2型糖尿病的分子機(jī)制

2型糖尿病的分子機(jī)制摘要：型病是一種質(zhì)性疾病具有雙重病理機(jī):胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷。本文通過(guò)對(duì)兩者的分子機(jī)制的研究使我們對(duì)2型病機(jī)制有再認(rèn)識(shí)并對(duì)糖尿病防治將生深遠(yuǎn)的影.關(guān)鍵詞2型病、胰素抵抗、胰島素分泌缺陷Abstract:typediabetesisakindofhasthedualheterogeneitypathologicalmechanismofinsulinresistanceandinsulinsecretion,defect.Basedonthemolecularmechanismsboththeresearchoftype2diabetesmellitusourunderstandingofdiabetesismechanismandwillhavefar-reachinginfluence.Keywords:typediabetes,insulinresistance,secretiondefects世界衛(wèi)生組(WHO)新法將糖病分為1型尿病型(期糖病和其他特殊類型的糖尿病4類KuzuyaT,NakagawaS,Satohal.ReporttheCommitteeontheclassificationanddiagnosticcriteriaofdia-betesmellitus[J].DiabetesResClinPract,2002,55(1):65-85.。尿病是一種常見(jiàn)的、多發(fā)的內(nèi)分泌代謝失常性疾,有難治、并發(fā)癥多、發(fā)病率較高的特現(xiàn)為僅次于腫瘤和心血疾病之后的第三大非傳染性疾病。糖尿病發(fā)病機(jī)制人體在高血糖和高游離脂肪(FFA)激,自基量生進(jìn)而啟動(dòng)氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激信號(hào)路的激活會(huì)導(dǎo)致胰島素抵(IR)胰島素分泌受，從而表現(xiàn)出臨床的糖尿1.胰抵(的子制IR是體在定量的胰島素水平作用葡萄糖攝取和處理能力降肌細(xì)胞和脂肪細(xì)胞不能利用,以肝細(xì)胞不能有效抑制糖原分解和糖異生,向血中釋放過(guò)多葡萄使血糖濃度增高。關(guān)于制存多種學(xué),包括氧化應(yīng)激應(yīng)激反功能障礙、脂肪肝、低脂聯(lián)素血癥及高胰島血癥等。促炎反應(yīng)和應(yīng)激誘導(dǎo)細(xì)胞因子,如瘤壞死因子(TNF)代謝(多FFA萄)均使IRS氨酸磷酸化而抑制酪氨酸磷酸化胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)從而導(dǎo)致長(zhǎng)血糖促使蛋白激酶C活,化胰島素受體底物絲氨酸磷酸化制PI-3K活,導(dǎo)致IR,同還可抑制內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶表血管內(nèi)皮功能異常;與肪細(xì)胞分泌有關(guān)的瘦素、脂聯(lián)素、β、化物酶體增體激活(PPAR)激動(dòng)劑等也與IR發(fā)相】YoshimasaY.AroleofthePPARgammaactivationinsulinresistance[J].NipponRinsho,2001,59(11):2173-2178.1-1.脂酰肌-3激酶(PI3-K)PI3-K有種亞型即PI3-K1A和3四只有在胰素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起作用。PI3-K由SH2區(qū)p85亞和酶活性的p110亞組PI3-K首先與IRS結(jié),IRS-1上特異的酪氨酸殘基可與PI3-Kp85基結(jié)從接并定在細(xì)胞膜上進(jìn)活p110亞基化的PI3-K一催化PI-4或PI-4,5磷為PI-3,4和PI-3,4,5磷(PIP3),PIP3PI3-K途徑中的第二信它與蛋白激酶B(PKB)和PI-3,4,5酸鹽依賴性激酶-1(PDK-1)合膜上和PDK-1的同域使得PDK-1可以促進(jìn)蘇酸308發(fā)磷酸化加GLUT4和GLUT1向的轉(zhuǎn),從進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)、脂及糖原合功能缺陷可以導(dǎo)致IR。[3];陳燕,汪恕萍胰素用的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與胰島素抵[醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)與醫(yī)藥研究。1-2.IKK-βIKK-β化引起的IR是直接作用于胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路中信號(hào)分子如胰島素受體島受體底(IRS)-1催化其特定部位的Ser/Thr殘磷酸進(jìn)抑制信號(hào)分編輯版word

