消化系統(tǒng)藥物專(zhuān)家講座

藥品化學(xué)第二十三講主講教師：孫薇課時(shí)：56

1消化系統(tǒng)藥物第1頁(yè)吉林大學(xué)藥學(xué)院藥品化學(xué)教研室第五章

消化系統(tǒng)藥品消化系統(tǒng)藥物第2頁(yè)消化系統(tǒng)：抗?jié)兯幹幹雇滤幋咄滤帪a藥、止瀉藥肝、膽病輔助治療藥第五章消化系統(tǒng)藥品3消化系統(tǒng)藥物第3頁(yè)第一節(jié)抗?jié)兯?/p>

(anti-ulceragents)胃潰瘍發(fā)病機(jī)理1、胃酸分泌過(guò)多2、胃黏膜抵抗力下降抗?jié)兯?消化系統(tǒng)藥物第4頁(yè)臨床反抗?jié)兯幰?、緩解癥狀（疼痛、惡心、嘔吐、噯氣、胃灼熱）2、治愈率高（現(xiàn)已達(dá)90%）3、預(yù)防復(fù)發(fā)和并發(fā)癥4、免去藥品副反應(yīng)5、價(jià)廉易得抗?jié)兯?消化系統(tǒng)藥物第5頁(yè)胃潰瘍成因圖粘膜、粘液局部粘膜血流十二指腸反潰抑制鹽酸、胃蛋白酶分泌胃竇部體液性分泌粘膜損傷防御或保護(hù)性因子攻擊性因子抗?jié)兯?消化系統(tǒng)藥物第6頁(yè)抗?jié)兯幤贩诸?lèi)抑制攻擊性因子藥品加強(qiáng)保護(hù)性因子藥品抗酸藥抗微生物藥抑制胃酸分泌藥黏膜保護(hù)藥抗?jié)兯?消化系統(tǒng)藥物第7頁(yè)1.1抗酸藥傳統(tǒng)抗酸藥:

碳酸氫鈉、碳酸鈣、氧化鎂、氫氧化鋁

缺點(diǎn)：副作用較大療效不確切抗?jié)兯?消化系統(tǒng)藥物第8頁(yè)傳統(tǒng)抗酸藥副作用碳酸氫鈉增加鈉、堿負(fù)擔(dān)，胃脹，噯氣碳酸鈣便泌、高鈣血癥氧化鎂腹瀉氫氧化鋁

便泌、防礙磷吸收抗?jié)兯?消化系統(tǒng)藥物第9頁(yè)1.2抗微生物藥品長(zhǎng)久以來(lái)，醫(yī)學(xué)界認(rèn)為：胃內(nèi)幾乎是無(wú)菌1982年發(fā)覺(jué)幽門(mén)寄生螺旋桿菌找到大多數(shù)慢性十二指腸及胃潰瘍病因

根除該菌可治療消化性潰瘍

抗?jié)兯?0消化系統(tǒng)藥物第10頁(yè)幽門(mén)螺桿菌抗?jié)兯?1消化系統(tǒng)藥物第11頁(yè)抗微生物藥品抗?jié)兯?2消化系統(tǒng)藥物第12頁(yè)幽門(mén)螺旋桿菌是由兩位澳大利亞科學(xué)家巴里?馬歇爾和羅賓?沃倫發(fā)覺(jué)，同時(shí)，他們也說(shuō)明了其在胃炎和消化性潰瘍中作用。幽門(mén)螺旋桿菌發(fā)覺(jué)被認(rèn)為是當(dāng)代消化疾病研究領(lǐng)域中里程碑。幽門(mén)螺旋桿菌發(fā)覺(jué)抗?jié)兯?3消化系統(tǒng)藥物第13頁(yè)因?yàn)榘屠?馬歇爾和羅賓?沃倫發(fā)覺(jué)，使得原本慢性、經(jīng)常無(wú)藥可救胃潰瘍變成了只需抗生素和一些其它藥品短期就可治愈疾病。

“在1982年馬歇爾和沃倫發(fā)覺(jué)這種細(xì)菌之前，生活壓力和生活方式被認(rèn)為是胃潰瘍主要引發(fā)原因?！薄艾F(xiàn)在已經(jīng)得到普遍證實(shí)，超出90%十二指腸潰瘍和超出80%胃潰瘍都是由幽門(mén)螺旋桿菌引發(fā)?！?/p>

抗?jié)兯?4消化系統(tǒng)藥物第14頁(yè)年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)抗?jié)兯?5消化系統(tǒng)藥物第15頁(yè)1.3抑制胃酸分泌藥抗?jié)兯?6消化系統(tǒng)藥物第16頁(yè)胃酸分泌機(jī)制：胃部壁細(xì)胞底-邊膜組胺受體（H2-R）乙酰膽堿受體（Ach-R）胃泌素受體（G-R）第二信使cAMP或Ca2+增加刺激向細(xì)胞內(nèi)傳遞激活胃質(zhì)子泵（H+/K+-ATP酶）發(fā)揮作用H+與

