糖皮質(zhì)激素在間質(zhì)性肺病治療中的地位思考

糖皮質(zhì)激素在間質(zhì)性肺病治療中的地位思考第1頁/共24頁病例一：肺癌合并低氧血癥中年女性，41歲。主“因間斷胸痛、胸悶2年，發(fā)現(xiàn)肺部陰影5天”于2012-8-12入院。既往有多發(fā)性肌炎8年，間斷服用激素、甲氨蝶呤，仍然間斷出現(xiàn)胸部游走性疼痛、胸悶，8月9日當?shù)蒯t(yī)院胸水病理發(fā)現(xiàn)腺癌細胞。CT：右側(cè)胸腔積液及肺部陰影診斷：1.肺癌2.腫瘤相關(guān)性炎性肌病治療：建議應(yīng)用丙種球蛋白20g/日，連用3天；甲潑尼龍琥珀酸鈉注射液200mg/日，連用3天，之后減量至40-50mg/日。第2頁/共24頁病例一：中年女性，41歲。主“因間斷胸痛、胸悶2年，發(fā)現(xiàn)肺部陰影5天”于2012-8-12入院。CT：右側(cè)胸腔積液及肺部陰影。頑固低氧血癥。

診斷：1.肺癌2.腫瘤相關(guān)性炎性肌病8月12日醋酸潑尼松龍片15mg血氧飽和度2012-8-12長期甲氨蝶呤片12.5mgqw908月12日甲強龍40mg、40mgiv8月13日甲強龍40mg、40mgiv928月14日甲強龍40mg、40mgiv938月14日丙球20givgtt8月15日甲強龍80mg、40mgiv+吉非替尼8月16日吉非替尼250mgpo

qd+吉非替尼948月16日甲強龍80mg、40mgiv+吉非替尼958月17日甲強龍40mg、40mgiv+吉非替尼8月18日甲強龍40mgiv+吉非替尼958月20日丙球10givgtt+吉非替尼93第3頁/共24頁病例二：JO-1抗體綜合征導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化

患者許**，女，70歲，因“咳嗽、氣短20天，發(fā)熱10天”于2012年6月21日收入呼吸科。輔助檢查：CT：雙肺多發(fā)斑片影，7月6日復(fù)查肺部CT示與6月21日相比無明顯改善。行CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢術(shù)，活檢病理示慢性炎細胞浸潤，考慮肺間質(zhì)性炎癥。肌電圖示左脛前肌神經(jīng)源性受損，左腓總神經(jīng)F波出現(xiàn)率低，左下肢肌神經(jīng)受損。抗JO-1抗體陽性。診斷：1.間質(zhì)性肺炎2.抗JO-1抗體綜合征3.左側(cè)乳腺癌術(shù)后治療：建議給予甲潑尼龍琥珀酸鈉200mgqd連用4天，之后改為40mg應(yīng)用1月，之后逐漸減量，人免疫球蛋白20g沖擊治療，連用2天，同時應(yīng)用環(huán)磷酰胺0.6每周1次，總共應(yīng)用6次。出院：患者無發(fā)熱，無明顯咳嗽、咳痰，活動后氣短，較入院時有所減輕。查體：雙肺底可聞及velcro啰音，范圍較入院時減小第4頁/共24頁概念

間質(zhì)性肺疾?。↖LD）是以肺泡壁和肺泡腔具有不同形式和不同程度的炎癥和纖維化為特征性病理改變，以因氣體交換障礙和限制性通氣功能障礙而導(dǎo)致的進行性加重的呼吸困難為主要臨床表現(xiàn)的一組彌漫性肺疾病的總稱。第5頁/共24頁磨砂玻璃樣彌漫性細網(wǎng)狀結(jié)節(jié)樣改變廣泛間質(zhì)纖維變常伴多數(shù)小空腔（蜂窩肺）病變部位多從雙下肺和周邊開始IPF胸部X線表現(xiàn)第6頁/共24頁間質(zhì)性肺疾?。↖LD）彌漫性肺實質(zhì)病變（DPLD）原因確定的DPLD如：職業(yè)、感染、藥物等特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（IIP）特發(fā)性肺纖維化/普通型間質(zhì)性肺炎（IPF/UIP)IPF之外的IIP脫屑型間質(zhì)性肺炎（DIP）呼吸性細支氣管炎性間質(zhì)性肺病（RB-ILD）急性間質(zhì)性肺炎（AIP）隱源性機化性肺炎（COP）非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）（暫定）淋巴細胞型間質(zhì)性肺炎（LIP）肉芽腫性DPLD如：結(jié)節(jié)病其他類型的DPLD如：肺淋巴管肌瘤病組織細胞增生癥X彌漫性肺實質(zhì)病變（DPLD）的分類（ATS／ERS，2002）第7頁/共24頁特征IPFNSIPDIP/RBILDAIPCOPLIP平均年齡574942495550兒童患病無偶有罕見罕見無少見性別男＞女無差異男＞女無差異無差異女＞男起病隱匿亞急性／隱匿隱匿急性亞急性慢性桿狀指多見少見常見無無無BALF中性粒細胞嗜酸性粒細胞淋巴細胞巨噬細胞中性粒細胞淋巴細胞淋巴細胞HRCT網(wǎng)狀影、蜂窩肺、牽張支擴、周邊基底和胸膜下斑片磨玻璃影、肺基底、胸膜下對稱性、實變及蜂窩肺少見磨玻璃影、網(wǎng)狀、結(jié)節(jié)影、無蜂窩肺彌漫磨玻璃影及實變，牽張支擴及蜂窩肺見于晚期片狀實變、小結(jié)節(jié)、磨玻璃影、輕度支擴、下野及胸膜下、游走復(fù)發(fā)性磨玻璃影、小葉中心及胸膜下結(jié)節(jié)、網(wǎng)狀影、彌漫性病理學(xué)時相不均、新老并存、肺組織、炎癥、纖維化和蜂窩樣變并存伴成纖維細胞灶時相一致、肺泡壁增厚、不同程度炎癥或纖維化、分布均勻彌漫肺泡、呼吸細支氣管腔大量巨噬細胞均勻分布、時相一致、少有纖維化彌漫性肺泡損傷小氣道、肺泡腔肉芽組織增生、間質(zhì)慢性炎癥彌漫性肺間質(zhì)、大量淋巴細胞浸潤激素治療反應(yīng)差

