藥理學(xué)-第五部分課件

第五部分第十二章抗微生物藥第十三章消毒防腐藥第十四章抗寄生蟲藥第十五章特效解毒藥第十二章抗微生物藥概述第一節(jié)抗生素第二節(jié)化學(xué)合成抗菌藥第三節(jié)抗真菌藥與抗病毒藥第四節(jié)抗微生物藥的合理使用概述病原體：這里說的病原體指細(xì)菌、病毒、霉形體、衣原體、立克次氏體、真菌、寄生蟲等可引起動(dòng)物感染性或侵襲性疾病的微生物或寄生蟲?；瘜W(xué)治療(chemotherapy):指借助于能夠殺滅、抑制或驅(qū)除病原體而不損傷宿主的藥物治療感染性或侵襲性疾病。廣義的化學(xué)治療還包括對(duì)癌癥的治療。化療藥：用于進(jìn)行化學(xué)治療的藥物。1Ehrlich做出了巨大貢獻(xiàn)，被稱為化療之父。發(fā)現(xiàn)美蘭、臺(tái)盼紅對(duì)豚鼠實(shí)驗(yàn)性瘧疾、錐蟲病有治療作用；合成了新砷凡那明，成功地用于原蟲感染和梅毒病的治療。提出了化學(xué)治療的概念，并首創(chuàng)了化學(xué)治療一詞(chemotherapy)。2磺胺藥的合成：1935年合成了第一個(gè)與染料相結(jié)合得磺胺藥----百浪多息(Prontosil),之后相繼發(fā)現(xiàn)、合成了許多磺胺藥。3青霉素的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用及多種抗生素的發(fā)現(xiàn)。化療指數(shù)理想的化療藥必須具有對(duì)病原體的高度選擇毒性，而對(duì)宿主機(jī)體毒性很低或無毒。一般用藥物對(duì)動(dòng)物的半數(shù)致量(LD50)和治療感染動(dòng)物的半數(shù)有效量(ED50)之比作為化療指數(shù)，來評(píng)價(jià)化療藥物的價(jià)值，即：化療指數(shù)=LD50/ED50，有時(shí)也以LD5/ED95作為化療指數(shù)?；熤笖?shù)的測定可在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行，但如果可能，則最好是在靶動(dòng)物測定。抗菌譜(antibacterialspectrum)抗菌譜指抗菌藥物抑制或殺滅病原微生物的能力?？咕饔梅秶?，僅作用于某一類型細(xì)菌的抗菌藥稱為窄譜抗菌藥。能抑制或殺滅不同種類細(xì)菌，抗菌作用范圍廣泛的藥物稱廣譜抗菌藥?？咕幒笮?yīng)PAE抗菌藥后效應(yīng)(post-antibioticeffect,PAE)（抗生素后效應(yīng)）：細(xì)菌與藥物接觸后，將藥物完全除去，細(xì)菌的生長仍然受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。幾乎所有抗菌藥均有PAE?？咕幒笮?yīng)期亞抑菌濃度效應(yīng)(post-antibioticsub-MICeffect,PASME)：處于PAE期的細(xì)菌再與亞抑菌濃度的抗菌藥物接觸后生長受到持續(xù)抑制的現(xiàn)象。耐藥性(resistance)耐藥的類型細(xì)菌的耐藥性可能是天然耐藥，也可能是獲得性耐藥。1)藥物耐受：指細(xì)菌能在藥物存在的環(huán)境中生長、繁殖。2)破壞藥物：細(xì)菌能使藥物滅活，而使藥物無效。臨床耐藥菌的來源1)天然耐藥菌株的優(yōu)選(selection)：治療過程中天然敏感菌株被消滅了，余下的天然耐藥菌株(不論是藥物耐受還是破壞藥物)有機(jī)會(huì)繁殖起來，成為優(yōu)勢(shì)菌（株）。2)自發(fā)突變：由于基因突變所產(chǎn)生的耐藥菌株因選擇性繁殖而成為優(yōu)勢(shì)菌（株）。3)通過其它菌的基因轉(zhuǎn)移耐藥菌（天然耐藥菌或獲得性耐藥菌）均可在抗菌藥物的選擇壓力下成為優(yōu)勢(shì)菌。產(chǎn)生滅活酶，滅活抗生素水解酶，如-內(nèi)酰胺酶，可使-內(nèi)酰胺類抗生素滅活。鈍化酶，如乙酰轉(zhuǎn)移酶、磷酸轉(zhuǎn)移酶、核苷轉(zhuǎn)移酶，可使氨基糖苷類抗生素、氯霉素滅活；這些酶多為質(zhì)粒介導(dǎo)。細(xì)菌對(duì)藥物的通透性改變革蘭氏陰性菌的外膜由膜孔蛋白組成膜孔，只能讓親水性物質(zhì)通過。細(xì)菌接觸抗生素后，可能會(huì)因膜孔蛋白的組成改變或數(shù)量降低，外膜通透性降低，產(chǎn)生獲得性耐藥。細(xì)菌抗菌作用部位改變對(duì)甲氧芐氨嘧啶耐藥的細(xì)菌產(chǎn)生了對(duì)藥物敏感性較低的二氫葉酸還原酶；某些對(duì)-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥的細(xì)菌，是其PBPs與藥物的親和力降低，或由其它的PBPs取代已被藥物結(jié)合的PBPs的功能，因而對(duì)-內(nèi)酰胺類耐藥。改變代謝途徑細(xì)菌對(duì)磺胺類的耐藥性，是因細(xì)菌可利用外源性葉酸；有些細(xì)菌則可因產(chǎn)生過多的PABA而耐藥。第一節(jié)抗生素抗生素是是某些微生物的代謝產(chǎn)物，在高稀釋度下能抑制或殺滅其它微生物。實(shí)際上，現(xiàn)在應(yīng)用的許多抗生素是人工合成或半合成品，尚有一些合成的抗微生物藥。

