢注入甲強龍注射液(40mg／mL)0.5mL。該治療隔天1次，10天為1個療程。第31頁/共54頁甲強龍鼓室注射治療突發(fā)性耳聾1WengSF,ChenYS,LiuTC,etal.Prognosticfactorsofsuddensensorineuralhearinglossindiabeticpatients[J].DiabetesCare,2004,27:2560.2FukuiM,KitagawaY,NakamuraN,etal.Idiopathicsuddenhearinglossinpatientswithtype2diabetes[J].DiabetesResearchandClinicalPractice,2004,63:205.HanCS,ParkJR,BooSH,etal.Clinicalefficacyofinitialintratympanicsteroidtreatmentonsuddensensorineuralhearinglosswithdiabetes[J].OtolaryngolHeadNeckSurg,2009,141:572.4KakehataS,SasakiA,OjiK,etal.Comparisonofintratympanicandintravenousdexamethasonetreatmentonsuddensensorineuralhearinglosswithdiabetes[J].Otology&Neurotology,2006,27:604.由于微血管功能下降,糖尿病本身就是感音神經性聾的危險因素[1]Fukui等[2]發(fā)現(xiàn),合并Ⅱ型糖尿病的突聾患者聽力損失更重,全身使用糖皮質激素治療時血糖升高明顯,需要加用胰島素控制。針對這類全身使用激素禁忌的患者,鼓室內注射激素可作為突聾的首選治療.Han等[3]及Kakehata等[4]均發(fā)現(xiàn)合并有糖尿病的突聾患者鼓室內注射聽力顯著提高,并且患者無血糖太高問題。第32頁/共54頁分泌性中耳炎的治療分泌性中耳炎（secretoryotitismedia，SOM）是臨床較為常見的中耳非化膿性炎性疾病。其臨床主要特征為：鼓室積液、傳導性耳聾。發(fā)病與免疫反應、感染和咽鼓管功能障礙有關，是引起小兒及成年人聽力下降的主要原因之一第33頁/共54頁甲強龍治療分泌性中耳炎作用機制

作用機制：

甲強龍屬于中效糖皮質激素，其生物學效應是通過與人體細胞漿內的糖皮質激素受體的結合來實現(xiàn)。由于具有與受體高親和力，在黏膜部位可以聚集高濃度的藥物，黏稠度大，在局部滯留時間長，達到治療效果。且甲強龍還可減緩黏膜的炎性反應及免疫抑制作用，有效促進咽鼓管黏膜上皮功能的恢復，促進中耳積液排出等。糖皮質激素和組織受體的親和力甲強龍1190地塞米松710中國新藥與臨床雜志（ChinJNewDrugsClinRem），2006年6月，第25卷第六期第34頁/共54頁分泌性中耳炎的臨床觀察:甲強龍顯著優(yōu)于地塞米松方法：65例(74耳)分泌性中耳炎的病人分為2組。試驗組33例(37耳)，應用甲強龍16mg，po，qd×3d，3d后改為8mg，po，qdx3d；3d后改為4mg，po，qd×3d。對照組32例(37耳)，應用地塞米松0.75mg，Po，tid×9d中國新藥與臨床雜志（ChinJNewDrugsClinRem），2006年6月，第25卷第六期第35頁/共54頁內容耳部疾病喉部疾病鼻部疾病第36頁/共54頁甲強龍防治喉水腫作用機制甲強龍是中效糖皮質激素，具有抗炎、抗過敏及免疫調節(jié)作用。由于其本身以活性形式存在，無須肝臟轉化即可發(fā)揮作用，故起效迅速，同時與糖皮質激素受體親和力強，可抑制白細胞浸潤，減少炎癥因子釋放，減輕滲出及水腫，可迅速緩解呼吸困難等癥狀學者RusselJRoberts等，匯總分析1966年1月-2008年全部關于糖皮質激素預防喉頭水腫，氣道梗阻，拔管后喘鳴，拔管后再插管的臨床研究結果證實：糖皮質激素可有效減少插管所導致的并發(fā)癥氣道痙攣，喉頭水腫等的發(fā)生第37頁/共54頁研究介紹研究目的拔管前12小時使用甲潑尼龍對拔管后喉頭水腫的預防作用入選人群機械通氣超過36小時并計劃拔管的患者研究方法拔管前12小時，每4小時靜脈注射甲潑尼龍或安慰劑20mg，直至完成拔管Fran?oisBetal.Lancet.2007;369(9567):1083-9第38頁/共54頁甲潑尼龍組能迅速有效緩解喉頭水腫喉頭水腫發(fā)生率(%)一項隨機，雙盲，安慰劑對照多中心研究。入選患者已接受機械通氣超過36個小時，拔管前12小時，每4小時靜脈注射甲潑尼龍20mg或安慰劑一次，直到拔管。評價拔管后24小時內喉頭水腫的發(fā)生率。Fran?oisBetal.Lancet.2007;369(9567):1083-9P<0.0001(11/355)(76/343)第39頁/共54頁甲潑尼龍組重新插管率更低重新插管的發(fā)生率(%)一項隨機，雙盲，安慰劑對照多中心研究。入選患者已接受機械通氣超過36個小時，拔管前12小時，每4小時靜脈注射甲潑尼龍20mg或安慰劑一次，直到拔管。評價拔管后24小時內喉頭水腫的發(fā)生率。Fran?oisBetal.Lancet.2007;369(9567):1083-9P=0.02(13/355)(26/343)第40頁/共54頁嬰兒喉氣管支氣管炎[1]原因是病毒和細菌感染,多見三歲以下,抗生素治療外配合激素治療.甲強龍20mg靜脈注射,如果未見改善可重復使用發(fā)展迅速的炎性病變,造成呼吸道的急性阻塞甲強龍2.5-5mg/kg/天,并輔以抗生素幾分鐘內就有表現(xiàn)癥狀,嘶啞喘鳴甲強龍40mgBid靜注顯效迅速1VanCauwenbergeP.VerhoyeC.LescorticoidessystemiquesenotologieActaThoerIntern.1995:171:5-62VanCauwenbergeP.VerhoyeC.LescorticoidessystemiquesenotologieActaThoerIntern.1995:171:5-63VanCauwenbergeP.VerhoyeC.LescorticoidessystemiquesenotologieActaThoerIntern.1995:171:5-6急性會厭炎[2]急性變應性喉水腫[3]喉部疾病的抗炎治療第41頁/共54頁42變態(tài)反應性疾病:

急性非傳染性喉頭水腫表現(xiàn)為全身性的過敏反應或者急性爆發(fā)性蕁麻疹可能導致喉頭水腫推薦劑量美卓樂?*

4-48mg/日，用量視病情而定

KaplanAP.WorldAlleryOrganization.Urticariaandangioedema:synopsis.W/professional/allergic_diseases_center/urticaria/urticariasynopsis.php第42頁/共54頁內容耳部疾病

喉部疾病

鼻部疾病第43頁/共54頁變應性鼻炎的治療季節(jié)性或非周期性,常年性上呼吸道變應性反應.常見與鼻結膜炎,噴嚏陣作,大量鼻涕,鼻發(fā)癢為臨床特點.甲強龍0.3mg/kg/天,每天早上一次共5天激素不要重復使用

VanCauwenbergeP.VerhoyeC.LescorticoidessystemiquesenotologieActaThoerIntern.1995:171:6-7第44頁/共54頁45

季節(jié)性/慢性過敏性鼻炎季節(jié)性/慢性過敏性鼻炎發(fā)生的條件是眼睛和鼻子直接接觸大氣中的粉塵，皮屑，植物花粉等刺激性物質約15%的人群罹患本病推薦劑量甲強龍?

按常規(guī)劑量使用美卓樂?

4-48mg/日，用量視病情而定USNationalLibraryofMedicine,NationalInstitutesofHealth,MedlinePlus.MedicalEncyclopedia.Allergicrhinitis./medlineplus/ency/article/000813.htmAmericanCollegeofAllergy,Asthma&Immunology./public/advice/rhin.htm第45頁/共54頁急性鼻-鼻竇炎的治療第46頁/共54頁47藥物超敏反應機體在免疫系統(tǒng)對藥物產生反應，或對生物制劑治療時發(fā)生的過敏反應，免疫介導致使5-10%的患者對所有藥物發(fā)生反應導致真正的藥物過敏反應推薦劑量甲強龍?*40-250mg/日，用量視病情而定美卓樂?

4-48mg/日，用量視病情而定AmericanCollegeofAllergy,Asthma&Immunology.Publiceducationdrugreactions