好好差好好死亡率6811276213不詳完全康復(fù)無可能可能無可能可能第8頁/共24頁治療第9頁/共24頁藥物治療-目前IPF尚無確切有效的治療方法糖皮質(zhì)激素免疫抑制劑硫唑嘌呤環(huán)磷酰胺抗纖維化劑秋水仙堿D-青霉胺IFN-IFN-吡非尼酮抗氧化劑谷胱甘肽N-乙酰半胱氨酸其它阻斷劑

中性粒細胞粘附因子特定抑制劑

纖維生成因子、生長因子

第10頁/共24頁2000ATS/ERS的IPF共識和中國醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會IPF的診斷和治療指南（草案）推薦的治療方案：糖皮質(zhì)激素+環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤1.糖皮質(zhì)激素潑尼松每日0.5mg/Kg（理想體重）×4w0.25mg/Kg×8w0.125～0.25mg/Kg隔日一次2.環(huán)磷酰胺2mg/kg·d，最大量150mg/d。開始25～50mg/d，每7～14d增加25mg，直至最大量。3.硫唑嘌呤2～3mg/Kg·d，最大量150mg/d開始25～50mg/d，每7～14d增加25mg，直至最大量。舊第11頁/共24頁療程一般治療3個月后觀察療效，如耐受好，沒有并發(fā)癥及副作用，繼續(xù)至少6個月以上。已治療6個月以上病情惡化者，停止治療或改用、合用其他藥物；穩(wěn)定或改善者，維持原有治療。已治療12個月以上病情惡化者，停止治療或改用、合用其他藥物；穩(wěn)定或改善者，維持原有治療。治療滿18個月以上者，繼續(xù)治療應(yīng)個體化。第12頁/共24頁療效判斷1.反應(yīng)良好或改善癥狀減輕，活動能力增強X線胸片或HRCT顯示間質(zhì)病變減少肺功能較長時間保持穩(wěn)定或改善（TCL、VC、DLCO、PaO2、SaO2

