多發(fā)性骨髓瘤一線治療的最佳抉擇

內(nèi)容目錄MM一線治療的目的和目標(biāo)年輕MM患者的最佳治療年老MM患者的最佳治療其他相關(guān)研究課題目前一頁(yè)\總數(shù)七十頁(yè)\編于六點(diǎn)MM一線治療的目的和目標(biāo)目前二頁(yè)\總數(shù)七十頁(yè)\編于六點(diǎn)MM一線治療的目的最高的治療目的是“治愈”。如果MM患者能夠持續(xù)CR狀態(tài)10年或更久，可以看作被治愈。目前的治療目的是延長(zhǎng)生命，提高生活質(zhì)量。長(zhǎng)生存一般指OS超過(guò)5年或更長(zhǎng)。目前三頁(yè)\總數(shù)七十頁(yè)\編于六點(diǎn)長(zhǎng)生存的影響因素和患者&疾病相關(guān)的因素：年齡、分期、高危因素、腫瘤生物學(xué)特性、身體狀態(tài)和對(duì)治療的耐受性和治療相關(guān)的因素：誘導(dǎo)治療的緩解質(zhì)量（CR）：治療方法的選擇和調(diào)整、劑量、療程鞏固和維持治療的持續(xù)時(shí)間安全性管理目前四頁(yè)\總數(shù)七十頁(yè)\編于六點(diǎn)一線治療的目標(biāo)在患者耐受的情況下，盡早獲得CRCR有利于長(zhǎng)生存，并有更多希望接受以后的新藥治療，不斷延續(xù)生命早期獲得CR可最大程度上降低腫瘤負(fù)荷，保持較好的重要臟器功能，有利于以后的治療CR患者生活質(zhì)量較高，疾病治療態(tài)度更積極提高療效持續(xù)時(shí)間，延緩復(fù)發(fā)保證必要的療程進(jìn)行必要的鞏固和維持治療緩解癥狀，提高生活質(zhì)量目前五頁(yè)\總數(shù)七十頁(yè)\編于六點(diǎn)年輕MM患者的最佳治療目前六頁(yè)\總數(shù)七十頁(yè)\編于六點(diǎn)年輕MM患者的一線治療自體移植的長(zhǎng)期生存優(yōu)于單純化療序貫移植可進(jìn)一步提高療效；聯(lián)合移植（一次自體移植＋減低預(yù)處理劑量的異基因移植）的療效與序貫移植相似新藥的應(yīng)用顯著提高了移植的短期和長(zhǎng)期療效“移植＋新藥”是年輕MM患者的最佳選擇目前七頁(yè)\總數(shù)七十頁(yè)\編于六點(diǎn)從TT1到TT3：療效不斷提高治療方案：VAD誘導(dǎo)，序貫移植，干擾素維持治療1990~1995年，231名MM初治患者入組5年EFS為40％。隨訪12年時(shí)出現(xiàn)EFS平臺(tái)，14％EFS，20％CCR，30％OSTT1BartBarlogieetalBlood,2005,11:106目前八頁(yè)\總數(shù)七十頁(yè)\編于六點(diǎn)TotalTherapy2：方案設(shè)計(jì)668NewlydiagnosedRandomizaionThalidomidearmNoThalidomidearmTransplantationMaintenanceInductionVAD,DECP,CAD,DECPMEL200×2Firstyear:IFN+Dex;Secondyear:IFNConsolidateDPACE(Q3m×4)BrJHaematol.2008;140(6):625-34目前九頁(yè)\總數(shù)七十頁(yè)\編于六點(diǎn)TT2長(zhǎng)期療效結(jié)果5年EFS:TT1vs.TT2-noThalvs.TT2-Thal=40%vs.42%vs.54%CR率：TT2-noThalvs.TT2-Thal=41％vs.59%TT2的5年OS>60%Barlogieetal.ProcASCO2005;23:1049sTricotetal.ASH2005,abstract#423目前十頁(yè)\總數(shù)七十頁(yè)\編于六點(diǎn)TotalTherapy3：方案設(shè)計(jì)THAL+DEXMonthlyV-DT0123456789101112第3-4年第2年月V-DTPACETHAL+DEXTHAL+DEXTHAL+DEXV-DTPACEV-DTPACEV-DTPACEMEL200#1MEL200#2PBSC第1年THAL+DEXN=303劑量和方案：V萬(wàn)珂1.0mg/m2

