遺傳流行病學(xué)-醫(yī)學(xué)知識(shí)講座

遺傳流行病學(xué)GeneticEpidemiology第十七章遺傳流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)講座1/63HeredityIamthefamilyface;Fleshperishes,Iliveon,ProjectingtraitandtraceThroughtimetotimesanon,AndleapingfromplacetoplaceOveroblivion.

Theyears-heiredfeaturethatcanIncurveandvoiceandeyeDespisethehumanspanOfdurance—thatisI;Theeternalthinginman,Thatheedsnocalltodie.

ThomasHardy引言遺傳流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)講座2/63我是家族賜予面龐肉體消逝，而我依在—任時(shí)光荏苒地域輪轉(zhuǎn)我獨(dú)有特征和模樣永不消亡嗓音、眼神臉廓上歲月承繼特征藐視生禁限代代相傳——這就是我：人之永恒全然不顧死神召喚遺傳引言遺傳流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)講座3/63種瓜得瓜種豆得豆種瓜得豆種豆得瓜引言遺傳流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)講座4/63目錄第一節(jié)概述第二節(jié)研究方法第三節(jié)遺傳性疾病預(yù)防

遺傳流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)講座5/63第一節(jié)概述遺傳流行病學(xué)概念疾病病因中遺傳與環(huán)境相對(duì)意義遺傳流行病學(xué)研究對(duì)象與內(nèi)容遺傳流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)講座6/63一、遺傳流行病學(xué)概念研究與遺傳相關(guān)疾病在人群中分布、病因、以及制訂預(yù)防和控制對(duì)策學(xué)科著重研究疾病發(fā)生中遺傳與環(huán)境原因所起作用及其方式、后果和預(yù)防控制方法與傳統(tǒng)流行病學(xué)、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)、群體遺傳學(xué)有主要區(qū)分第一節(jié)概述遺傳流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)講座7/63二、疾病病因中遺傳與環(huán)境相對(duì)意義由遺傳原因決定疾病血友病A、白化病基本上由遺傳原因決定疾病蠶豆病多因子遺傳病高血壓、冠心病基本上由環(huán)境原因決定疾病中毒第一節(jié)概述遺傳流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)講座8/63研究對(duì)象研究?jī)?nèi)容第一節(jié)概述三、遺傳流行病學(xué)研究對(duì)象與內(nèi)容遺傳流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)講座9/63研究對(duì)象

單基因遺傳病多基因（因子）遺傳病染色體病線粒體遺傳病等第一節(jié)概述遺傳流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)講座10/63第一節(jié)概述孟德?tīng)栠z傳方式分類常染色體顯性遺傳病常染色體隱性遺傳病X伴性顯性遺傳病X伴性隱性遺傳病Y伴性遺傳病等遺傳流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)講座11/63研究?jī)?nèi)容家族聚集性?家族聚集性產(chǎn)生原因疾病在家系中傳遞方式提出疾病預(yù)防策略和辦法第一節(jié)概述遺傳流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)講座12/63第二節(jié)研究方法資料起源與搜集分析方法

遺傳流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)講座13/63一、資料起源與搜集第二節(jié)研究方法資料起源資料搜集遺傳流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)講座14/63資料起源

家系調(diào)查普通群體調(diào)查特殊群體調(diào)查常規(guī)統(tǒng)計(jì)資料第二節(jié)研究方法遺傳流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)講座15/63資料搜集結(jié)合流行病學(xué)及醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)方法進(jìn)行訪問(wèn)臨床檢驗(yàn)試驗(yàn)室分析嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)注意點(diǎn)要用到遺傳學(xué)特有各種參數(shù)家系調(diào)查可能包括隱私第二節(jié)研究方法遺傳流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)講座16/63第二節(jié)研究方法二、分析方法家族聚集性分析雙生子分析養(yǎng)子和半同胞分析系譜分析分離分析與遺傳平衡定律應(yīng)用遺傳度及其預(yù)計(jì)遺傳與環(huán)境交互作用分析其它分析方法遺傳流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)講座17/63家族聚集性分析

比較患病率或發(fā)病率患者親屬>普通人群患者親屬>對(duì)照親屬隨親緣系數(shù)而比較一些數(shù)量性狀（血壓水平等）親屬對(duì)之間相關(guān)>非親屬對(duì)第二節(jié)研究方法遺傳流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)講座18/63雙生子分析

