合成抗菌藥及抗病毒藥專家講座

第七章合成抗菌藥及抗病毒藥

抗菌藥是一類能抑制或殺滅病原微生物藥品。自從發(fā)覺磺胺類藥品和青霉素以來，抗菌藥得到快速發(fā)展。本章將討論喹諾酮類、磺胺類、抗結(jié)核病藥、抗真菌類、其它抗菌藥及抗病毒類藥品。學(xué)習(xí)要求講課內(nèi)容學(xué)習(xí)小結(jié)重點(diǎn)難點(diǎn)合成抗菌藥及抗病毒藥第1頁學(xué)習(xí)要求

掌握諾氟沙星、磺胺嘧啶、甲硝唑、異煙肼化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及臨床用途。熟練應(yīng)用該類藥品結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和性質(zhì)，處理藥品生產(chǎn)、檢驗(yàn)、運(yùn)輸、貯存相關(guān)問題。

熟悉鹽酸環(huán)丙沙星、氧氟沙星、磺胺甲唑、甲氧芐啶、替硝唑、對氨基水楊酸、乙胺丁醇、兩性霉素B、硝酸益康唑、氟康唑、利巴韋林、阿昔洛韋結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、理化性質(zhì)及臨床用途。學(xué)會(huì)認(rèn)識(shí)這類藥品結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和性質(zhì)，處理藥品生產(chǎn)、檢驗(yàn)、運(yùn)輸、貯存相關(guān)問題。

熟悉喹諾酮類藥品發(fā)展、分類、作用機(jī)制和構(gòu)效關(guān)系；熟悉磺胺類藥品基本結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系；學(xué)會(huì)認(rèn)識(shí)藥品結(jié)構(gòu)及療效之間關(guān)系。