第1,4,8,11天DDEX40mg第1–4天TTHAL200mg每天4天連續(xù)靜脈輸入:P順鉑10mg/m2A阿霉素10mg/m2

C環(huán)磷酰胺400mg/m2E依托泊苷40mg/m2目前十一頁(yè)\總數(shù)七十頁(yè)\編于六點(diǎn)TT3長(zhǎng)期療效結(jié)果TT3比TT2起效更快，并且有更高比例的患者能夠完成單次和雙次移植TT3：18個(gè)月時(shí)CR/nCR率高達(dá)80％2年EFS：TT3vs.TT2+Thal=84%vs.77%2年OS:TT3vs.TT2+Thal=87%vs.83%Barlogieetal.ProcASCO2005;23:1049sTricotetal.ASH2005,abstract#423目前十二頁(yè)\總數(shù)七十頁(yè)\編于六點(diǎn)從TT1到TT3：新藥＋序貫移植，

MM可能不再是不可治愈的疾??！0%20%40%60%80%100%05101520YearsfromdateofstartoftreatmentTT2TT1>50%10-yrEFSw/TT30%20%40%60%80%100%05101520YearsfromdateoffirstCRTT2TT1>60%10-yrCCRw/TT310年CCR=治愈TT3TT3Barlogieetal.ASCO2008,abs#8516TT2+ThalTT2-Thal目前十三頁(yè)\總數(shù)七十頁(yè)\編于六點(diǎn)年老MM患者的最佳治療目前十四頁(yè)\總數(shù)七十頁(yè)\編于六點(diǎn)新藥聯(lián)合化療提高了年老患者的生存預(yù)后傳統(tǒng)化療（MP/M2）的療效：CR<10%，中位生存3年左右新藥聯(lián)合化療的CR率在10～30％左右，長(zhǎng)期生存與單次自體移植患者結(jié)果相當(dāng)新藥聯(lián)合化療的方案包括：MPT/MPV/MPRVRD/VDD/V-Cy-Dex…目前十五頁(yè)\總數(shù)七十頁(yè)\編于六點(diǎn)16III期VISTA臨床研究的更新結(jié)果

——來(lái)自2008EHA會(huì)議JesúsF.SanMiguel,1RudolfSchlag,2NurietK.Khuageva,3MeletiosA.Dimopoulos,4OferShpilberg,5MartinKropff,6IvanSpicka,7MariaT.Petrucci,8AntonioPalumbo,9OlgaS.Samoilova,10AnnaDmoszynska,11KudratM.Abdulkadyrov,12RikSchots,13BinJiang,14Maria-VictoriaMateos,1KennethC.Anderson,15DixieL.Esseltine,16KevinLiu,17AndrewCakana,18HelgivandeVelde,18PaulG.Richardson1511HospitalUniversitarioSalamanca,CIC,IBMCC(USAL-CSIC),Spain;2PraxisklinikDr.Schlag,Würzburg,Germany;3SPBotkinMoscowCityClinicalHospital,RussianFederation;4UniversityofAthensSchoolofMedicine,Greece;5RabinMedicalCenter,Petah-Tiqva,Israel;6UniversityofMünster,Germany;7UniversityHospital,Prague,CzechRepublic;8UniversityLaSapienza,Rome,Italy;9UniversitadiTorino,Italy;10NizhniiNovgorodRegionClinicalHospital,RussianFederation;11MedicalUniversityofLublin,Poland;12StPetersburgClinicalResearchInstituteofHematology&Transfusiology,RussianFederation;13MyelomaStudyGroupBelgianHematologicalSociety,Belgium;14People’sHospital,PekingUniversity,China;15Dana-FarberCancerInstitute,Boston,USA;16MillenniumPharmaceuticals,Inc,Cambridge,USA;17Johnson&JohnsonPharmaceuticalResearch&Development,L.L.C.,Raritan,USA;18Johnson&JohnsonPharmaceuticalResearch&Development,Beerse,Belgium目前十六頁(yè)\總數(shù)七十頁(yè)\編于六點(diǎn)17試驗(yàn)背景對(duì)于不適合HDT-ASCT的MM患者，MP曾經(jīng)是標(biāo)準(zhǔn)方案。MP的CR率:<4%1–4MP的中位OS:29–37months1–3萬(wàn)珂:單藥化療對(duì)于復(fù)發(fā)/難治性MM有顯著療效5，6體外研究發(fā)現(xiàn)萬(wàn)珂聯(lián)用細(xì)胞毒性藥物如馬法蘭可有協(xié)同作用7。我們進(jìn)行的I/II期PETHEMA/GEM研究顯示：萬(wàn)珂聯(lián)合MP（VMP）可以使機(jī)體產(chǎn)生迅速而持久的緩解8,989%≥PR，其中32%CR中位TTP為27.2月8OS為85%(vs歷史研究中MP為38%)