K+交換，H+從胞內(nèi)泵向胃腔HCl（胃酸主要成份）1、H2受體拮抗劑2、抗膽堿能藥品4、質(zhì)子泵抑制劑與Cl+結(jié)合介導(dǎo)3、抗胃泌素藥17消化系統(tǒng)藥物第17頁(yè)一、H2受體拮抗劑H2受體拮抗劑發(fā)展史組胺作用在20世紀(jì)40年代，發(fā)覺(jué)包括變態(tài)反應(yīng)，損傷和胃分泌生理調(diào)整抗組胺藥作用有效地減弱組胺許多反應(yīng)抗過(guò)敏疾病(現(xiàn)在把這類(lèi)抗組胺藥叫作H1受體拮抗劑)

但不能拮抗胃部組胺對(duì)胃酸分泌促進(jìn)作用抗?jié)兯?8消化系統(tǒng)藥物第18頁(yè)H1受體和H2受體人們猜測(cè)：組胺受體存在兩個(gè)亞型H2受體可能在胃壁細(xì)胞存在與胃酸分泌相關(guān)抗?jié)兯?9消化系統(tǒng)藥物第19頁(yè)組胺不變部分可變部分1964年，以藥品學(xué)家Black博士為首研究小組，開(kāi)始H2受體拮抗劑研究工作?？?jié)兯?0消化系統(tǒng)藥物第20頁(yè)抗?jié)兯?1消化系統(tǒng)藥物第21頁(yè)histamine200多Nα-guanylhistamine結(jié)構(gòu)改造burimamide動(dòng)態(tài)構(gòu)效分析法metiamide組胺衍生物抗?jié)兯?2消化系統(tǒng)藥物第22頁(yè)histamineburimamidesmetiamide動(dòng)態(tài)構(gòu)效分析法組胺：-1，4互變異構(gòu)體（近80%）

-陽(yáng)離子只占少部分（約3%）咪丁硫脲：-1，4互變異構(gòu)體最少

-陽(yáng)離子（約40%）1,4異構(gòu)體占優(yōu)勢(shì)，陽(yáng)離子僅占20%23消化系統(tǒng)藥物第23頁(yè)NHmetiamide抗?jié)兯帯拔覀兘拥狡髽I(yè)電話(huà)，說(shuō)甲硫咪脲遭到禁用。之后，我們不得不牽扯著手過(guò)河，因?yàn)樯掠行┤藭?huì)跳河，每個(gè)人都沮喪得不得了。”24消化系統(tǒng)藥物第24頁(yè)cimetidine抗?jié)兯帯白詈醚芯慷际悄切┠苷嬲叨韧度肴怂瓿?。這些人會(huì)非常努力地想得到一個(gè)結(jié)果，假如你提出反面意見(jiàn)，他們會(huì)拼了老命跟你辯到底?！迸山埽ㄎ鬟涮娑⊙芯控?zé)任人）25消化系統(tǒng)藥物第25頁(yè)Cimetidine研究歷程1964

1966

1968

1970

1972

1974

1976

197826消化系統(tǒng)藥物第26頁(yè)cimetidine成功在治療上:

改變傳統(tǒng)用抗酸劑和手術(shù)對(duì)胃潰瘍治療方法。在商業(yè)上:

上市時(shí)20美元100粒，是藥學(xué)史上第一個(gè)年銷(xiāo)售額超出十億美元藥品?？?jié)兯?7消化系統(tǒng)藥物第27頁(yè)cimetidine是合理藥品設(shè)計(jì)（Rationaldrugdesign）產(chǎn)物。是在生理病理知識(shí)基礎(chǔ)上提出相對(duì)合理假說(shuō)后進(jìn)行藥品設(shè)計(jì)。傳統(tǒng)篩選方法抗?jié)兯?8消化系統(tǒng)藥物第28頁(yè)雷尼替丁法莫替丁抗?jié)兯?9消化系統(tǒng)藥物第29頁(yè)H2受體拮抗劑分類(lèi)1、咪唑類(lèi)：西咪替丁2、呋喃類(lèi)：雷尼替丁

3、噻唑類(lèi)：法莫替丁4、哌啶甲苯類(lèi)：羅沙替丁5、吡啶類(lèi)：依可替丁抗?jié)兯?0消化系統(tǒng)藥物第30頁(yè)H2受體拮抗劑代表藥品