合成抗菌藥及抗病毒藥第2頁重點(diǎn)難點(diǎn)重點(diǎn)：掌握經(jīng)典藥品：諾氟沙星、磺胺嘧啶、甲硝唑、異煙肼、鹽酸環(huán)丙沙星、氧氟沙星、磺胺甲唑、甲氧芐啶、替硝唑、對氨基水楊酸、乙胺丁醇、兩性霉素B、硝酸益康唑、氟康唑、利巴韋林、阿昔洛韋化學(xué)結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、理化性質(zhì)及臨床用途。難點(diǎn)：經(jīng)典藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)和結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。喹諾酮類藥品和磺胺類藥品作用機(jī)制及構(gòu)效關(guān)系。合成抗菌藥及抗病毒藥第3頁講課內(nèi)容第一節(jié)喹諾酮類藥品第二節(jié)磺胺類藥品及抗菌增效劑第三節(jié)抗結(jié)核藥品第四節(jié)抗真菌藥品第五節(jié)其它類抗菌藥品第六節(jié)抗病毒藥品合成抗菌藥及抗病毒藥第4頁第一節(jié)喹諾酮類藥品一、喹諾酮類藥品發(fā)展和分類自1962年發(fā)覺萘啶酸至今，已開發(fā)本類藥品約有50各種。其中最慣用有吡哌酸、諾氟沙星、環(huán)丙沙星和氧氟沙星等。其抗菌譜廣、活性強(qiáng)、毒性低、療效可與第三代、第四代頭孢菌素媲美，與多數(shù)抗菌藥品無交叉耐藥性，給藥間隔時(shí)間較長，是抗感染藥品研究中最活躍領(lǐng)域之一。合成抗菌藥及抗病毒藥第5頁吡哌酸等抗菌譜擴(kuò)大，對變形桿菌和綠膿桿菌也有效,副作用較少。萘啶酸、吡咯酸等，其抗菌譜窄，易產(chǎn)生耐藥性，作用時(shí)間短，中樞副作用較大，現(xiàn)已少用。諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星等?？咕V廣，對G-菌、G+菌作用強(qiáng),對支原體、衣原體、軍團(tuán)菌及分支菌也有效，耐藥性低，毒副作用小。第四代第一代第二代第三代莫西沙星、加替沙星等，除對革蘭陰性菌有強(qiáng)大抗菌作用，增強(qiáng)了抗革蘭陽性菌、支原體、衣原體、軍團(tuán)菌以及分支桿菌活性。一、喹諾酮類藥品發(fā)展和分類合成抗菌藥及抗病毒藥第6頁二、作用機(jī)制及構(gòu)效關(guān)系本類藥品能穿透細(xì)菌細(xì)胞壁，深入到細(xì)菌內(nèi)部，抑制DNA螺旋酶活動(dòng)，造成細(xì)菌遺傳物質(zhì)不可逆損傷，故有很強(qiáng)殺菌作用。據(jù)研究，細(xì)菌要存活，其DNA必需保持高度卷緊狀態(tài)，才能容納在其細(xì)胞壁內(nèi)。當(dāng)其螺旋酶被藥品抑制后，其DNA不能卷緊被容納在細(xì)胞壁內(nèi)，于是無法復(fù)制、轉(zhuǎn)錄，從而引發(fā)死亡。合成抗菌藥及抗病毒藥第7頁本類藥品為吡酮酸類衍生物，含有4-吡啶酮-3-羧酸基本結(jié)構(gòu)。1-位為乙基或乙基生物電子等排體。3-位羧基和4-位氧是必須基團(tuán)。5-位被氨基取代可使抗菌活性顯著增強(qiáng)。6-位引入F原子可增效。7-位引入哌嗪環(huán)可擴(kuò)大抗菌譜，增效。二、作用機(jī)制及構(gòu)效關(guān)系合成抗菌藥及抗病毒藥第8頁諾氟沙星，又名氟哌酸三、經(jīng)典藥品合成抗菌藥及抗病毒藥第9頁性質(zhì)：(1)具吸濕性，遇光色變深。結(jié)構(gòu)中既含有羧基和堿性哌嗪基，既可溶于酸，又可溶于堿，含有酸堿兩性。(2)分子中叔胺基團(tuán)可與丙二酸和醋酐在80～90℃反應(yīng)，顯紅棕色。(吡哌酸呈深棕色)(3)本品經(jīng)氧瓶燃燒破壞后，吸收液與茜素氟藍(lán)和硝酸亞鈰試液作用生成藍(lán)紫色配合物。諾氟沙星合成抗菌藥及抗病毒藥第10頁貯存和臨床用途：本品為第三代吡酮酸類抗菌藥。廣譜，對G+菌和G-菌作用顯著優(yōu)于萘啶酸和吡哌酸，尤其對G-菌殺菌作用，強(qiáng)于慶大霉素等氨基糖苷類抗生素。臨床主要用于治療泌尿道、呼吸系統(tǒng)、腸道、婦科、耳鼻喉科、外科和皮膚科感染性疾病。避光，密封，干燥保留。諾氟沙星合成抗菌藥及抗病毒藥第11頁環(huán)丙沙星，又名環(huán)丙氟哌酸三、經(jīng)典藥品合成抗菌藥及抗病毒藥第12頁氧氟沙星，又名氟嗪酸三、經(jīng)典藥品合成抗菌藥及抗病毒藥第13頁第二節(jié)磺胺類藥品及抗菌增效劑一、磺胺類藥品（一）磺胺類藥品發(fā)展、分類1932年發(fā)覺百浪多息(prontosil)，可使鼠、兔免受鏈球菌和葡萄球菌感染之后，其后發(fā)覺百浪多息在體外無效，只有在動(dòng)物體內(nèi)顯效，又從服藥病人尿中分離得到對乙酰氨基苯磺酰胺，所以推斷百浪多息在體內(nèi)代謝成對氨基苯磺酰胺，而產(chǎn)生抗菌作用，并確證它在體內(nèi)外都有抑菌作用，由此確認(rèn)了磺胺類藥品基本結(jié)構(gòu)。從此之后磺胺類藥品研究工作發(fā)展極為快速，篩選出20余種有效藥品。合成抗菌藥及抗病毒藥第14頁磺胺類藥品按其作用時(shí)間長短可分為三類：短效磺胺，如磺胺異唑；中效磺胺，如磺胺嘧啶；長期有效磺胺，如磺胺地索辛。一、磺胺類藥品合成抗菌藥及抗病毒藥第15頁（二）磺胺類藥品作用機(jī)制和構(gòu)效關(guān)系