（38月時(shí)）9,10患者可以很好的耐受VMP;患者接受該方案的中位時(shí)間為9個(gè)月81.Palumboetal.Lancet2006;367:825-3. 6.Richardsonetal.NEnglJMed.2005;352:2487.2.Faconetal.Lancet2007;370:1209-1218. 7.Maetal.ClinCancerRes.2003;9:1136.3.MyelomaTrialists’CollaborativeGroupJCO1998;16:3832-42. 8.Mateosetal.Blood2006;108:2165-72.4.Waageetal.Blood2007;110:Abstract78. 9.Mateosetal.Haematologica2008;93:560-5.5.Richardsonetal.NEnglJMed.2003;348:2609. 10.Hernandezetal.BrJHaematol2004;127:159-64. 目前十七頁(yè)\總數(shù)七十頁(yè)\編于六點(diǎn)VISTA:硼替佐米聯(lián)合馬法蘭和潑尼松作為

新診斷MM的標(biāo)準(zhǔn)治療VMP1-4療程硼替佐米1.3mg/m2IV:d1,4,8,11,22,25,29,32馬法蘭9mg/m2+潑尼松60mg/m2d1-45-9療程硼替佐米1.3mg/m2IV:d1,8,22,29馬法蘭9mg/m2+潑尼松60mg/m2d1-4MP1-9療程馬法蘭9mg/m2+潑尼松60mg/m2d1-4隨機(jī)6周/療程,共9療程(54周),兩組療程數(shù)相同國(guó)際多中心,不考慮HDT-ASCT的初治MM進(jìn)行VMP和MP隨機(jī)對(duì)照的III期臨床試驗(yàn)患者:有癥狀的MM/可預(yù)測(cè)的器官損害疾病≥65歲或

<65歲而不適合移植;KPS≥60%首要終點(diǎn):TTP次要終點(diǎn):CR率,ORR,TTR,DOR,PFS,TNT,OS,QoL(PRO)目前十八頁(yè)\總數(shù)七十頁(yè)\編于六點(diǎn)19嚴(yán)格的療效與安全性評(píng)估獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)(IDMC)意向治療分析(所有隨機(jī)化的受試者)采用EBMT標(biāo)準(zhǔn)1，根據(jù)中心實(shí)驗(yàn)室定量測(cè)定的M蛋白水平每3周評(píng)價(jià)一次療效和病程進(jìn)展采用NCI一般毒性標(biāo)準(zhǔn)（NCICommonToxicityCriteria）評(píng)估安全性IDMC每月對(duì)安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行監(jiān)查1.Bladéetal.BrJHaematol1998;102:1115-23.目前十九頁(yè)\總數(shù)七十頁(yè)\編于六點(diǎn)20嚴(yán)格的療效與安全性評(píng)估測(cè)量出現(xiàn)事件的時(shí)間至疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP):

