幾種海洋抗腫瘤藥物的研究進展

幾種海洋抗腫瘤藥物的研究進展已知在人類居住的地球表面，浩瀚的海洋占據(jù)了但現(xiàn)已越來越清楚地認(rèn)識到，大量的海洋生物產(chǎn)物有望成為冶療人類疾病有效的和特異的良藥。據(jù)報道，海洋抗腫瘤活性物質(zhì)一直是海洋藥物研究的重點。海生物提取物中至少 10％具有抗腫瘤活性，海洋植物中提取的化合物但目前已有一些海洋生物藥，例如阿糖胞苷、曲貝替定、脫氫膜海鞘簡要的概述。阿糖胞苷阿糖胞苷是第一個在臨床上應(yīng)用的海洋抗腫瘤藥物，1969年6月由FDA批準(zhǔn)上市。阿糖胞苷主要作用于細(xì)胞S增殖期的嘧啶類抗代謝藥物，通過抑制細(xì)胞DNA的合成，干擾細(xì)胞的增殖。阿糖胞苷進入人體后經(jīng)激酶磷酸化后轉(zhuǎn)為阿糖胞苷三磷酸及阿糖胞苷二磷酸，前者能強有力地抑制DNA聚合酶的合成，后者能抑制二磷酸胞苷轉(zhuǎn)變?yōu)槎姿崦撗醢眨瑥亩种萍?xì)胞DNA對處于S期增殖期細(xì)胞的作用最敏感，對抑制RNA及蛋白質(zhì)合成的作用較弱。其功能主治主要用于急性白血病：對急性粒細(xì)胞白血病療效最好，對急性單核細(xì)胞白血病及急性淋巴細(xì)胞白血病也有效，一般均與其他藥物合并應(yīng)用。對惡性淋巴瘤、肺癌、消化道癌、頭頸部癌有一定療效，對病毒性角膜炎及流行性結(jié)膜炎等也有一定療效。阿糖胞苷(Cytarabine，Ara-C)是以來源于加勒比海海綿Cryptotethiacrypta的一種特異海綿核苷類化合物為先導(dǎo)合成的衍生物，加利福尼亞大學(xué)伯克利分校的RichardWalwick等于1959年首次合成。曲貝替定(Yondelis，trabectedin，ET-743)2003年，西班牙生物技術(shù)公司 PharmaMar公司開發(fā)的藥物Yondelis?(trabectedin(曲貝替定))，用于治療轉(zhuǎn)移性或晚期軟組織肉瘤，其報批申請被歐盟人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(CHMP)的前身CPMP斷然拒絕，理由為其若干關(guān)鍵性臨床試驗的方法學(xué)存在問題。PharmaMar在發(fā)現(xiàn)和研制取自海洋的抗癌藥方面處于全球領(lǐng)先地位它擁有豐富的藥物產(chǎn)品和強大的研發(fā)實力。其總部設(shè)在馬德里，是ZeltiaS.A.旗下子公司PharmaMar公司當(dāng)時曾就此問題提起上訴，但未果，因此不得不基于本品的一項STS-201Ⅱ期臨床試驗數(shù)據(jù)再次申報，加上公司后來公布的另外補充的3項l臨床研究數(shù)據(jù)，加強了本品療效的說服力。2007年9月該藥在歐洲獲得治療晚期軟組織肉瘤的許可。是一種全新的、多模塊合成的抗癌藥，最初從海鞘身上提取制得。該藥物通過不同的藥物作用機制阻止腫瘤發(fā)展，包括捆綁DNA修復(fù)、改變腫瘤微環(huán)境。2009年9月Yondelis?獲得了歐洲藥品局醫(yī)藥產(chǎn)品委員會人類卵巢癌使用的積極推薦，該藥當(dāng)前與強生的聚乙二醇脂質(zhì)體 Doxil(阿霉素)組合用于治療卵巢癌年11月2日Yondelis?和Doxil以聯(lián)合療法治療卵巢癌獲歐洲監(jiān)管機構(gòu)批準(zhǔn)上市，這一新的適應(yīng)癥的獲批也是眾望所歸。該組合藥已被批準(zhǔn)在包括挪威、冰島以及列支敦士登在內(nèi)的27個歐盟國家上市。但是其首批投放的國家有英國、澳大利亞、德國、丹麥、瑞士、芬蘭以及挪威等?，F(xiàn)在Yondelis?