西咪替?。╟imetidine）甲氰咪胍泰胃美抗?jié)兯?1消化系統(tǒng)藥物第31頁(yè)結(jié)構(gòu)與命名N＇-甲基－N〞-[2[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]硫代]乙基]-N-氰基胍N-cyano-N＇-methyl－N〞-[2[[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]thio]ethyl]guanidine1234512NN＇N〞抗?jié)兯?2消化系統(tǒng)藥物第32頁(yè)理化性質(zhì)抗?jié)兯?.本品對(duì)濕、熱穩(wěn)定。在過(guò)量稀鹽酸中可水解2.本品與銅離子結(jié)合生成藍(lán)灰色沉淀，可與普通胍類(lèi)化合物相區(qū)分3.本品經(jīng)灼熱，放出硫化氫氣體，能使醋酸鉛試紙顯黑色。這是含硫化合物判別反應(yīng)33消化系統(tǒng)藥物第33頁(yè)體內(nèi)代謝氧化反應(yīng)羥化反應(yīng)抗?jié)兯?4消化系統(tǒng)藥物第34頁(yè)合成路線(xiàn)乙酰乙酸乙酯甲酰胺Cimetidine氰亞胺荒酸二甲酯5-甲基-4-1H-咪唑甲酸乙酯硫醚化合物抗?jié)兯?5消化系統(tǒng)藥物第35頁(yè)臨床用途

本品用于治療活動(dòng)性十二指腸潰瘍，預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)。對(duì)胃潰瘍、反流性食管炎、應(yīng)激性潰瘍等都有效?？?jié)兯?6消化系統(tǒng)藥物第36頁(yè)近年來(lái)發(fā)覺(jué)，cimetidine：1、有廣譜抗病毒作用，可治療皮膚病，如蕁麻疹、帶狀胞疹、過(guò)敏性紫

癜、

瘙庠癥等；2、能夠阻斷雙氫睪丸酮受體，維持體內(nèi)性激素平衡，用于治療前列腺增生；3、能夠增加免疫力，有抗腫瘤作用；4、西咪替丁與谷維素適用，能夠治療早期脫發(fā)?？?jié)兯?7消化系統(tǒng)藥物第37頁(yè)副作用與雌激素受體有親和作用，長(zhǎng)久應(yīng)用可產(chǎn)生男子乳腺發(fā)育和陽(yáng)萎，婦女溢乳等副作用，停藥后可消失?？?jié)兯?8消化系統(tǒng)藥物第38頁(yè)藥品相互作用可抑制肝臟微粒體氧化酶活性延緩一些藥品消除如華法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛爾、茶堿、苯妥英鈉等抗?jié)兯?9消化系統(tǒng)藥物第39頁(yè)鹽酸雷尼替丁（ranitidinehydrochloride

）甲硝呋胍呋喃硝胺·HCl抗?jié)兯?0消化系統(tǒng)藥物第40頁(yè)結(jié)構(gòu)與命名·HCl1225N′-甲基－N-[2[[5-[

(二甲氨基)甲基]-2－呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基－1，1－乙烯二胺鹽酸鹽N-[2[[5-(dimethylamino)methyl-2－furanyl]methyl]thino]ethyl]-N′-methyl－2-nitro－1，1－ethenediaminehydrochlorideN′N(xiāo)12134抗?jié)兯?1消化系統(tǒng)藥物第41頁(yè)理化性質(zhì)硝基乙烯氮酸抗?jié)兯?2消化系統(tǒng)藥物第42頁(yè)臨床用途

ranitidine作用較cimetidine強(qiáng)5~8倍，且含有速效和長(zhǎng)期有效特點(diǎn)。臨床上主要用于治療十二指腸潰瘍，良性胃潰瘍，術(shù)后潰瘍，反流性食管炎等。而且無(wú)抗雄性激素副作用，藥品相互作用也較小，上市后很快其銷(xiāo)售量就超出了cimitidine，以后居上。抗?jié)兯?3消化系統(tǒng)藥物第43頁(yè)H2受體拮抗劑結(jié)構(gòu)特點(diǎn)芳環(huán)部分四原子鏈平面型“脒脲基團(tuán)”抗?jié)兯?4消化系統(tǒng)藥物第44頁(yè)藥品化學(xué)第二十四講主講教師：孫薇課時(shí)：56

45消化系統(tǒng)藥物第45頁(yè)胃酸分泌機(jī)制：胃部壁細(xì)胞底-邊膜組胺受體（H2-R）乙酰膽堿受體（Ach-R）胃泌素受體（G-R）第二信使cAMP或Ca2+增加刺激向細(xì)胞內(nèi)傳遞激活胃質(zhì)子泵（H+/K+-ATP酶）發(fā)揮作用H+與

