農(nóng)藥的環(huán)境毒理學(xué)課件

第十三章農(nóng)藥的毒性pesticides)是指用于消滅、控制危害農(nóng)作物的害蟲、病菌、鼠類、雜草及其他有害動(dòng)、植物和調(diào)節(jié)植物生長(zhǎng)的各種藥物，包括提高藥物效力的輔助劑、增效劑等。

1、農(nóng)藥的發(fā)展史：2、農(nóng)藥污染環(huán)境的主要途徑及對(duì)環(huán)境的影響：大氣；土壤；水體；住宅等方式進(jìn)入我國(guó)農(nóng)藥的施用水平也因地理位置不同，存在較大的差異，東部沿海省份的用藥量普遍高于全國(guó)平均水平，其中，江蘇、浙江、山東、廣東、廣西、湖北、湖南、河南等八省區(qū)的農(nóng)藥施用量均在萬噸以上，這八省區(qū)的農(nóng)藥施用量約占全國(guó)的60%左右，其中有機(jī)磷農(nóng)藥用量占全國(guó)的65%，尤以廣東、江蘇、山東為最多。

2、按來源不同分為：

礦物源農(nóng)藥（無機(jī)化合物）、生物源農(nóng)藥（天然有機(jī)物、抗生素、微生物）及化學(xué)合成農(nóng)藥三大類。

礦物源農(nóng)藥是起源于天然礦物原料的無機(jī)化合物和石油的農(nóng)藥。它包括砷化物、硫化物、銅化物、磷化物和氟化物，以及石油乳劑等。目前使用較多的品種有硫懸浮劑、波爾多液等。

生物源農(nóng)藥是指利用生物資源開發(fā)的農(nóng)藥。包括動(dòng)物源農(nóng)藥（如烯蟲酯、昆蟲性引誘劑、赤眼蜂等）植物源農(nóng)藥（如除蟲菊素、丁香油、乙烯利等）、微生物源農(nóng)藥（井岡霉素、白僵菌、蘇云金桿菌等）。

化學(xué)合成農(nóng)藥是由人工研制合成，并由化學(xué)工業(yè)生產(chǎn)的一類農(nóng)藥，其品種繁多（常用的約300種）應(yīng)用范圍廣，藥效高。

一、理化性質(zhì)

多為白色或淡黃色晶體，少數(shù)為粘稠液體，不溶于水，易溶于脂肪及大多數(shù)有機(jī)溶劑，揮發(fā)性小，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，與酶和蛋白質(zhì)有較高的親和力，所以易吸附在生物體內(nèi)，生物富集作用極強(qiáng)，有較長(zhǎng)的殘留致毒期。二、體內(nèi)代謝過程

有機(jī)氯農(nóng)藥可通過呼吸道、消化道和皮膚進(jìn)入人體。消化道是最常見和最危險(xiǎn)的進(jìn)入途徑。被吸收后主要分布和蓄積在脂肪組織、神經(jīng)組織和肝、腎等中性脂肪內(nèi)。有機(jī)氯農(nóng)藥在體內(nèi)的分布和蓄積與組織中的脂肪含量成正比。有機(jī)氯農(nóng)藥的潛在危害主要在于其在人體內(nèi)可長(zhǎng)期蓄積。三、毒性作用

輕者有頭痛、頭昏視力模糊、惡心、腹瀉出汗、失眠等，嚴(yán)重時(shí)引起抽搐甚至失去知覺。且有機(jī)氯農(nóng)藥對(duì)人體的毒性有蓄積性和遠(yuǎn)期作用。

1．急性毒性作用

急性中毒主要表現(xiàn)為對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用，癥狀可有肌肉震顫、陣發(fā)性抽搐，最后可由于全身麻痹而死亡。當(dāng)人體攝入的DDT每千克體重達(dá)10mg時(shí)，即可出現(xiàn)中毒癥狀；16mg時(shí)可出現(xiàn)痙攣。據(jù)人體中毒事故分析及對(duì)狒狒的實(shí)驗(yàn)推測(cè)，DDT對(duì)人的口服致死量約為每公斤體重150mg。2．慢性毒性作用