抗生素的效價(jià)：通常以重量或國際單位表示。分類：根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)分類-內(nèi)酰胺類：青霉素類、頭孢菌素類、其它氨基糖苷類四環(huán)素類酰胺醇類大環(huán)內(nèi)酯類林可胺類多烯類其他一、-內(nèi)酰胺類(-lactams)抗菌作用機(jī)制作用于細(xì)菌的青霉素結(jié)合蛋白，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成細(xì)菌細(xì)胞壁的結(jié)構(gòu)：革蘭氏陽性菌胞壁粘肽含量高，親水性藥物易通過胞壁到達(dá)胞膜；革蘭氏陰性菌胞壁粘肽含量低，尚有由脂蛋白、磷脂、脂多糖構(gòu)成的外膜，為親水性藥物的通透屏障。

-內(nèi)酰胺類的作用靶位是青霉素結(jié)合蛋白(penicillinbindingproteins，PBPs)，位于菌體胞膜。不同的細(xì)菌或菌株所含的PBPs種類和數(shù)目不同，對(duì)不同-內(nèi)酰胺類的親和力也不同。其中，有些PBPs為細(xì)菌維持生命所必需，稱主要PBPs，其功能是與細(xì)菌的伸長、維持細(xì)菌形態(tài)、細(xì)菌的分裂繁殖有關(guān)。主要PBPs是細(xì)菌分裂繁殖時(shí)期胞壁合成所需的酶，如粘肽轉(zhuǎn)聚糖酶類、轉(zhuǎn)肽酶類、羧肽酶類。

-內(nèi)酰胺類與特異的PBPs結(jié)合，導(dǎo)致所催化的酶促反應(yīng)受到抑制，細(xì)菌胞壁合成受阻，不能正常生長繁殖而死亡。某些-內(nèi)酰胺類還能觸發(fā)某些細(xì)菌的自溶素活性，導(dǎo)致細(xì)菌溶菌死亡。