在全球77國家中均有銷售，是一種用于治療晚期軟組織肉瘤的單一藥物；在70個國家中它與Doxil年9月美國FDA因為安全問題過大和療效并不顯著等原因拒絕了Yondelis和Doxil聯(lián)合療法的上市申請，其中包括該公司正在進行的關(guān)鍵試驗，以及進一步臨床藥理學(xué)研究的總體生存率數(shù)據(jù)。兩年后因為同樣原因，公司被迫暫停了這一項目并將其轉(zhuǎn)向惡性肉瘤的研發(fā)。20141124PharmaMarYondelis?的戰(zhàn)略合作伙伴JanssenResearch&Development201524PharmaMarFDA同意優(yōu)先審核Yondelis?用于包括脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤亞型在內(nèi)的晚期軟組織肉瘤(STS)患者的新藥上市申請(NDA)。這些患者前期曾接受過一種含蒽環(huán)類藥物的治療。2015年10月23日，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)化療藥Yondelis?用于治療不可切除的或晚期(轉(zhuǎn)移性)脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤，獲批的兩項適應(yīng)癥是這種腫瘤中惡性程度較高的類型，其適應(yīng)人群是既往接受過蒽環(huán)類化療藥物治療的患者。ET-743是一個分子中含有3個環(huán)以及1個含半胱氨酸殘基的10元內(nèi)脂雜環(huán)，個手性中心的復(fù)雜生物堿類化合物。Kerr等通過標(biāo)記氨基酸證明其生物合成途徑是來源于兩分子絡(luò)氨酸縮合成環(huán)二肽，后經(jīng)過氧化為羥基二酮哌嗪類化合物，從而結(jié)合進ET-743ET-743的各項研究開展后，就需要持續(xù)不斷的生產(chǎn)，科學(xué)家們過系統(tǒng)的研究，于1996年，Corey等首次報道了ET-743的全合成，但經(jīng)過30多步反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物，總收率僅為 0.75%。2000年Corey對之前自己課題組報道的路線進行了優(yōu)化，提高了收率，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。實際上，曲貝替定)的來源是通過其類似物CyanosafracinB半合成而來，而CyanosafracinB由生物發(fā)酵法獲得公斤級的產(chǎn)物。ET-743抗腫瘤的作用機制獨特而復(fù)雜，參與了多種機制：可以使DNA雙螺旋小溝處的鳥嘌呤的N-2烷基化，阻斷DNA的復(fù)制與合成，抑制腫瘤細(xì)胞的分裂生長；抑制遺傳修復(fù)途徑；干擾細(xì)胞周期導(dǎo)致p53依賴性的程序性死亡，擾亂腫瘤細(xì)胞微觀網(wǎng)絡(luò)；在DNA和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ之間引起交聯(lián)。如下圖所示：曲貝替定(Yondelis，trabectedin，ET-743)的抗癌作用機制阿普立定(Aplidin，脫氫膜海鞘素，plitidepsin，dehydrodidemninB)脫氫膜海鞘素(Aplidin，plitidepsin，dehydrodidemninB)從被囊動物膜海鞘科動物中分離出的提取物，有強細(xì)胞毒活性，后經(jīng)分離精制得膜海鞘素A、B、C，為脂肽類環(huán)狀縮肽，由肽鍵部分與非肽鍵聯(lián)成?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)海鞘類生物活性物質(zhì)有顯著的抗病毒及抗腫瘤作用，可望開發(fā)為新穎的藥物。