K+交換，H+從胞內(nèi)泵向胃腔HCl（胃酸主要成份）1、H2受體拮抗劑2、抗膽堿能藥品4、質(zhì)子泵抑制劑與Cl+結(jié)合介導(dǎo)3、抗胃泌素藥46消化系統(tǒng)藥物第46頁(yè)質(zhì)子泵抑制劑作用特點(diǎn)二、質(zhì)子泵抑制劑

質(zhì)子泵抑制劑作用于H+/K+-ATP酶，能夠抑制胃酸分泌最終一個(gè)步驟，能夠抑制各種原因引發(fā)胃酸分泌。所以，質(zhì)子泵抑制劑是已知最強(qiáng)抑制胃酸分泌藥品，抑酸效果顯著優(yōu)于H2受體拮抗劑，其專(zhuān)一性好，選擇性高，副作用較小。抗?jié)兯?7消化系統(tǒng)藥物第47頁(yè)質(zhì)子泵抑制劑分類(lèi)可逆型不可逆型苯并咪唑類(lèi)：奧美拉唑稠雜環(huán)并咪唑類(lèi)：沙唯拉唑取代咪唑類(lèi)尼古丁酰胺類(lèi)抗?jié)兯?8消化系統(tǒng)藥物第48頁(yè)奧美拉唑(omeprazole)洛塞克、奧克、Losec抗?jié)兯?9消化系統(tǒng)藥物第49頁(yè)omeprazole發(fā)覺(jué)在早期抗病毒藥品篩選中發(fā)覺(jué)吡啶硫代乙酰胺含有抑制胃酸分泌作用，但對(duì)肝臟毒性較大，不能作為抗酸藥使用?？?jié)兯?0消化系統(tǒng)藥物第50頁(yè)為了降低吡啶硫代乙酰胺毒性，對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造。早期質(zhì)子泵抑制劑研究集中在苯并咪唑類(lèi)衍生物。51消化系統(tǒng)藥物第51頁(yè)結(jié)構(gòu)與命名(R,S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基）甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑1234567123456(R,S)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole抗?jié)兯?2消化系統(tǒng)藥物第52頁(yè)奧美拉唑理化性質(zhì)SOR1R2抗?jié)兯幜蛏蟽蓚€(gè)烴基不一樣時(shí)，硫有手性亞砜具光學(xué)活性53消化系統(tǒng)藥物第53頁(yè)研究發(fā)覺(jué)，S異構(gòu)體在體內(nèi)不易被代謝，首過(guò)效應(yīng)小，生物利用度高，作用時(shí)間較長(zhǎng)，活性更加好。恰逢年，奧美拉唑?qū)＠狡?，其S異構(gòu)體被命名為埃索美拉唑，于年和年分別在歐洲和美國(guó)上市。抗?jié)兯?4消化系統(tǒng)藥物第54頁(yè)弱酸性弱堿性抗?jié)兯?5消化系統(tǒng)藥物第55頁(yè)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)抗?jié)兯幈讲⑦溥颦h(huán)聯(lián)結(jié)亞磺?；拎きh(huán)56消化系統(tǒng)藥物第56頁(yè)奧美拉唑作用機(jī)制活性代謝物抗?jié)兯幝莪h(huán)中間體次磺酸次磺酰胺57消化系統(tǒng)藥物第57頁(yè)奧美拉唑合成3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶甲醇5-甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑抗?jié)兯?8消化系統(tǒng)藥物第58頁(yè)臨床用途

omeprazole可用于十二指腸潰瘍治療，對(duì)cimetidine或ranitidine治療無(wú)效卓-艾綜合癥患者也有效。普通認(rèn)為，omeprazole比傳統(tǒng)H2受體拮抗劑治愈率高、速度快、不良反應(yīng)少。自1997年，omeprazole銷(xiāo)售額在世界抗?jié)兯幨袌?chǎng)中超出了排名第一ranitidine，躍居首位。抗?jié)兯?9消化系統(tǒng)藥物第59頁(yè)副作用

因?yàn)閛meprazole是不可逆質(zhì)子泵抑制劑，長(zhǎng)久使用，會(huì)誘發(fā)胃竇反饋機(jī)制，造成高胃泌素血癥。長(zhǎng)久處于這種狀態(tài)，有可能在胃體中引發(fā)內(nèi)分泌細(xì)胞增生，形成類(lèi)癌。所以，這類(lèi)藥品在臨床上不宜長(zhǎng)久連續(xù)使用。