子的Tyr殘酸,導(dǎo)致MY,KonstantopoulosN,LeeJS,etal.Reversalofobe-sity-anddiet-inducedinsulinwithsalicylatestarget-eddisrupitonofIKK-Science,2001,293(5535):16731-3.素Steppan等5]SteppanCM,BrownEJ,WrightCM,etal.Afamilyspecificresistinlikemolecules[J].ProcNatlSciUSA,2001,98(2):502-506將抵抗素抗血清中純化的IgG于前脂肪細(xì)胞(3T3-L1)肪細(xì)胞并測(cè)定在基礎(chǔ)情況下和胰島素刺激的記的去氧葡萄的攝取果顯在抗素IgG的作用,葡糖的攝取顯著高于基礎(chǔ)狀態(tài)下的攝,超出值達(dá)相,照IgG卻樣的作用抵可以減弱胰島素刺激胞攝取葡萄糖的作用。其可能的機(jī)制其與在胰島素敏感組織上的受體結(jié),胰島素信號(hào)通路的一個(gè)或幾個(gè)位點(diǎn)起作用?；蚪M的抵抗素能使正常小鼠的糖耐量受損,并低胰島素激發(fā)的脂肪細(xì)胞的糖攝取及胰島素敏感性。由此可抵抗表達(dá)水平的升高能導(dǎo)致IR.1-4瘤壞死因子TNF-已知TNF-α有兩類體，相對(duì)分子質(zhì)量分別為55000，分別稱為P55TNFRP75TNFR介同的生物效應(yīng)P,HotamisligilGS,Buurmanal.Tumornecrosisfactor(TNF)alphainhibitsinsulinsingalingthroughstimulationtheP55receptorandactivationsphingomyelinase.JBiotChem1996;271(22)的表明αIR的作用主要由P55TNFR介導(dǎo)TNF-對(duì)INSRα氨酸酸化的抑制作用。α與P55TNFR結(jié)激活細(xì)胞膜上的結(jié)合蛋-經(jīng)鞘磷脂酶神鞘磷脂水解成?；拾贝蓟贝季哂械谛攀沟淖饔靡曰罘N白而動(dòng)細(xì)胞內(nèi)磷酸化去酸化的鏈?zhǔn)椒磻?yīng)面基醇可以激活絲氨酸激酶IRS-1的酸磷酸化，從而抑制IRS-1和島受的氨酸化活性。另一方面?；贝伎梢酝ㄟ^(guò)激活磷酸蛋白磷脂酶（PP-2AMAPK激MAPK的活性，從而降低胰島素的生物學(xué)作用，產(chǎn)生IR.胰島素分泌缺陷分子機(jī)制：胰島β細(xì)胞功能缺陷在2型尿病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起了極其重要的作其中胰島素分泌缺陷是其最早也是最主要的特征早相胰島素分泌減是導(dǎo)致餐后高血糖癥和第時(shí)胰島素血癥的重要環(huán),餐后高血糖具有毒性作,可加重胰島素抵抗和β細(xì)胞功能缺,使早相胰島素分泌進(jìn)一步受,直至消失并最終導(dǎo)致糖尿病的生。2-1.糖轉(zhuǎn)運(yùn)障葡萄糖引發(fā)的胰島素分泌需經(jīng)歷糖運(yùn)、儲(chǔ)存、氧化代謝及信息傳遞過(guò)程通過(guò)膜上的葡萄轉(zhuǎn)運(yùn)(GLUT2)進(jìn)細(xì)被糖激GCK)酸化起一系列的氧化代謝過(guò),過(guò)程中形成的比高使敏性通關(guān),胞膜除極開(kāi)放電壓依賴性Ca通道,使胞[Ca]升,與它二信使相協(xié),起顆粒集和胞吐作用有15~20mmol/L濃葡的高米常(值分特異的組織中胰β細(xì),肝腸和腎小)環(huán)境下胰βGLUT2表減,從而減少糖的轉(zhuǎn),使島分減】OgawaY,NomaY,DavalliAM,etal.Lossofglucose-inducedin-sulinsecretionandGLUT2expressionintransplantedbeta-cells.Diabetes,1995,44:75.2-2.糖化終末產(chǎn)物(AGEs):性高血糖時(shí)體內(nèi)蛋白質(zhì)的非酶糖基化與多慢性并發(fā)癥的發(fā)生有高糖培養(yǎng)基長(zhǎng)期孵育可使胰島β細(xì)胞中熒顯著增強(qiáng)。氨基胍對(duì)β細(xì)胞胰島素分泌及生物合成具有促作作用是通過(guò)抑制AGEs形成并非通抑制一氧化(合成。據(jù)此認(rèn)為蛋白質(zhì)的非酶糖基化作用是胰島素分泌缺陷的一機(jī)制Y,MillerC,GrellV.Long-termofaminoguanidineoninsulinreleaseandbiolynthesis:evidencethattheformationofad-vancedglycosylati