從隨機(jī)分組到首次出現(xiàn)PD/復(fù)發(fā)證據(jù)的時(shí)間無(wú)疾病進(jìn)展生存期(PFS):

從隨機(jī)分組到首次出現(xiàn)PD/復(fù)發(fā)證據(jù)或死亡的時(shí)間PD包括從CR出現(xiàn)復(fù)發(fā)，定義為免疫固定電泳從陰性變?yōu)殛?yáng)性至下次治療間隔時(shí)間(TNT):

從隨機(jī)分組到下次方案第一劑用藥時(shí)間，包括治療間隔期（TFI）

TFI:從研究藥物末次給藥到下次方案第一劑給藥時(shí)間目前二十頁(yè)\總數(shù)七十頁(yè)\編于六點(diǎn)21結(jié)果從2004年12月到2006年9月間，全球22個(gè)國(guó)家的151家中心一共入選了682名患者。IDMC于2007年9月建議中止試驗(yàn)基于方案指定的中期分析（數(shù)據(jù)截止日期2007年7月15日)VMP在所有療效終點(diǎn)顯示出顯著優(yōu)勢(shì)*比值比Oddsratio目前二十一頁(yè)\總數(shù)七十頁(yè)\編于六點(diǎn)22患者人口學(xué)特征和疾病情況目前二十二頁(yè)\總數(shù)七十頁(yè)\編于六點(diǎn)23治療反應(yīng)

VMP組的高CR率1.Bladéetal.BrJHaematol1998;102:1115-23.目前二十三頁(yè)\總數(shù)七十頁(yè)\編于六點(diǎn)24治療反應(yīng)

VMP組的高CR率1.Bladéetal.BrJHaematol1998;102:1115-23.2.Durieetal.Leukemia2006;20:1467-73.*Post-hocanalysisbyInternationalUniformResponseCriteria2VMP組有79名患者（23%）達(dá)到Uniform標(biāo)準(zhǔn)的SD:4(1%)CR,19

(6%)PR，但缺乏確證試驗(yàn)＊。如果納入這些患者，有效率為：82%≥PR，35%CR此外,38(11%)名患者出現(xiàn)了依據(jù)EBMT標(biāo)準(zhǔn)的MR;相應(yīng)的,僅有18(5%)人為VMP方案的“真正”無(wú)反應(yīng)者。*CT或尿檢目前二十四頁(yè)\總數(shù)七十頁(yè)\編于六點(diǎn)25起效時(shí)間&療效持續(xù)時(shí)間

VMP可使患者產(chǎn)生迅速而持久的反應(yīng)*治療有效的患者的中位時(shí)間；ｐ值計(jì)算基于研究的整體人群目前二十五頁(yè)\總數(shù)七十頁(yè)\編于六點(diǎn)26至疾病進(jìn)展時(shí)間TTP

VMP組疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了~52%VMP:24.0月(83事件)MP:16.6月(146事件)HR=0.483,p<0.000001VMPMP有風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)目MP:338 2962412061528653225VMP:344 295272245185111653117目前二十六頁(yè)\總數(shù)七十頁(yè)\編于六點(diǎn)27VMP顯示出亞組間TTP的獲益對(duì)VMP有利對(duì)MP有利目前二十七頁(yè)\總數(shù)七十頁(yè)\編于六點(diǎn)28總體生存率