于是人們開(kāi)始研究可逆型質(zhì)子泵抑制劑，20世紀(jì)80年代以來(lái)，不停有這方面報(bào)道，已經(jīng)有化合物進(jìn)入三期臨床，但至今沒(méi)有上市產(chǎn)品?？?jié)兯?0消化系統(tǒng)藥物第60頁(yè)研究中可逆質(zhì)子泵抑制劑抗?jié)兯?1消化系統(tǒng)藥物第61頁(yè)消化系統(tǒng)：抗?jié)兯幹幹雇滤幋咄滤帪a藥、止瀉藥肝、膽病輔助治療藥消化系統(tǒng)藥品62消化系統(tǒng)藥物第62頁(yè)第二節(jié)止吐藥(antiemtic)妨礙飲食，造成失水，電解質(zhì)紊亂，酸堿平衡失調(diào)，營(yíng)養(yǎng)障礙。發(fā)生食道賁門(mén)粘膜裂傷等并發(fā)癥。人體一個(gè)本能?chē)I吐-將食入胃內(nèi)有害物質(zhì)排出，保護(hù)人體。頻繁、猛烈嘔吐止吐藥63消化系統(tǒng)藥物第63頁(yè)嘔吐對(duì)癥治療一些疾病引發(fā)惡心嘔吐，必需進(jìn)行對(duì)癥治療妊娠癌癥病人放射治療癌癥病人藥品治療止吐藥64消化系統(tǒng)藥物第64頁(yè)止吐藥分類(lèi)1、抗組胺受體止吐藥2、抗乙酰膽堿受體止吐藥3、抗多巴胺受體止吐藥4、5-羥色胺3（5-HT3）受體拮抗劑止吐藥65消化系統(tǒng)藥物第65頁(yè)組胺受體，乙酰膽堿受體，多巴胺受體在體內(nèi)分布廣泛生理作用較復(fù)雜許多這些受體藥品兼有其它用途5-HT3受體或放射治療引發(fā)嘔吐影響嘔吐反射弧主要分布在腸道尤其適合用于反抗癌癥病人因化學(xué)治療止吐藥66消化系統(tǒng)藥物第66頁(yè)2.15-HT3受體拮抗劑5-HT3受體拮抗劑發(fā)展史七十年代初，無(wú)意發(fā)覺(jué)高劑量metoclopramine可反抗順鉑引發(fā)動(dòng)物犬，雪貂嘔吐metoclopramine是多巴胺D2受體拮抗劑鎮(zhèn)吐作用與拮抗多巴胺D2受體無(wú)關(guān)揭示了抗癌藥品致吐機(jī)制和5-HT3受體拮抗劑反抗藥品造成嘔吐作用機(jī)制止吐藥67消化系統(tǒng)藥物第67頁(yè)先導(dǎo)化合物以5-HT和metoclopramine為先導(dǎo)物吲哚衍生物類(lèi)苯甲酰胺類(lèi)止吐藥68消化系統(tǒng)藥物第68頁(yè)5-羥色胺5-羥色胺受體5-HT含有各種生理功效－神經(jīng)遞質(zhì)－本身活性物質(zhì)3個(gè)亞型－選擇性激動(dòng)劑和拮抗劑不一樣－受體化學(xué)結(jié)構(gòu)－細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制－受體-配基親和力止吐藥69消化系統(tǒng)藥物第69頁(yè)5-羥色胺昂丹司瓊止吐藥70消化系統(tǒng)藥物第70頁(yè)昂丹司瓊咔唑酮曼尼希堿格拉司瓊托烷司瓊止吐藥71消化系統(tǒng)藥物第71頁(yè)氯波必利達(dá)佐必利阿立必利西沙必利西尼必利甲氧氯普胺止吐藥72消化系統(tǒng)藥物第72頁(yè)5-HT3受體拮抗劑代表藥品止吐藥73消化系統(tǒng)藥物第73頁(yè)結(jié)構(gòu)和命名1,2,3,9-四氫-9-甲基-3-[（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基]-4H-咔唑-4-酮1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[（2-methyl-1H-imidazol-1-yl）methyl]-4H-carbazol-4-one12345123456789咔唑4H-咔唑1，2，3，9，-四氫-4H-咔唑1234567891234567892,3-二氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4(1H)-咔唑酮4(1H)-咔唑酮止吐藥74消化系統(tǒng)藥物第74頁(yè)理化性質(zhì)＊3位為手性碳，R構(gòu)異體活性大臨床上使用外消旋體。止吐藥75消化系統(tǒng)藥物第75頁(yè)合成路線(xiàn)HH止吐藥76消化系統(tǒng)藥物第76頁(yè)體內(nèi)代謝90%以上在肝內(nèi)代謝：-代謝物為葡萄糖醛酸及硫酸酯結(jié)合物-少許羥基化和去甲基化代謝物止吐藥77消化系統(tǒng)藥物第77頁(yè)作用特點(diǎn)強(qiáng)效5-HT3受體拮抗劑