經(jīng)過(guò)比較在相同或不一樣環(huán)境中成長(zhǎng)起來(lái)同卵雙生子及異卵雙生子某一疾病或性狀發(fā)生一致性，來(lái)判斷遺傳與環(huán)境原因作用。第二節(jié)研究方法遺傳流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)講座19/63相同環(huán)境下成長(zhǎng)雙生子性狀差異同卵雙生子環(huán)境原因異卵雙生子遺傳、環(huán)境原因二者所致不一樣環(huán)境下成長(zhǎng)同卵雙生子，某種性狀或疾病不一致環(huán)境原因第二節(jié)研究方法遺傳流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)講座20/63

同病率指雙生子中某疾病（或性狀）一致性

第二節(jié)研究方法共同罹患所研究疾病或表現(xiàn)所研究性狀雙生子對(duì)子數(shù)雙方表現(xiàn)不一致雙生子對(duì)子數(shù)遺傳流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)講座21/63同卵雙生子

異卵雙生子

腭裂33.3%4.5%先心病7.2%3.3%多指（趾）48.2%5.3%表17-1

幾個(gè)疾病雙生子同病率第二節(jié)研究方法遺傳流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)講座22/63養(yǎng)子和半同胞分析

經(jīng)過(guò)比較、分析養(yǎng)子與其同胞及生身父母某疾病或性狀相同性和與其寄養(yǎng)同胞或養(yǎng)父母相同性，研究在某種疾病或性狀發(fā)生中遺傳原因與環(huán)境原因相對(duì)作用大小。半同胞（halfsibling）指同父異母或同母異父弟兄姐妹。依據(jù)半同胞中所研究疾病患病情況，分析疾病或遺傳性狀來(lái)自父方或母方。第二節(jié)研究方法遺傳流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)講座23/63系譜分析

目標(biāo)經(jīng)過(guò)系譜分析初步判斷某病為單基因遺傳病還是多基因遺傳病分析方法將家系調(diào)查所取得資料按一定方式繪成系譜圖（pedigreechart），依據(jù)發(fā)病情況，按遺傳規(guī)律分析其表型及基因型結(jié)果

符合孟德?tīng)栠z傳方式，提醒屬單基因遺傳?。徊环厦系?tīng)栠z傳方式，但與遺傳原因親密相關(guān)，可能為多基因遺傳病第二節(jié)研究方法遺傳流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)講座24/63第二節(jié)研究方法圖17-1系譜圖遺傳流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)講座25/63關(guān)鍵家系系譜分析中僅包含父母及其子代小家系指示者在一個(gè)家系中表現(xiàn)型極端者，大多為患者或某性狀表現(xiàn)者一個(gè)關(guān)鍵家系加上三位指示者，即組成一個(gè)系譜分析單位附有指示者關(guān)鍵家系是對(duì)多基因遺傳病進(jìn)行系譜分析理想單位第二節(jié)研究方法遺傳流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)講座26/63分離分析與遺傳平衡定律應(yīng)用分離分析（segregationanalysis）遺傳平衡定律應(yīng)用第二節(jié)研究方法遺傳流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)講座27/63分離分析檢驗(yàn)實(shí)際觀察子代同胞分離比與某特定遺傳方式?jīng)Q定理論分離比差異是否有顯著性，判斷所研究疾病是否符合假定遺傳方式分離比指患者在同胞總數(shù)中比值分析基礎(chǔ)假設(shè)患者均為雜合體，若群體中患者是純合體發(fā)病，以上方法可造成較大偏差。第二節(jié)研究方法遺傳流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)講座28/63實(shí)例一

疑為軟骨發(fā)育不全100個(gè)家庭父母一方患病家庭共有兒女235人其中127人患?。ㄓ^察值）試求證本病是常染色體顯性遺傳？第二節(jié)研究方法遺傳流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)講座29/63未見(jiàn)觀察值與理論值差異有顯著性表明該病符合常染色體顯性遺傳第二節(jié)研究方法依據(jù)常染色體顯性遺傳特點(diǎn)此婚配型兒女發(fā)病概率約為0.5，預(yù)期為235/2=117.5χ2=1.536df=1P>0.05表17-2分離分析χ2檢驗(yàn)整理表遺傳流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)講座30/63

遺傳平衡定律應(yīng)用

遺傳平衡定律（Hardy-Weinberg定律）

在一個(gè)大、隨機(jī)婚配群體中，假如沒(méi)有遷移、選擇影響，突變率保持不變，各種基因型頻率也將代代保持不變，成為遺傳平衡群體。

第二節(jié)研究方法遺傳流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)講座31/63設(shè)一對(duì)等位基因A和a（A為顯性基因，a為隱性基因）群體中頻率各為p與q，p+q=1基因型頻率分布為：(p(A)+q(a))2第二節(jié)研究方法表17-3隨機(jī)婚配子代基因型及其頻率遺傳流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)講座32/63實(shí)例二