增加）2.反應(yīng)差或治療失敗癥狀加重（呼吸困難、咳嗽）X線胸片或HRCT異常影像增多，出現(xiàn)蜂窩肺或肺動脈高壓肺功能惡化（TCL、VC、DLCO、PaO2、SaO2降低）第13頁/共24頁支持對癥治療氧療治療咳嗽肺康復(fù)治療治療胃食管返流、睡眠呼吸障礙、肺動脈高壓、冠心病等定期接種疫苗獲得和維持理想體重……第14頁/共24頁肺移植肺移植是治療終末期IPF的主要手段，可明顯改善患者的生活質(zhì)量和存活率。指征年齡〈60歲，無其他系統(tǒng)性疾病治療反應(yīng)不佳單肺移植為首選，2年生存率60%～80%，5年生存率40%～60%。全球肺移植病例中IPF占20%第15頁/共24頁急性間質(zhì)性肺炎無特異性治療手段，主要是對癥治療及機械通氣。糖皮質(zhì)激素是常用藥物，但是效果不好。沖擊療法：靜脈注射甲強龍500~1000mg/d，持續(xù)3~5天，其后改為80~120mg/d靜脈注射，病情穩(wěn)定后改為口服。聯(lián)用免疫抑制劑。第16頁/共24頁2011ATS/ERS/JRS/ALAT指南—治療建議強烈反對以下藥物用于IPF治療：單用糖皮質(zhì)激素（⊕○○○）秋水仙堿（⊕○○○）環(huán)孢素A（⊕○○○）聯(lián)合糖皮質(zhì)激素及免疫調(diào)節(jié)治療（⊕⊕○○）γ干擾素1b（⊕⊕⊕⊕）波生坦（⊕⊕⊕○）內(nèi)皮素受體拮抗藥依那西普（⊕⊕⊕○）TNF-R拮抗劑（⊕代表證據(jù)的質(zhì)量，○→⊕⊕⊕⊕：弱→強）新第17頁/共24頁2011ATS/ERS/JRS/ALAT指南—治療建議微弱反對以下藥物用于IPF治療的（即這些治療不應(yīng)該用于大部分患者，但少數(shù)病人可以嘗試）聯(lián)合使用乙酰半胱氨酸、硫唑嘌呤、強的松（⊕⊕○○）乙酰半胱氨酸（⊕⊕○○）抗凝藥物（⊕○○○）吡非尼酮（⊕⊕○○）對于IPF患者以及臨床靜息狀態(tài)下顯著低氧血癥進行持續(xù)氧療推薦為strong（⊕○○○）對于合適的患者行肺移植治療建議為STRONG（⊕○○○）對于IPF引起的呼吸衰竭采用機械通氣建議為WEAK，即機械通氣不應(yīng)在大部分IPF患者中使用，但對于小部分患者是一個合理的選擇（⊕⊕○○）對于IPF病人，肺部康復(fù)治療建議推薦為WEAK，即大部分人使用，小部分采用肺部康復(fù)治療并非一個合理的選擇。（⊕⊕○○）第18頁/共24頁2011ATS/ERS/JRS/ALAT指南—治療建議對于IPF急性加重使用糖皮質(zhì)激素建議為WEAK，即大部分IPF急性加重的病人應(yīng)使用糖皮質(zhì)激素，但對于少部分病人不是合理選擇。（⊕○○○）對于IPF合并肺高壓的病人不進行治療的建議為WEAK，即大部分IPF引起肺高壓病人不應(yīng)該治療，但小部分病人進行治療是一個合理的選擇。（⊕○○○）對于IPF病人胃食管反流的治療建議為WEAK，即大部分IPF合并胃食管反流應(yīng)該進行治療，但對于少部分病人不治療是合理選擇。（⊕○○○）根據(jù)目前已發(fā)表的證據(jù)文獻來看，沒有確實有效的能夠治療IPF的藥物第19頁/共24頁結(jié)論糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用在穩(wěn)定期應(yīng)該和環(huán)磷酰胺合用，不宜單用。急性期主要為控制癥狀。如果合并腫瘤或者風(fēng)濕疾病，應(yīng)該首先治療原發(fā)疾病。此時用藥目的和方案應(yīng)按照治療原發(fā)疾病考慮。本次文獻綜述主要來源于國內(nèi)外IPF指南，排除其他間質(zhì)性肺疾?。↖LD）（例如，家庭或職業(yè)環(huán)境暴露相關(guān)ILD，結(jié)締組織疾病相關(guān)ILD，和藥物毒性相關(guān)ILD）。治療原則以IPF為主，繼發(fā)于腫瘤和風(fēng)濕疾病的肺間質(zhì)纖維化的治療需要先治療原發(fā)疾病，而肺間質(zhì)纖維化對癥處理為主。第20頁/共24頁常見繼發(fā)性間質(zhì)性肺病肺腫瘤性病變免疫相關(guān)：結(jié)締組織病肺部表現(xiàn)、結(jié)節(jié)病、肺血管炎等治療原則：手術(shù)化療放療靶向制劑結(jié)節(jié)病：激素單用有效：一線。細胞毒藥物及免疫調(diào)節(jié)劑：二線。甲氨蝶呤、羥氯喹、硫唑嘌。肺血管炎：單用激素（早期輕癥）激素+環(huán)磷酰胺（活動性等等）激素沖擊（危及生命）結(jié)締組織病肺部表現(xiàn)NSAIDs、雷公藤、硫唑嘌呤等激素：對早期間質(zhì)性肺炎和胸腔積液療效較好，對肺間質(zhì)纖維化療效差。只是減輕癥狀。例一：肺癌合并肺部陰影，頑固性低血氧例二：Jo-1綜合征第21頁/共24頁參考文獻ATS/ERS/JRS/ALATCommitteeonIdiopathicPulmonaryFibrosis.AnOfficialATS/ERS/JRS/ALATStatement:IdiopathicPulmonaryFibrosis:Evidence-basedGuidelinesforDiagnosisandManagement.AmJRespirCritCareMed,2011;183:788–824特發(fā)性肺(間質(zhì))纖維化診斷和治療指南(草案).中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會,2002年4月AmericanThoracicSociety.Idiopathicp