止吐劑量為metoclopramine有效劑量1%高選擇性

對(duì)5-HT1、5-HT2、腎上腺素α1、α2、β1、膽堿、GABA、組胺H1、H2、神經(jīng)激肽等受體都無(wú)拮抗作用

無(wú)錐體外系副作用，毒副作用極小

止吐藥78消化系統(tǒng)藥物第78頁(yè)臨床用途

ondansetron可用于治療癌癥病人惡心嘔吐癥狀，也可用于預(yù)防和治療手術(shù)后惡心和嘔吐。止吐藥79消化系統(tǒng)藥物第79頁(yè)基本藥效結(jié)構(gòu)止吐藥芳環(huán)、羰基和堿性中心是5-HT3受體拮抗劑必要組成部分80消化系統(tǒng)藥物第80頁(yè)2.2抗乙酰膽堿受體止吐藥鹽酸地芬尼多（difenidolhydrochloride）

眩暈停vontrol·HCl止吐藥81消化系統(tǒng)藥物第81頁(yè)結(jié)構(gòu)與命名·HClα，α-二苯基-1-哌啶丁醇鹽酸鹽α,α-diphenyl-1-piperidinebutanolhydrochloride123411,1-二苯基-4-（哌啶-1-基）-1-丁醇鹽酸鹽止吐藥82消化系統(tǒng)藥物第82頁(yè)理化性質(zhì)1、本品在含枸櫞酸酸酐溶液中，加熱顯玫瑰紅色，為叔胺特征反應(yīng)，可用于判別；2、在合成中，叔醇羥基能夠與鄰位C上氫脫水,生成1,1-二苯基-4-哌啶-1-丁烯衍生物。止吐藥83消化系統(tǒng)藥物第83頁(yè)臨床用途對(duì)各種中樞性，末稍性眩暈有治療作用，有止吐及抑制眼球震顫作用，可用于運(yùn)動(dòng)病。本品副作用小，在抗暈和鎮(zhèn)吐同時(shí)，無(wú)抗組胺，鎮(zhèn)靜及麻醉強(qiáng)化等作用。止吐藥84消化系統(tǒng)藥物第84頁(yè)2.3抗多巴胺受體止吐藥馬來(lái)酸硫乙拉嗪（thiethylperazinemaleate）

止吐藥85消化系統(tǒng)藥物第85頁(yè)結(jié)構(gòu)與命名2-乙硫基-10-[3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙基]-10H-吩噻嗪馬來(lái)酸鹽2-ethylthio-10-[3-（4-methyl-1-piperazinyl）propyl]phenothiazinemaleate123456789101234止吐藥86消化系統(tǒng)藥物第86頁(yè)理化性質(zhì)1、易被氧化，應(yīng)密封避光保留。2、顯色反應(yīng)：（1）與硫酸甲醛反應(yīng)呈

淡紅色—淡綠色（2）與鉬酸銨反應(yīng)呈蘭綠色止吐藥87消化系統(tǒng)藥物第87頁(yè)藥品化學(xué)第二十五講主講教師：孫薇課時(shí)：56

88消化系統(tǒng)藥物第88頁(yè)第三節(jié)促動(dòng)力藥(prokinetics)促動(dòng)力藥（Prokinetics）是促使胃腸道內(nèi)容物向前移動(dòng)藥品用于治療胃腸道動(dòng)力障礙疾病

如反流癥狀，反流性食管炎，消化不良，腸梗阻等大都是常見(jiàn)病

促動(dòng)力藥89消化系統(tǒng)藥物第89頁(yè)促動(dòng)力藥分類(lèi)多巴胺D2受體拮抗劑:甲氧氯普胺外周性多巴胺D2受體拮抗劑:多潘立酮經(jīng)過(guò)乙酰膽堿起作用:西沙必利抗生素類(lèi):紅霉素促動(dòng)力藥90消化系統(tǒng)藥物第90頁(yè)甲氧氯普胺促動(dòng)力藥★Metoclopramied★胃復(fù)寧，滅吐靈★苯甲酰胺衍生物91消化系統(tǒng)藥物第91頁(yè)結(jié)構(gòu)與命名N-[(2-二乙氨基)乙基]-4-氨基-2-甲氧基-5-氯-苯甲酰胺

4-amino-5-chloro-N-[(2-diethylamino)ethyl]-2-methoxy-benzamide123456促動(dòng)力藥92消化系統(tǒng)藥物第92頁(yè)理化性質(zhì)1、含有堿性：芳伯胺、叔胺

