鹵代芳烴的合成課件

藥明康德版權(quán)所有鹵代芳烴的合成經(jīng)典化學(xué)合成反應(yīng)講座(?)

化學(xué)合成部執(zhí)行主任:11．前言

芳香鹵代烴一直作為一種重要的化學(xué)原料及醫(yī)藥中間體被廣泛應(yīng)用。鹵素原子可有效改變化合物的空間結(jié)構(gòu)，改變化合物的親水親油性，從而改變化合物的物化性質(zhì)和生理活性；同時(shí)鹵代芳香的鹵素官能團(tuán)能有效的轉(zhuǎn)化為其他官能團(tuán)，如還原（氫化脫除），親核取代（丁基鋰置換），親核加成（插羰反應(yīng)，Buchwald反應(yīng)，Heck反應(yīng)）等等，這些使得芳香鹵代烴成為重要的化學(xué)中間體，同時(shí)也使得芳香鹵代化反應(yīng)成為重要的化學(xué)反應(yīng)。芳香鹵代化反應(yīng)的機(jī)理主要包括親電取代（鹵素正離子的取代反應(yīng)），親核取代（鹵置換反應(yīng)）等，種類(lèi)繁多。選擇何種鹵代化條件往往要考慮芳環(huán)的活性，以及反應(yīng)條件對(duì)芳香環(huán)其它官能團(tuán)的影響，具體底物及目標(biāo)產(chǎn)物要考慮具體的反應(yīng)條件。這里所述僅供引導(dǎo)和啟發(fā)作用。

22．芳烴的鹵取代：芳烴的氫原子被鹵素原子的取代反應(yīng)，屬于最常見(jiàn)的芳烴親電取代，常用的親電試劑有：路易士酸催化劑（FeX3,AlX3）作用下發(fā)生極化的鹵素分子(Cl2>BrCl>Br2>ICl>I2),鹵代酰胺類(lèi)試劑（NCS,NBS,NIS等），次氯酸叔丁酯（t-BuOCl）,次溴酸叔丁酯（t-BuOBr）[1]，CF3COOBr等等。此類(lèi)反應(yīng)的共同特點(diǎn)是產(chǎn)生鹵素陽(yáng)離子，反應(yīng)機(jī)理如下：此類(lèi)反應(yīng)屬于芳環(huán)親電反應(yīng)，符合芳環(huán)的一般親電反應(yīng)定位規(guī)則，即助電子基團(tuán)的鄰對(duì)位。助電子基團(tuán)使反應(yīng)容易，吸電子基團(tuán)使反應(yīng)困難。反應(yīng)溶劑以極性溶劑為主，常用稀醋酸，稀鹽酸，氯仿或其他鹵代烴。其中，稀酸中反應(yīng)劇烈，氯仿或二氯甲烷中反應(yīng)溫和。

