(11)-抗代謝藥物藥物化學(xué)藥學(xué)制劑

抗代謝藥物

AntimetabolicAgents

抗代謝藥物抗代謝藥物

通過(guò)干擾DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途徑，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制所必需的代謝途徑，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡的抗腫瘤藥物。分類(lèi)一、嘧啶拮抗物二、嘌呤拮抗物三、葉酸拮抗物抗代謝物結(jié)構(gòu)上的顯著特點(diǎn)是與代謝物很相似,大多數(shù)抗代謝物正是將代謝物的結(jié)構(gòu)作細(xì)微的改變而得到的。例如利用生物電子等排原理,以F或CH,代替H、S或以CH代替O，NH2或以SH代替0H等。代謝拮抗原理基本代謝物相似的化合物與特定的酶競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合抑制酶的催化作用干擾基本代謝物的利用形成無(wú)功能的偽生物大分子摻入作用而致致死合成影響細(xì)胞生長(zhǎng)及存活教學(xué)目標(biāo)1、掌握典型藥物氟尿嘧啶、巰嘌呤、甲氨蝶呤的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和用途。2、熟悉卡莫氟的結(jié)構(gòu)和用途3、了解抗腫瘤藥物的發(fā)展和主要類(lèi)別、作用機(jī)理。一、嘧啶拮抗物

（一）氟尿嘧啶（5-FU）尿嘧啶U5-氟尿嘧啶5-FUC-F鍵特別穩(wěn)定，在代謝過(guò)程中不易分解；氟化物的體積與原化合物幾乎相等，分子水平代替正常代謝物。一、嘧啶拮抗物

理化性質(zhì)（1）白色或類(lèi)白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，可溶于稀鹽酸或氫氧化鈉溶液；（2）在空氣和水溶液中穩(wěn)定，在亞硫酸鈉水溶液、強(qiáng)堿中不穩(wěn)定，分別生成6-磺酸基尿嘧啶和開(kāi)環(huán)產(chǎn)物；（3）結(jié)構(gòu)中含有稀鍵，遇Br2液發(fā)生加成，Br2的紅色消失。

一、嘧啶拮抗物

作用機(jī)理一、嘧啶拮抗物

抗代謝藥物——胸腺嘧啶脫氧核苷酸+HNu-Enz+FH2作用機(jī)理一、嘧啶拮抗物

臨床應(yīng)用廣譜抗腫瘤藥，是治療實(shí)體腫瘤的首選藥物絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎結(jié)腸癌、直腸癌胃癌乳腺癌頭頸部癌等可引起嚴(yán)重的消化道反應(yīng)和骨髓抑制等副作用第一、嘧啶拮抗物

作用特點(diǎn)和適應(yīng)證與氟尿嘧啶相似，但毒性較低。氟尿嘧啶的前藥替加氟雙呋氟尿嘧啶一、嘧啶拮抗物

卡莫氟氟尿嘧啶的前藥抗瘤譜廣，治療指數(shù)高，用于胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌及乳腺癌的治療，特別是結(jié)腸癌和直腸癌的療效較高。主要用于胃癌、結(jié)腸直腸癌、乳腺癌的治療。去氧氟尿苷二、嘌呤拮抗物

（一）巰嘌呤（6-MP）次黃嘌呤是腺嘌呤和鳥(niǎo)嘌呤生物合成的重要中間體；嘌呤類(lèi)拮抗物主要是次黃嘌呤和鳥(niǎo)嘌呤的衍生物；主要用于各種急性白血病的治療，但水溶性差。鳥(niǎo)嘌呤腺嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤二、嘌呤拮抗物

作用機(jī)制

在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚缘?-巰代次黃嘌呤核苷酸，抑制腺酰琥珀酸合成酶和肌苷酸脫氫酶，從而抑制DNA和RNA的合成。（一）巰嘌呤（6-MP）二、嘌呤拮抗物

水溶性好，選擇性高水溶性差前藥，被腫瘤細(xì)胞中巰基化合物和酸性介質(zhì)選擇性分解釋放出6-MP巰嘌呤mercaptopurine磺硫嘌呤鈉（溶癌呤)tisupurine自主研制（二）溶癌呤（磺巰嘌呤鈉）二、嘌呤拮抗物

硫鳥(niǎo)嘌呤噴司他丁三、葉酸拮抗物

葉酸在小腸細(xì)胞內(nèi)經(jīng)二氫葉酸還原酶還原并甲基化，轉(zhuǎn)變?yōu)榧谆臍淙~酸，然后才能起輔酶作用；葉酸缺少時(shí)，白細(xì)胞減少；葉酸拮抗劑用于緩解急性白血病。葉酸（Folicacid）

三、葉酸拮抗物作用機(jī)制甲氨蝶呤（MTX）干擾胸腺嘧啶脫氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成；可抑制DNA和RNA的合成，阻礙腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。三、葉酸拮抗物

臨床應(yīng)用主要治療急性白血病，絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎；對(duì)頭頸部腫瘤、乳腺