（1）重氮化-偶合反應(yīng)，用于判別；（2）可用亞硝酸鈉永停滴定法測(cè)定含量。2、顯色反應(yīng)：

metoclopramine+H2SO4→紫黑色→綠色熒光堿化后熒光消失H2O促動(dòng)力藥93消化系統(tǒng)藥物第93頁(yè)合成路線(xiàn)促動(dòng)力藥94消化系統(tǒng)藥物第94頁(yè)臨床用途中樞性和外周性多巴胺D2受體拮抗劑含有促動(dòng)力作用和止吐作用本品可改進(jìn)糖尿病性胃輕癱和特發(fā)性胃輕癱胃排空速率，對(duì)非潰瘍性消化不良亦有效,對(duì)反流病效果不佳,大劑量時(shí)用作止吐藥。促動(dòng)力藥95消化系統(tǒng)藥物第95頁(yè)西沙必利促動(dòng)力藥★Cisapride★普瑞博思★

preputsid96消化系統(tǒng)藥物第96頁(yè)結(jié)構(gòu)與命名(±)順式-4-氨基-5-氯-N-[1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺cis-4-amino-5-chloro-N-[1-[3-(4-fluorophenoxy)propyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]-2-methoxybenzamide1234561234促動(dòng)力藥97消化系統(tǒng)藥物第97頁(yè)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)-苯甲酰胺衍物生物順式異構(gòu)體哌啶環(huán)上碳原子（C-3，C-4）都有手性，有四個(gè)光學(xué)異構(gòu)體，藥用其順式兩個(gè)外消旋體。促動(dòng)力藥98消化系統(tǒng)藥物第98頁(yè)體內(nèi)代謝在胃腸道被快速吸收在肝臟里發(fā)生首過(guò)效應(yīng)代謝產(chǎn)物：去烴基和氧化

促動(dòng)力藥99消化系統(tǒng)藥物第99頁(yè)3-羥基或3-甲氧基4-哌啶酰胺衍生物西沙必利發(fā)展史甲氧氯普胺3-羥基-4，4-二甲氧基-N-芐基哌啶3位氧代哌啶衍生物促動(dòng)力藥初步構(gòu)效關(guān)系研究，從中選擇了cisapride（L=（4-氟苯氧基）丙基，OR=Cis-甲氧基）和另一個(gè)化合物（L=乙酰丙基，OR=Cis-甲氧基）作為促胃動(dòng)力藥品進(jìn)行開(kāi)發(fā)。100消化系統(tǒng)藥物第100頁(yè)西沙必利作用機(jī)制促動(dòng)力藥cisapride可選擇性地刺激腸肌間神經(jīng)叢乙酰膽堿釋放，經(jīng)過(guò)膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)起作用，促進(jìn)食管、胃、腸道運(yùn)動(dòng)。101消化系統(tǒng)藥物第101頁(yè)促動(dòng)力藥cisapride既不激活乙酰膽堿受體，也不抑制乙酰膽堿降解。cisapride不經(jīng)過(guò)作用于當(dāng)前人們熟知受體-多巴胺D2受體、-α、β腎上腺素能受體-5-HT2受體-組胺H1和H2受體-阿片μ受體102消化系統(tǒng)藥物第102頁(yè)促動(dòng)力藥在相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)，都不清楚cisapride作用機(jī)制。新研究顯示，cisapride作用可能是激活了一個(gè)新發(fā)覺(jué)5-羥色胺受體（5-HT4受體）而起作用。103消化系統(tǒng)藥物第103頁(yè)臨床應(yīng)用促動(dòng)力藥cisapride對(duì)絕大多數(shù)類(lèi)型胃輕癱有效，對(duì)反流病有效。廣泛地用于各種以胃腸動(dòng)力障礙為特征疾病。----到1995年已由英國(guó)藥典和歐洲藥典收載，在世界主要國(guó)家都已上市。----到1997年，該品在世界最暢銷(xiāo)處方藥中排名25位，銷(xiāo)售額為10.4億美元。104消化系統(tǒng)藥物第104頁(yè)副作用促動(dòng)力藥可造成罕見(jiàn)、可危及生命心室心律失常?！镏聊辏牙塾?jì)報(bào)道了疑由cisapride所致嚴(yán)重心血管系統(tǒng)副反應(yīng)386例，其中125例死亡?！镌谀辏绹?guó)和英國(guó)藥政部門(mén)權(quán)衡了利弊，決定取消該品上市許可，待深入研究后再重新審查?！镌撈吩谖覈?guó)于1998年上市，現(xiàn)藥政部門(mén)已將此品限制在醫(yī)院里使用，并將依據(jù)研究情況修改藥品說(shuō)明書(shū)。105消化系統(tǒng)藥物第105頁(yè)西沙必利從上市到部分國(guó)家取消上市許可，表明新藥上市后不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)對(duì)藥品安全使用是不可缺乏。促動(dòng)力藥106消化系統(tǒng)藥物第106頁(yè)多潘立酮促動(dòng)力藥★Domperidone★嗎丁啉★