有機(jī)氯農(nóng)藥的慢性毒性作用主要表現(xiàn)為對(duì)肝腎的損害。DDT及六六六在慢性毒性試驗(yàn)中，供試動(dòng)物可見有肝腫大，肝細(xì)胞變性及壞死等。慢性中毒的動(dòng)物常見有不同程度的貧血、白細(xì)胞增高和中樞神經(jīng)性病變。降低神經(jīng)膜對(duì)K的透性；抑制神經(jīng)末鞘ATP酶活性；激活CNS，乙酰膽堿分泌增加，抑制單胺氧化酶，5-羥色胺積累酶活性：誘導(dǎo)CytP-450，脫氯化氫酶，ALA合成酶等。類固醇代謝：改變激素平衡水平對(duì)生殖機(jī)能的影響：環(huán)境激素性周期、功能障礙。男性精子數(shù)量由60年代3.0億/ml,下降至0.5億/ml,3.5ml/次下降到2.4ml/次胚胎發(fā)育障礙第二節(jié)有機(jī)磷酸酯類農(nóng)藥

有機(jī)磷農(nóng)藥是目前我國(guó)生產(chǎn)和使用最多的一類農(nóng)藥。具有毒力大、殺蟲譜廣的特點(diǎn)，與有機(jī)氯殺蟲劑相比用量小，易于分解，殘留期較短。目前，有機(jī)磷農(nóng)藥有50余種，我國(guó)生產(chǎn)的有機(jī)磷農(nóng)藥絕大部分為殺蟲劑，如對(duì)硫磷、內(nèi)吸磷、馬拉硫磷、樂果、敵百蟲、敵敵畏等。

1．理化特性（1）有機(jī)磷農(nóng)藥大多為磷酸酯類或硫代基磷酸酯類(thio-organophosphates)化合物，其結(jié)構(gòu)通式為：R1XYR2P（2）除少數(shù)品種如敵百蟲外，有機(jī)磷農(nóng)藥一般為油狀液體，工業(yè)品呈淡黃色至棕色，易揮發(fā)，常有類似大蒜的臭味。（3）有機(jī)磷農(nóng)藥易溶于有機(jī)溶劑和植物油。常用劑型有乳劑、油劑、粉劑及顆粒劑等。二、體內(nèi)代謝過程

有機(jī)磷農(nóng)藥可經(jīng)消化道、呼吸道及完整的皮膚、粘膜吸收人體，經(jīng)皮吸收常是職業(yè)性中毒的主要途徑。吸收后的農(nóng)藥迅速隨血流分布到全身各組織器官，其中以肝臟含量最高，代謝物主要由腎隨尿液、小部分隨糞排出。1、氧化作用①氧化脫硫反應(yīng)：

分子式中含有P=S的有機(jī)磷農(nóng)藥的脂溶性較強(qiáng)，它們能通過皮膚侵入機(jī)體，進(jìn)行氧化脫硫反應(yīng)，使P=S轉(zhuǎn)化為P=O，其抗膽堿酯酶活性增加，毒性增強(qiáng)。這種氧化脫硫反應(yīng)屬于激活有機(jī)磷化合物的反應(yīng)。②S—氧化反應(yīng)：

分子結(jié)構(gòu)中含有硫醚基(一C—S—C一)的有機(jī)磷農(nóng)藥也可在混合功能氧化酶的催化作用下進(jìn)行S—氧化反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為亞砜型或砜型衍生物，使這些氧化產(chǎn)物的毒性增加5—10倍，此反應(yīng)也是有機(jī)磷農(nóng)藥在體內(nèi)的一種激活過程。2、水解作用

有機(jī)磷農(nóng)藥在哺乳動(dòng)物體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化方式——水解作用是很重要的。某些品種在多種水解酶的催化作用下能通過降解使其毒性減低。水解酶主要有如下三種：①磷酸酯酶②羧酸酯酶③酰胺酶：1、M樣癥狀（毒蕈堿樣癥狀）：

M型受體在副交感神經(jīng)節(jié)后纖維支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜上，乙酰膽堿與其結(jié)合，引起效應(yīng)器興奮；因?yàn)檫€對(duì)毒蕈堿作用敏感，稱為毒蕈堿樣作用。主要表現(xiàn)為食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、多汗、流涎、視物模糊、瞳孔縮小、支氣管痙攣、呼吸道分泌增多；嚴(yán)重時(shí)可以出現(xiàn)呼吸困難、肺水腫。2、N樣癥狀（煙堿樣癥狀）