磺胺類藥品能與細(xì)菌生長繁殖必需對氨基苯甲酸（PABA）產(chǎn)生競爭性拮抗，取代PABA與二氫葉酸合成酶結(jié)合，抑制二氫葉酸合成，造成細(xì)菌生長受阻而產(chǎn)生抑菌作用。一、磺胺類藥品合成抗菌藥及抗病毒藥第16頁R1多為H，R2多為雜環(huán)，如嘧啶、異唑等，環(huán)上取代甲基或甲氧基。（1）對氨基苯磺酰胺為必需結(jié)構(gòu)，即苯環(huán)上兩取代基彼此處于對位，在鄰位或間位均無抑菌作用。（2）苯環(huán)若被其它芳環(huán)取代或在苯環(huán)上引入其它基團(tuán)，抑菌作用降低或喪失。（3）磺酰胺基上N1-單取代化合物使抑菌作用增強(qiáng)，以雜環(huán)取代作用較強(qiáng)；而N，N-雙取代物則活性喪失。（4）芳香第一胺為抑菌作用必要基團(tuán)，若N4上有取代基則必須在體內(nèi)易被酶分解或還原為游離氨基才有效。一、磺胺類藥品合成抗菌藥及抗病毒藥第17頁

甲氧芐啶（TMP）為廣譜抗菌藥，其主要作抗菌增效劑使用。其作用機(jī)制是可逆性地抑制二氫葉酸還原酶，妨礙二氫葉酸還原為四氫葉酸，影響細(xì)菌DNA、RNA及蛋白質(zhì)合成，抑制細(xì)菌生長繁殖。二、抗菌增效劑合成抗菌藥及抗病毒藥第18頁二氫葉酸還原酶TMP二氫葉酸DNA和蛋白質(zhì)二氫葉酸合成酶磺胺類藥品二氫喋啶焦磷酸酯+谷氨酸+PABA四氫葉酸二、抗菌增效劑合成抗菌藥及抗病毒藥第19頁

磺胺嘧啶，簡稱SD

三、經(jīng)典藥品合成抗菌藥及抗病毒藥第20頁性質(zhì)：本品含有芳香第一胺，可發(fā)生重氮化-偶合反應(yīng)。本品芳香第一胺易被空氣氧化，在日光及重金屬催化下，氧化反應(yīng)加速。尤其是其鈉鹽在堿性條件下更易氧化。磺胺類藥品均含有酸堿兩性，本品鈉鹽水溶液能吸收空氣中二氧化碳，析出磺胺嘧啶沉淀；能與硫酸銅反應(yīng)生成草綠色沉淀；能與硝酸銀反應(yīng)生成白色銀鹽沉淀。磺胺嘧啶合成抗菌藥及抗病毒藥第21頁儲(chǔ)存及臨床用途：本品芳香第一胺易被空氣氧化，在日光及重金屬催化下，氧化反應(yīng)加速。本品應(yīng)遮光、密封保留。本品抗菌作用和療效均好，優(yōu)點(diǎn)為血中有效濃度高，血清蛋白結(jié)合率低，藥品易透過血腦屏障，為預(yù)防和治療流行性腦炎首選藥品?；前粪奏ず铣煽咕幖翱共《舅幍?2頁

磺胺甲唑，簡稱SMZ

三、經(jīng)典藥品合成抗菌藥及抗病毒藥第23頁甲氧芐啶，又名甲氧芐氨嘧啶、磺胺增效劑、TMP

三、經(jīng)典藥品合成抗菌藥及抗病毒藥第24頁第三節(jié)抗結(jié)核藥品

抗結(jié)核病藥分類：1.抗結(jié)核抗生素鏈霉素、卡那霉素、利福平等。2.合成抗結(jié)核藥異煙肼、對氨基水楊酸鈉、乙胺丁醇。合成抗菌藥及抗病毒藥第25頁異煙肼，又名雷米封經(jīng)典藥品合成抗菌藥及抗病毒藥第26頁性質(zhì)：本品水溶液加香草醛乙醇溶液，可析出黃色結(jié)晶。本品含有肼結(jié)構(gòu)，含有較強(qiáng)還原性，可被各種弱氧化劑氧化，如溴、碘、硝酸銀、溴酸鉀反應(yīng)。與氨制硝酸銀作用，即放出氮?dú)獠⒂秀y鏡生成。本品可與金屬離子發(fā)生配位反應(yīng)，形成有色配合物。本品含酰肼結(jié)構(gòu)，在酸或堿存在下，水解生成異煙酸和游離肼，故變質(zhì)后異煙肼不可供藥用。異煙肼合成抗菌藥及抗病毒藥第27頁儲(chǔ)存及臨床用途：本品堿性水溶液接觸空氣及金屬離子易發(fā)生氧化反應(yīng)而變質(zhì)，注意遮光，密閉貯存。光、重金屬離子、溫度、pH等原因均可加速本品水解，故常制成片劑或粉劑。本品適合用于各型肺結(jié)核和肺外結(jié)核，本品對結(jié)核桿菌有強(qiáng)大抑制和殺滅作用，對細(xì)胞內(nèi)外結(jié)核桿菌都有效。異煙肼合成抗菌藥及抗病毒藥第28頁對氨基水楊酸鈉，簡稱PAS-Na