膜海鞘素B能抑制DNA和RNA病毒，P388白血病小鼠存活期能延長%，對于B16黑色素瘤小鼠的存活期可延長60%，膜海鞘素B比A作用更強，在低濃度時(0.01％μg/ml持續(xù)作用)對乳腺癌、卵巢癌、腎癌及肉瘤等均有明顯活性，在免疫抑制話性與目前臨床上常用的免疫抑制劑類固醇激素等相比，其作用要高出100－1000倍。NCI對膜海鞘素B前列腺癌、多發(fā)性骨髓癌和急性淋巴白血病等，目前Ⅲ期臨床正在進行中。2003(EMA)授權(quán)其作為急性淋巴細(xì)胞白血病孤兒藥?，F(xiàn)今已引起了全球?qū)Ｇ实膹V泛興趣，已發(fā)現(xiàn)的膜海鞘素約有12好、毒副作用更低的新穎性抗腫瘤藥物。1987年，Rinehart等首次報道了didemmin族化合物的全合成研究，后續(xù)有不少課題組也在進行一系列的相關(guān)研究。而阿普立定的經(jīng)典合成方法是Jou1997、PyBrOP、PyAOP、、HATU等一系列磷鹽多肽縮合試劑來合成酰胺產(chǎn)物，收率高，可獲得大量的目標(biāo)化合物。阿普立定在體內(nèi)外實驗都表現(xiàn)出較好的抗腫瘤活性，如甲狀腺癌結(jié)腸癌、淋巴癌和腎癌等。對人白血病細(xì)胞系MOLT-4的研究表明，阿普立定的作用機制是抑制細(xì)胞生長和促使細(xì)胞凋亡。阿普立定抑制MOL-4細(xì)胞的生長和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡不是通過直接影響VEGF的轉(zhuǎn)錄或其mRNA的穩(wěn)定性，而是通過抑制VEGF的分泌從而阻斷癌細(xì)胞生長所必需的 VEGF/VEGFR-1自分泌回路實現(xiàn)的。但是阿普立定抑制VEGF分泌的作用機制尚不完全清楚，阿普立定的主要作用或許是導(dǎo)致一系列的級聯(lián)反應(yīng)，包括抑制新VEGFmRNA的合成和下調(diào)VEGFR-1受體的表達，阻斷其FIT-1的自分泌環(huán)。而阿普立定的細(xì)胞毒素作用對增殖細(xì)胞有明顯的選擇性N端JNK的激活是其誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵。艾瑞布林(Eribulin，Halaven，E7389，ER-086526)艾瑞布林是一種非紫杉烷類新型抗微管劑，它可結(jié)合在微管鏈的不同位點，一些Ⅱ期試驗顯示它可有效治療若干腫瘤類型。研究顯示除導(dǎo)致微管物理性破裂外，還存在一些潛在的機制或可引起更好的療效和更低的毒性。到目前為止，僅有一項Ⅲ期臨床試驗的結(jié)果支持其將會揭示艾瑞布林用于此種臨床的優(yōu)點。目前的數(shù)據(jù)支持艾瑞布林可潛在應(yīng)用于乳腺癌、肺癌、前列腺癌、尿路上皮癌、軟組織肉瘤。2010年11月15日，美國FDA批準(zhǔn)了日本衛(wèi)材(Eisai)公司研發(fā)的甲磺酸艾瑞布林(Halaven)用于治療曾接受至少兩種抗癌藥物，包括蒽環(huán)類和紫杉烷類藥物治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。其可基于微管蛋白的抗有絲分裂機制，使細(xì)胞周期停滯于G2/M期，破壞有絲分裂紡錘體，2011年甲磺酸艾瑞布林已陸續(xù)在新加坡、歐盟和日本上市，其在日本的適應(yīng)癥為不可手術(shù)治療及復(fù)發(fā)性乳腺癌。目前，衛(wèi)材(Eisai)公司正在進行本品單獨治療未經(jīng)治療的乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、肉瘤和前列腺癌等的后期臨床研究。