在植物神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞膜上，乙酰膽堿與N型受體結(jié)合，小劑量引起興奮、大劑量引起抑制作用，這種作用與煙堿相似，稱為煙堿樣作用。患者出現(xiàn)全身緊束感、動(dòng)作不靈活、發(fā)音含糊、胸部壓迫感等，進(jìn)而可有肌肉震顫、痙攣，多見于胸部、上肢和面頸部。3、中樞神經(jīng)癥狀（重度中毒）：

中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)乙酰膽堿積累，引起中樞膽堿受體過度興奮，使中樞功能失調(diào)所致。常見表現(xiàn)有頭痛、頭暈、倦怠、乏力、失眠或嗜睡、多夢(mèng)，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)煩躁不安、意識(shí)模糊、驚撅、昏迷等，甚至出現(xiàn)呼吸中樞麻痹而危及生命。乙酰膽堿的毒作用呈劑量—效應(yīng)關(guān)系。低劑量時(shí)毒蕈堿樣(M)受體興奮，劑量增加時(shí)M受體興奮加強(qiáng)而煙堿(N)受體也開始興奮，劑量再增加時(shí)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)及植物神經(jīng)中的M受體和N受體均抑制。這一系列變化的表現(xiàn)是劃分為輕、中、重度中毒等級(jí)的理論基礎(chǔ)。四、毒作用機(jī)理

有機(jī)磷農(nóng)藥在結(jié)構(gòu)上與乙酰膽堿很相似，當(dāng)進(jìn)人體后，親電子的磷酰基迅速和膽堿酯酶中的酯解部位結(jié)合，形成較牢固的磷?；憠A酯酶，從而使膽堿酯酶失去分解乙酰膽堿的能力。第三節(jié)氨基甲酸酯類農(nóng)藥它是由研究毒扁豆生物堿，發(fā)現(xiàn)氨基甲酸酯類化合物對(duì)蠅腦膽堿酯酶有強(qiáng)烈的抑制作用。具有殘效短（分子結(jié)構(gòu)接近天然有機(jī)物，在自然界易被分解，不留殘毒）選擇性強(qiáng)、對(duì)天敵影響較小及對(duì)人畜毒性較低等優(yōu)點(diǎn)。一、理化性質(zhì)：

是一類N-取代基的氨基甲酸酯化合物，多為白色或淡黃色結(jié)晶，難溶于水，易溶于有機(jī)溶劑，遇堿性物質(zhì)分解失效。二、體內(nèi)代謝過程：

氨基甲酸酯類農(nóng)藥可經(jīng)消化道、呼吸道及皮膚吸收，在體內(nèi)可經(jīng)水解、氧化和結(jié)合轉(zhuǎn)化，在哺乳動(dòng)物體內(nèi)其代謝物趨向于排泄，其降解速率較快。動(dòng)物給予一定劑量的甲基氨基甲酸酯，24小時(shí)內(nèi)有70％一80％可經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化后由尿排出。在植物體內(nèi)代謝物趨向蓄積。此類農(nóng)藥在與體內(nèi)某些物質(zhì)結(jié)合前，先轉(zhuǎn)化成易溶于水的中間物，然后經(jīng)水解、氧化，再同葡萄糖醛酸、磷酸及氨基酸結(jié)合后排出體外。三、毒性作用及其機(jī)理：

氨基甲酸酯類農(nóng)藥對(duì)有機(jī)體的毒性作用與有機(jī)磷農(nóng)藥相似，是一種膽堿酯酶抑制劑，以整個(gè)分子與膽堿酯酶形成疏松的復(fù)合體。膽堿酯酶被氨基甲?；ニ庖阴Ｄ憠A的能力。但氨基甲酸酯及其復(fù)合體分解較快，故膽堿酯酶抑制的表現(xiàn)一般較輕，恢復(fù)也較快。急性中毒：