經(jīng)典藥品·合成抗菌藥及抗病毒藥第29頁鹽酸乙胺丁醇

經(jīng)典藥品·2HCl合成抗菌藥及抗病毒藥第30頁第四節(jié)抗真菌藥品真菌感染普通分為兩大類：淺表真菌感染和深部真菌感染?？拐婢幤贩诸悾海ㄒ唬┛股仡惪拐婢帲簝尚悦顾谺、制霉菌素、曲古霉素、灰黃霉素和西卡寧等。（二）唑類抗真菌藥品：益康唑、咪康唑、酮康唑、氟康唑、噻康唑和伊曲康唑等。（三）其它抗真菌藥品：萘替芬、特比萘芬和布替萘芬等。合成抗菌藥及抗病毒藥第31頁兩性霉素B

經(jīng)典藥品合成抗菌藥及抗病毒藥第32頁性質(zhì)：本品含有氨基和羧基，故含有酸堿兩性。本品遇光、熱、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿均不穩(wěn)定，在日光下易被破壞失效，在pH4~10時(shí)穩(wěn)定。兩性霉素B合成抗菌藥及抗病毒藥第33頁儲(chǔ)存及臨床用途：在日光下易被破壞失效，在pH4~10時(shí)穩(wěn)定，應(yīng)避光、密閉保留。本品主要用于深部真菌感染，也用于治療皮膚和黏膜真菌感染。兩性霉素B合成抗菌藥及抗病毒藥第34頁硝酸益康唑

經(jīng)典藥品·合成抗菌藥及抗病毒藥第35頁氟康唑

經(jīng)典藥品合成抗菌藥及抗病毒藥第36頁第五節(jié)其它類抗菌藥品主要包含異喹啉類：鹽酸小檗堿硝基呋喃類：呋喃妥因硝基咪唑類：甲硝唑、替硝唑合成抗菌藥及抗病毒藥第37頁甲硝唑，又名滅滴靈

經(jīng)典藥品合成抗菌藥及抗病毒藥第38頁性質(zhì)：本品加入氫氧化鈉試液，溫?zé)?，即顯紫紅色；滴加稀鹽酸使成酸性，即變成黃色；再加過量氫氧化鈉試液則變成橙紅色。本品分子中硝基，經(jīng)還原成氨基后，可發(fā)生重氮化-偶合反應(yīng)。本品為含氮雜環(huán)化合物，具堿性，可與苦味酸生成黃色沉淀。甲硝唑合成抗菌藥及抗病毒藥第39頁臨床用途：用于抗滴蟲病、抗阿米巴蟲病及抗厭氧菌引發(fā)感染。甲硝唑合成抗菌藥及抗病毒藥第40頁呋喃妥因，又名呋喃坦啶

經(jīng)典藥品合成抗菌藥及抗病毒藥第41頁替硝唑

經(jīng)典藥品合成抗菌藥及抗病毒藥第42頁第六節(jié)抗病毒藥品抗病毒藥品分為三類：1.三環(huán)胺類金剛烷胺2.核苷類利巴韋林、齊多夫定、阿昔洛韋、更昔洛韋等3.其它類膦甲酸鈉合成抗菌藥及抗病毒藥第43頁利巴韋林，又名三氮唑核苷，病毒唑。

經(jīng)典藥品合成抗菌藥及抗病毒藥第44頁性質(zhì)：本品水溶液加氫氧化鈉試液，加熱至沸，即產(chǎn)生氨氣，使?jié)駶櫦t石蕊試紙變藍(lán)。本品在體內(nèi)經(jīng)磷酸化，能抑制病毒聚合酶和mRNA，破壞病毒RNA和蛋白合成，