VMP組死亡風(fēng)險(xiǎn)降低~36%MP組患者有

45%

在疾病進(jìn)展后接受了萬(wàn)珂。分析萬(wàn)珂>4個(gè)周期:1&2年時(shí)OS率:98,5%&89%治療相關(guān)死亡事件:VMP組1%vsMP組2%時(shí)間(月)受試者百分?jǐn)?shù)w/o事件(%)02468101214161820222426283032343638400102030405060708090100VMPMP中位隨訪時(shí)間25.9monthsVMP:未達(dá)到中位OS(75人死亡);3年OS率=72%MP:未達(dá)到中位OS(111人死亡);3年OS率=59%HR=0.644,p=0.0032目前二十八頁(yè)\總數(shù)七十頁(yè)\編于六點(diǎn)29VMP顯示出不同亞組間OS獲益對(duì)VMP有利對(duì)MP有利目前二十九頁(yè)\總數(shù)七十頁(yè)\編于六點(diǎn)30TFI和TNT的關(guān)系治療時(shí)間段無(wú)治療間隔期（TFI）至下次治療時(shí)間（TNT）下次治療VMP組未達(dá)到TNT

vsMP組20.8月(p=0.000009)VMP組患者接受二線治療的風(fēng)險(xiǎn)要低48%對(duì)于VMP組vsMP組患者,

36%vs52%在第2年開(kāi)始了二線治療VMP組未達(dá)到

TFIvsMP組9.4月

(p=0.0001)VMPMPVMP:未達(dá)到(73事件)MP:20.8月(127事件)HR=0.522,p=0.000009有風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)目MP:3383092612291781197738154VMP:3443112852662091428950262目前三十頁(yè)\總數(shù)七十頁(yè)\編于六點(diǎn)31VMP–對(duì)于有不良預(yù)后指標(biāo)的患者仍然有效TTPOS年齡≥75歲vs<75歲肌酐清除率<60vs≥60mL/min高危(t(4;14),t(14;16),del17p)vs標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞遺傳學(xué)風(fēng)險(xiǎn)（FISH檢測(cè)）目前三十一頁(yè)\總數(shù)七十頁(yè)\編于六點(diǎn)32不良事件

嚴(yán)重不良事件發(fā)生率:VMP組46%

vsMP組36%VMP組總的外周神經(jīng)病變發(fā)生率為

44%,包括１級(jí)14%,2級(jí)

17%截至數(shù)據(jù)分析時(shí)，74%的周?chē)窠?jīng)病(PN)事件都緩解至基線水平(56%)或至少降低１級(jí)嚴(yán)重程度(18%)（中位時(shí)間２個(gè)月）帶狀皰疹在VMP組更常見(jiàn)

(13%vs4%);而對(duì)于接受了預(yù)防性抗病毒治療的患者，VMP組僅為3%VMP和MP組的DVT發(fā)生率都很低，且相近(1%vs2%)目前三十二頁(yè)\總數(shù)七十頁(yè)\編于六點(diǎn)33治療耐受性第1–4周期:初期每周兩次萬(wàn)珂治療期間，VMP組的毒性反應(yīng)稍高；第5–9周期:每周使用萬(wàn)珂維持治療期間，患者反應(yīng)改善，CR率升高;VMP和MP組的毒性反應(yīng)相近對(duì)于仍然接受治療的患者，CR持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)EHA2008會(huì)議上發(fā)言;Palumboetal,Abstract0207,PosterSession1,FridayJune13目前三十三頁(yè)\總數(shù)七十頁(yè)\編于六點(diǎn)34耐受性與安全性VMP方案患者耐受性較好；患者維持治療的中位時(shí)間為46周（8個(gè)周期），而MP組為39周（7個(gè)周期）兩組患者接受了相同比例的MP計(jì)劃劑量強(qiáng)度(M=99%,P=100%)在治療期間，未發(fā)現(xiàn)患者報(bào)告的全球健康狀況(EORTCQLQ-C30)在兩組間的差異目前三十四頁(yè)\總數(shù)七十頁(yè)\編于六點(diǎn)35結(jié)論在這個(gè)最大型的以MP為基礎(chǔ)的III期研究中，VMP顯著延長(zhǎng)了患者的生存時(shí)間，并在所有的療效終點(diǎn)體現(xiàn)了顯著優(yōu)勢(shì)在多個(gè)