黑酸尿癥發(fā)病率為1/100萬(wàn)

該病為常染色體隱性遺傳病基因型均為純合子aa(q2)依據(jù)Hardy-Weinberg定律：

∵x=q2=0.000001，q= 正常顯性基因頻率p=1-q=1-0.001=0.999≈1雜合子頻率2pq=2×1×0.001=0.002該病發(fā)病率即使僅為1/100萬(wàn),在群體中雜合子即隱性基因攜帶者頻率達(dá)1/500第二節(jié)研究方法遺傳流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)講座33/63遺傳度及其預(yù)計(jì)易患性與遺傳度遺傳度預(yù)計(jì)方法第二節(jié)研究方法遺傳流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)講座34/63

易患性與遺傳度易患性（liability）

在多因子遺傳病中，遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境原因共同作用決定了個(gè)體是否易于患某種疾病，這種易于或不易于患病屬性變量閾值模型（thresholdmodel）

患者親屬中現(xiàn)患率大于普通人群，患者親屬易患性平均值比普通人群易患性平均值更靠近閾值第二節(jié)研究方法遺傳流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)講座35/63圖17-2普通人群和患者親屬易患性分布圖

G：普通人群；R：患者親屬；T：閾值；Xg：普通人群易患性均值至閾值正態(tài)離差；Xra：患者親屬易患性均值至閾值正態(tài)離差；A：患者易患性平均值；ag：普通人群易患性均值與患者易患性均值正態(tài)離差；qg：普通人群患病率；qra：患者親屬患病率。

第二節(jié)研究方法普通人群患者親屬GGRTqmA遺傳流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)講座36/63遺傳度及其預(yù)計(jì)

遺傳度（heritability，h2）

指在多因子遺傳病中，遺傳對(duì)易患性所起作用大小程度。第二節(jié)研究方法遺傳流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)講座37/63表17-4

一些常見(jiàn)多因子遺傳病發(fā)病率和遺傳度

疾病或畸形群體發(fā)病率(%)患者一級(jí)親屬發(fā)病率(%)遺傳度(%)哮喘4.02080精神分裂癥1.01080原發(fā)性高血壓4-820-3062消化性潰瘍4.0837冠心病2.5765脊柱裂0.17476唇裂±腭裂0.04276第二節(jié)研究方法遺傳流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)講座38/63

遺傳度預(yù)計(jì)方法Falconer法現(xiàn)況研究資料病例對(duì)照研究資料雙生子法第二節(jié)研究方法遺傳流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)講座39/63現(xiàn)況研究資料

假定A=樣本中患者人數(shù)，N=樣本含量q=患病率=A/N，p=1-qX=人群易患性均值至閾值正態(tài)離差a=患者易患性均值至群體均值正態(tài)離差b=先證者與親屬之間回歸系數(shù)v=b方差，并令w=p/a2A，則：b=（Xg-Xra）/ag

h2=b/R依據(jù)正態(tài)分布理論，給定一個(gè)頻率q，就能夠測(cè)定X及a，查表b方差v=h2標(biāo)準(zhǔn)誤=R

第二節(jié)研究方法遺傳流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)講座40/63R為親緣系數(shù)一級(jí)親屬=1/2二級(jí)親屬=1/4三級(jí)親屬=1/8各級(jí)親屬計(jì)算遺傳度（）

h2加權(quán)均值

h2加權(quán)均值標(biāo)準(zhǔn)誤第二節(jié)研究方法遺傳流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)講座41/63實(shí)例三先天性髖關(guān)節(jié)脫位患者各級(jí)親屬患病頻率群體頻率qg=0.1%查表xg=3.090、ag=3.367一級(jí)親屬1777人中35人患病qra=1.97%，則xra=2.060，ara=2.426第二節(jié)研究方法遺傳流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)講座42/63

依據(jù)公式計(jì)算得：b=（xg-xra）/ag=（3.090-2.060）/3.367=0.306h2=2b=61.2%v=S(h2)=2=0.041=4.1%本例一級(jí)親屬遺傳度為61.2±4.1%也可計(jì)算二級(jí)、三級(jí)親屬遺傳度及標(biāo)準(zhǔn)誤，分別為45.6±9.8%和46.4±26.3%

V第二節(jié)研究方法遺傳流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)講座43/63一、二、三級(jí)親屬加權(quán)平均遺傳度為（58.6±3.7）%h2加權(quán)均值h2加權(quán)均值標(biāo)準(zhǔn)誤

第二節(jié)研究方法遺傳流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)講座44/63病例對(duì)照研究資料