可表現(xiàn)有流淚、流涎、肌肉顫抖、瞳孔縮小等癥狀。此類農(nóng)藥中毒血液膽堿酯酶活力可輕度下降，但一般病程較短，恢復(fù)也較快，有的尚可引起接觸性皮炎等。

慢性毒作用：

目前己逐漸注意研究此類農(nóng)藥的致畸、致突變和致癌作用問題。研究較多的是西維因的致畸作用。據(jù)報(bào)道該類農(nóng)藥對(duì)某些動(dòng)物可表現(xiàn)出致畸性。例如：狗在全部妊娠期每日攝入超過3125mg／kg的西維因可導(dǎo)致畸胎。另外，有研究報(bào)道代森鋅、代森錳、福美雙等對(duì)某些動(dòng)物也表現(xiàn)有致畸作用。第四節(jié)擬除蟲菊酯類農(nóng)藥

是一類人工合成的、與天然除蟲菊素化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的殺蟲劑，1949年開始合成。除蟲菊是一種天然殺蟲劑，是菊科植物白花除蟲菊的干燥花，有效成分是除蟲菊素，它作用于昆蟲的神經(jīng)肌肉系統(tǒng)，使昆蟲先興奮后麻痹而中毒死亡，殺蟲快、對(duì)人畜低毒、安全、易分解，不會(huì)污染環(huán)境造成公害。

擬除蟲菊酯類殺蟲劑是仿效天然除蟲菊化學(xué)結(jié)構(gòu)合成的農(nóng)藥，其分子由菊酸和醇兩部分組成。本類農(nóng)藥殺蟲譜廣、藥效高，對(duì)哺乳類動(dòng)物毒性一般較低(對(duì)水生動(dòng)物毒性較大)，環(huán)境中殘留時(shí)間較短?，F(xiàn)我國(guó)使用的有20幾種，如氯菊酯、殺蟲菊酯、嗅氰菊酯、甲醚菊酯、氯氰菊酯等。

擬除蟲菊酯是固體，水溶性很低，它們是與DDT相似的神經(jīng)毒素，是介于有機(jī)酸（通常指菊酸）和堿之間的酯類物質(zhì)，它們很容易被生物降解。

擬除蟲菊酯引起的主要環(huán)境問題在于它們對(duì)魚類和非靶（non-target）無脊椎動(dòng)物的毒害。

一、理化特性

絕大多數(shù)為粘稠油狀液體，呈黃色或黃褐色，易溶解于多種有機(jī)溶劑，難溶于水，大多不易揮發(fā)，在酸性溶液中穩(wěn)定，遇堿則易分解失效。擬除蟲菊酯有很多異構(gòu)體，按構(gòu)型不同，可分為順式和反式異構(gòu)體。按旋光性，又有右旋和左旋之分。二、體內(nèi)代謝過程

常用的擬除蟲菊酯毒性一般為中等毒或低毒，擬除蟲菊酯中毒常經(jīng)呼吸道、消化道吸入引起。經(jīng)皮吸收甚微。在體內(nèi)代謝很快，主要在肝臟的酯酶和混合功能氧化酶作用下，經(jīng)水解、氧化，其代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸、硫酸、谷氨酸等結(jié)合，成為水溶性產(chǎn)物隨尿排出。三、毒性作用

皮膚、粘膜刺激癥狀：多在接觸后4—6h出現(xiàn)。流淚、眼痛、畏光、眼瞼紅腫、球結(jié)膜充血和水腫等，有的患者還可有呼吸道刺激癥狀。面部皮膚或其它暴露位瘙癢感，并有蟻?zhàn)摺苹蚓o麻感。全身癥狀：頭暈、頭痛、惡心、食欲不振、乏力等，并可出現(xiàn)流涎、多汗、胸悶、精神萎靡等。較重者可出現(xiàn)嘔吐、煩躁、視物模糊、四肢肌束顫動(dòng)等。有些患者可有瞳孔縮小，但程度較急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒輕。四、毒作用機(jī)理

擬除蟲菊酯具有神經(jīng)毒性，毒作用機(jī)制尚未完全闡明。一般認(rèn)為，它和神經(jīng)細(xì)胞膜受體結(jié)合，改變受體通透性；也可抑制Na+／K-ATP酶、C