motilium107消化系統(tǒng)藥物第107頁(yè)結(jié)構(gòu)與命名5-氯-1-[1-[3-（2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基）丙基]-4-哌啶]-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮5-Chloro-1-[1-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol)propyl]-4-piperidinyl]-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-one213456713241232131H-苯并咪唑促動(dòng)力藥108消化系統(tǒng)藥物第108頁(yè)作用特點(diǎn)促動(dòng)力藥本品為較強(qiáng)外周性多巴胺D2受體拮抗劑?！锟纱龠M(jìn)上胃腸道蠕動(dòng)，使張力恢復(fù)正常，促進(jìn)胃排空;★增加胃竇和十二指腸運(yùn)動(dòng)，協(xié)調(diào)幽門(mén)收縮;★也能增強(qiáng)食管蠕動(dòng)和食道下端括約肌張力。109消化系統(tǒng)藥物第109頁(yè)第四節(jié)肝膽輔助治療藥品

(AdjuvantforHepaticandBiliaryDiseases)肝膽輔助治療藥品110消化系統(tǒng)藥物第110頁(yè)4.1肝病輔助治療藥肝膽輔助治療藥品111消化系統(tǒng)藥物第111頁(yè)肝臟病變病毒、細(xì)菌、原蟲(chóng)等病原體感染因毒素、化學(xué)藥品損害遺傳基因缺點(diǎn)所致代謝障礙本身免疫抗體反應(yīng)異常

造成急慢性肝炎、肝硬化、肝性腦病及肝細(xì)胞癌變肝膽輔助治療藥品112消化系統(tǒng)藥物第112頁(yè)病毒性肝炎發(fā)病率高，危害最大治療肝炎藥品研究較為落后至今尚無(wú)理想特效病因性治療藥品來(lái)減輕肝臟損傷、壞死或促進(jìn)肝細(xì)胞再生。肝膽輔助治療藥品113消化系統(tǒng)藥物第113頁(yè)代表藥品肝膽輔助治療藥品114消化系統(tǒng)藥物第114頁(yè)肝膽輔助治療藥品發(fā)覺(jué)★用當(dāng)代藥學(xué)方法★研究中藥五味子★得到治療肝炎藥品工程院士115消化系統(tǒng)藥物第115頁(yè)肝膽輔助治療藥品五味子116消化系統(tǒng)藥物第116頁(yè)五味子蜜丸和粉針中醫(yī)慣用滋補(bǔ)強(qiáng)壯藥在20世紀(jì)70年代初，發(fā)覺(jué)五味子蜜丸和粉劑有降低病毒性肝炎病人血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（SGPT）作用能改進(jìn)患者癥狀肝膽輔助治療藥品117消化系統(tǒng)藥物第117頁(yè)“五仁醇”水煎劑無(wú)效果仁酒精提取物有降谷丙轉(zhuǎn)氨酶作用，其它部分均無(wú)效

“五仁醇”片劑上市五味子仁乙醇提取物制成用于臨床治療慢性肝炎確有降谷丙轉(zhuǎn)氨酶作用

肝膽輔助治療藥品118消化系統(tǒng)藥物第118頁(yè)肝膽輔助治療藥品119消化系統(tǒng)藥物第119頁(yè)五味子有效成份五味子甲素?zé)o效其它都能使四氯化碳引發(fā)小鼠高谷丙轉(zhuǎn)氨酶降低五味子乙素含量最高肝膽輔助治療藥品120消化系統(tǒng)藥物第120頁(yè)五味子丙素在七種單體中，五味子丙素為新分離出單體，有很好降谷丙轉(zhuǎn)氨酶作用含量?jī)H占0.08%

肝膽輔助治療藥品121消化系統(tǒng)藥物第121頁(yè)五味子丙素全合成難度大，不能提供樣品作藥理研究（10步）把全合成中得中間體和類(lèi)似物共31個(gè)，進(jìn)行初步藥理研究有16個(gè)化合物表現(xiàn)出必定降酶活性苯環(huán)上有次甲二氧基有效物質(zhì)占15個(gè)，說(shuō)明該結(jié)構(gòu)與降酶作用相關(guān)。

肝膽輔助治療藥品122消化系統(tǒng)藥物第122頁(yè)選擇中間體bifendate及二苯乙烯作了深入研究。最終bifendate，發(fā)展為保肝藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)較簡(jiǎn)單，合成易，利于生產(chǎn)，幾無(wú)毒性盡管生物活性不是最高

于八十年代初在我國(guó)上市，供臨床使用肝膽輔助治療藥品123消化系統(tǒng)藥物第123頁(yè)研究開(kāi)發(fā)歷程197019751980198519901995載入中國(guó)藥典開(kāi)始研究五味子臨床試用合成Bifendate并發(fā)覺(jué)該化合物保肝作用研制滴丸成功上市肝膽輔助治