經(jīng)過(guò)匹配等方法給先證者選取可比對(duì)照組,進(jìn)行病例對(duì)照研究時(shí)，可用以下方法預(yù)計(jì)遺傳度：

式中PC為對(duì)照組親屬不發(fā)病概率，PC=1-qcqc為對(duì)照組親屬發(fā)病率；XC為對(duì)照親屬易患性均值至閾值正態(tài)離差；ac為對(duì)照親屬中患者易患性均值至對(duì)照親屬易患性均值正態(tài)離差；A為病例數(shù)；其余同前。第二節(jié)研究方法遺傳流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)講座45/63

實(shí)例四

謝宗孟等調(diào)查克汀病時(shí)發(fā)覺(jué)

患者一級(jí)親屬1217人中有49人發(fā)病，qra=0.0400對(duì)照組一級(jí)親屬45076人中有263人發(fā)病qc=0.0058由qra得Xra=1.751,ara=2.154,pra=1-qra=0.9600由qc得XC=2.524,ac=2.845,pc=1-qc=0.9942r=1/2,代入公式得：

所以，地方性克汀病遺傳度為54±4.54%。第二節(jié)研究方法遺傳流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)講座46/63雙生子法

對(duì)質(zhì)量性狀多因子遺傳病可用以下方法預(yù)計(jì)。

第二節(jié)研究方法同卵雙生子對(duì)子數(shù)異卵雙生子對(duì)子數(shù)異卵雙生子同病率同卵雙生子同病率遺傳流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)講座47/63實(shí)例五303對(duì)雙生子中同卵雙生子201對(duì)中近視一致者156對(duì)異卵雙生子102對(duì)中近視一致者47對(duì)

本例近視遺傳度為59±6.57%=0.0657

第二節(jié)研究方法遺傳流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)講座48/63（七）遺傳與環(huán)境交互作用分析分析基因（基因型）與環(huán)境原因在疾病發(fā)生中交互作用（interaction）可揭示某易感基因與某環(huán)境原因在疾病發(fā)生中交互作用方式及其強(qiáng)度對(duì)病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)二分變量資料可整理第二節(jié)研究方法遺傳流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)講座49/63表17-5病例對(duì)照研究中基因與環(huán)境相互作用分析整理表*1：暴露0：非暴露

第二節(jié)研究方法遺傳流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)講座50/63實(shí)例六

Hwang等以病例對(duì)照研究分析了母親吸煙與α轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-α）基因遺傳變異相互作用與腭裂關(guān)系發(fā)覺(jué)單易感基因型陽(yáng)性母親OR=1.0母親吸煙但基因型正常母親OR=0.9既吸煙又易感基因型陽(yáng)性母親OR達(dá)5.5（95%CI：2.1~14.6）表明母親吸煙與該易感基因型對(duì)腭裂發(fā)生含有顯著協(xié)同效應(yīng)第二節(jié)研究方法表17-6母親吸煙、TGF-α多態(tài)性相互作用與腭裂關(guān)系病例對(duì)照分析遺傳流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)講座51/63（八）其它分析方法

綜合分離分析（complexsegregationanalysis）

綜合研究人類一些質(zhì)量和數(shù)量性狀在家系中傳遞方式，以及分離檢驗(yàn)多基因中主基因作用一個(gè)方法

連鎖分析（linkageanalysis）

經(jīng)過(guò)分析在染色體上已知位點(diǎn)基因（標(biāo)識(shí)基因）和某易感基因（目標(biāo)基因）連鎖關(guān)系，從而將該易感基因在染色體上給予定位分析方法連鎖不平衡分析（linkagedisequilibrium）用于對(duì)易感基因在染色體上準(zhǔn)確定位及確定與疾病相關(guān)特定等位基因等第二節(jié)研究方法遺傳流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)講座52/63第三節(jié)遺傳性疾病預(yù)防

篩檢遺傳咨詢與再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)計(jì)監(jiān)測(cè)

遺傳流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)講座53/63

一、篩檢遺傳病篩檢致病基因攜帶者篩檢第三節(jié)遺傳性疾病預(yù)防遺傳流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)講座54/63遺傳病篩檢早發(fā)覺(jué)、早診療、早治療遺傳病患者降低發(fā)病預(yù)防造成嚴(yán)重危害有效方法第三節(jié)遺傳性疾病預(yù)防遺傳流行病學(xué)醫(yī)學(xué)知識(shí)講座55/63

致病基因攜帶者篩檢致病基因攜帶者表現(xiàn)型正常，但攜帶致病遺傳物質(zhì)，能傳遞給后代使其發(fā)病者意義1.婚姻和生育指導(dǎo),降低這類疾病發(fā)生2.預(yù)先控制發(fā)病誘因,預(yù)防疾病發(fā)展