艾瑞布林的抗癌作用機制艾瑞布林的抗癌機制是通過與微管蛋白水溶性的一端相結(jié)合，減少了游離可溶性微管蛋白的數(shù)量，打破了微管與可溶性微管蛋白之間聚合和解聚的動態(tài)平衡，使得平衡向微管蛋白方向移動，有微管蛋白從微管上解聚下來。另外它還通過PI3K通路、血管和上皮間質(zhì)的轉(zhuǎn)化等通路抑制細(xì)胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)。艾瑞布林是一種新型抗微管劑，已證明其對多種腫瘤具有治療活性，包括經(jīng)其他抗微管劑藥物既往治療的腫瘤。更多新出現(xiàn)的關(guān)于乳腺癌細(xì)胞的數(shù)據(jù)顯示，艾瑞布林的活性不僅在于其抗有絲分裂作用，還涉及到細(xì)胞內(nèi)信號，包括 mTOR樞紐EMT血管生成和重建作用。艾瑞布林聯(lián)合靶向上述機的其他藥物共同治療是否有效則還需要進一步的研究，目前這些試驗正在進行中。HalichondriaokadaihalichondrinB的合成類似物，其合成工藝相當(dāng)復(fù)雜，全合成路線共有62個反應(yīng)步驟。艾瑞布林結(jié)構(gòu)中含有19個手性碳原子，理論上有52.4盡管立體控制存在極大的困難，但衛(wèi)材(Eisai)制藥憑借雄厚的技術(shù)實力，艾瑞布林的立體選擇性控制難題已經(jīng)得到解決，并實現(xiàn)了工業(yè)化生產(chǎn)。結(jié)語眾所周知，海洋占地球表面的70%，是迄今所知最大的生命棲息地，海洋中有機物的品種是陸地上的兩倍，因此，大多數(shù)科學(xué)家都堅持認(rèn)為，海洋藥物的研究將會給不斷遭受疾病災(zāi)難的人類帶來更多的希望。廣袤無垠的大海中還存在著許多不為人知的生物資源，這些資源都有待我們?nèi)ヌ剿骱脱芯?。世界海洋天然產(chǎn)物的開發(fā)正方興未艾，走在這一領(lǐng)域前列的是美國、日本及歐盟，最近發(fā)展很快的是韓國。多種海洋天然產(chǎn)物被發(fā)現(xiàn)，其中有重要生物活性并已申請專利的新化合物有20070年代只有少數(shù)幾個有關(guān)前列腺素的專利申請，80年代至今則數(shù)量大增。在已發(fā)現(xiàn)的這些化合物中，不僅包括陸地生物中已存在的各種化學(xué)類型，并且還存在很多獨特的新穎化學(xué)結(jié)構(gòu)類型，尤其重要的是從海洋生物中發(fā)現(xiàn)了一系列高效低毒的抗腫瘤化合物，目前世界上至少已有15個以上海洋抗癌藥物進入臨床或臨床前研究階段。希望在不遠(yuǎn)的將來人類能夠從浩瀚的海洋中尋找到更多抵抗人類各種疾病的海洋藥物。參考文獻[D].2011.2.司玫，展翔天.海洋生物活性物質(zhì)研究進展[J]200306[J].102:p81.MurrayH.G(4)，49KuznetsovG，TowleMJ，ChengH，KawamuraT，TenDykeD，KishiY，YuBA(August2004).'InductionofmorphologicalandbiochemicalapoptosisfollowingprolongedmitoticblockagebyhalichondrinBmacrocyclicketoneanalogE7389'.CancerRes.64(16):5760-5766.ThomasD.Aicher，KeithR.Buszek，F(xiàn)rancisG.Fang,CraigJ.Forsyth，SunHoJung，YoshitoKishi，MichaelC.Matelich，PaulM.Scola，DeniceM.Spero，SukKyoo