32.2芳烴的溴取代芳烴的溴代常用的方法同于芳烴的溴代，a:在鐵粉、三氯化鋁的存在下，用溴作為溴化劑[4]；b:N-溴代丁二酰亞胺(NBS)作為溴化試劑[5]。還有些其它的常用的溴化試劑，如溴化氫-過(guò)氧化物[1]，鎢酸鈉-溴酸鈉-溴化鉀[6]等。52.3芳烴的碘取代單獨(dú)使用碘素對(duì)芳烴進(jìn)行碘代反應(yīng)效果不好，這是由于反應(yīng)中生成的碘化氫具有還原性，可是碘代產(chǎn)物可逆轉(zhuǎn)化為原料芳烴。在反應(yīng)中加入氧化劑（硝酸、過(guò)氧化氫、過(guò)碘酸、醋酸汞[7]等）或堿性緩沖劑（如水、氫氧化鈉、碳酸氫鈉等），或某些能和HI形成難溶于水的碘化物的金屬氧化物(如氧化汞、氧化鎂等)來(lái)除去反應(yīng)生成的碘化氫，或者采用強(qiáng)的碘化劑（如ICl,RCO2Cl,CF3CO2I[8]）來(lái)提高反應(yīng)重點(diǎn)正離子的濃度，均能有效的進(jìn)行芳烴的碘取代反應(yīng)。2.4芳烴的氟取代：用氟直接氟化，是十分激烈的反應(yīng)。一般氟素必須在氬氣或氮?dú)庀♂屜拢?78oC通入芳烴的惰性溶劑稀溶液中進(jìn)行反應(yīng)。這類(lèi)反應(yīng)機(jī)理相似于其他鹵素分子的親電取代反應(yīng)。此外，也可用XeF2或XeF4[9]作氟化劑，其可能屬自由基反應(yīng)歷程。63芳環(huán)鹵代的選擇性：芳環(huán)的鹵代反應(yīng)常是鄰對(duì)位反應(yīng)，所以存在著鄰位，對(duì)位，多取代等多種情況。選擇合適的反應(yīng)條件，使得生成目標(biāo)產(chǎn)物選擇性更高一些是非常重要的。特別是對(duì)苯酚，苯醚，苯胺的有著強(qiáng)助電子基團(tuán)的化合物，更要注意選擇性的控制。溴和碘由于自身的空間位阻較大，一般優(yōu)先反應(yīng)在對(duì)位。以下為一些有選擇性的反應(yīng)條件，僅供參考：以叔丁胺為溶劑，苯酚進(jìn)行低溫溴代，可合成鄰溴苯酚[10]。用(N,N-二甲)乙酰胺基三溴化氫做溴化劑可使苯酚的對(duì)位優(yōu)先溴代[11]。74.有吸電子取代基的芳烴的鹵取代具有吸電子取代基芳烴的鹵代，優(yōu)先生成間位鹵代產(chǎn)物。由于吸電子取代基降低了芳核的電子云密度，所以反應(yīng)需要在劇烈條件下進(jìn)行，采取高溫或強(qiáng)親電催化劑。用1當(dāng)量的三氯化鋁與取代芳烴形成絡(luò)合物，其余的三氯化鋁即能催化鹵代反應(yīng)。用這一方法可使芳酯、芳酰鹵、芳醛酮、芳腈順利鹵代[14]。三氟化硼-溴體系溴化[15]

NBS在強(qiáng)質(zhì)子性溶劑中于室溫下亦可使硝基順利溴代[5]

。選用活性更大的鹵化劑，如硝基苯用次氯酸酐（Cl2O）做氯化劑，在三氟甲磺酸酐和POCl3存在下進(jìn)行反應(yīng)[16]：95.芳環(huán)中鹵素的交換反應(yīng)有機(jī)鹵化物與無(wú)機(jī)鹵化物之間進(jìn)行鹵原子交換反應(yīng)，成為Finkelstein鹵素交換反應(yīng)，在合成上常常利用此反應(yīng)來(lái)制備某些直接用鹵化方法難得到的碘代烴或氟代烴。鹵素交換反應(yīng)大多屬于SN2機(jī)理，無(wú)機(jī)鹵化物中的鹵素負(fù)離子作為親核試劑，而被交換的鹵素原子作為離去基團(tuán)。常用溶劑有DMF、丙酮、四氯化碳、二硫化碳，丁酮等非質(zhì)子極性溶劑。10芳鹵在DMSO或吡啶中，可與鹵化亞銅進(jìn)行鹵素交換[19]。用鎳或含結(jié)晶水的二溴化鎳與鋅粉的混合可催化溴/碘和氯/碘交換反應(yīng)[20]：11對(duì)于缺電子的芳香性較強(qiáng)的芳雜環(huán)如吡啶來(lái)說(shuō)，其鹵代反應(yīng)相當(dāng)困難。吡啶在發(fā)煙硫酸中用溴素高溫下反應(yīng)，才能較好收率得到3-溴吡啶。具有推電子的吡啶化合物的鹵代反應(yīng)相對(duì)容易一些，如溴素在醋酸中，20-50℃即可對(duì)2-氨基吡啶溴化[24]。

137.吡啶氧化物法生成鹵代吡啶吡啶氧化物在三氯氧磷中加熱后形成絡(luò)合物，繼而在環(huán)上發(fā)生取代反應(yīng)，再用水將絡(luò)合物破壞后，可得到目標(biāo)產(chǎn)物。含吸電子基團(tuán)的吡啶化合物易反應(yīng)，且以2,6-位優(yōu)先，但對(duì)于不含吸