細(xì)菌對(duì)-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥性天然耐藥性(固有耐藥性)革蘭氏陽性菌的胞壁由粘肽構(gòu)成，青霉素類和頭孢菌素類均可穿過胞壁到達(dá)作用部位，與PBPs結(jié)合發(fā)揮作用；因此，革蘭氏陽性菌對(duì)青霉素類和頭孢菌素類均敏感。革蘭氏陰性菌具外膜是許多親水性藥物如青霉素G的通透屏障，頭孢菌素類則可通過外膜上的膜孔到達(dá)內(nèi)膜作用部位，并達(dá)到足夠的濃度。青霉素不能通過革蘭氏陰性菌的外膜到達(dá)內(nèi)膜作用部位，是其對(duì)許多革蘭氏陰性菌不敏感的原因之一。頭孢菌素類則對(duì)革蘭氏陰性菌敏感。假單孢菌屬細(xì)菌外膜所含膜孔很少，故對(duì)青霉素及許多頭孢菌素具有天然抗藥性。

細(xì)菌作用靶位改變藥物對(duì)關(guān)鍵PBPs親和力弱，是細(xì)菌對(duì)-內(nèi)酰胺類具有天然耐藥性的原因之一。另外，細(xì)菌產(chǎn)生新的PBPs，抗生素對(duì)其親和力下降；或其它PBPs代替了原來敏感的主要PBPs的功能，細(xì)菌就對(duì)抗生素產(chǎn)生了耐藥性。

-內(nèi)酰胺類藥物的種類青霉素類青霉素G耐酸青霉素：青霉素V耐青霉素酶的青霉素類：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林等廣譜青霉素：氨芐西林、阿莫西林、羧芐西林等頭孢菌素類：一代頭孢菌素、二代頭孢菌素、三代頭孢菌素、四代頭孢菌素其它-內(nèi)酰胺類：碳青霉烯類如亞胺培南；單環(huán)-內(nèi)酰胺類如氨曲南；-內(nèi)酰胺酶抑制劑如克拉維酸、舒巴坦；氧頭孢烯類如拉氧頭孢[臨床應(yīng)用]用于敏感菌所致全身感染和局部感染。

全身感染采用im、sc或iv。雖然青霉素在動(dòng)物體內(nèi)消除很快、維持有效血藥濃度時(shí)間短，但由于對(duì)許多細(xì)菌具有抗生素后效應(yīng)，即細(xì)菌被青霉素殺傷后恢復(fù)生長繁殖需一段時(shí)間，且在此期間對(duì)低濃度的藥物仍敏感，故采用im或sc每日二次仍能達(dá)到良好療效。

局部應(yīng)用主要是指乳管內(nèi)、子宮內(nèi)或關(guān)節(jié)腔內(nèi)注入某些情況下可內(nèi)服給藥：大劑量青霉素內(nèi)服，治療雞球蟲病并發(fā)腸道梭菌感染。[不良反應(yīng)]青霉素G的不良反應(yīng)主要是過敏。對(duì)人以及馬、牛豬、犬等動(dòng)物均有過敏反應(yīng)，癥狀表現(xiàn)不一。在動(dòng)物，可見流汗、興奮不安、肌肉震顫、呼吸困難、心率加快等癥，也可表現(xiàn)為蕁麻疹、眼瞼頭面部水腫、陰門直腸腫脹、無菌性蜂窩織炎，有時(shí)可見過敏性休克。腎上腺素和糖皮質(zhì)激素可用于過敏反應(yīng)的對(duì)癥治療。半合成青霉素以青霉素結(jié)構(gòu)中的母核6-APA合成一系列不同性質(zhì)的青霉素獸醫(yī)臨床常用的是廣譜青霉素。氨芐西林(ampicillin)耐酸不耐酶，可內(nèi)服或注射給藥(用鈉鹽)。為廣譜抗生素，但一般地，對(duì)革蘭氏陽性菌的抗菌活性不及青霉素G；對(duì)革蘭氏陰性菌抗菌活性較強(qiáng)，與氯霉素、四環(huán)素相當(dāng)?shù)患鞍被擒疹惪股?。阿莫西?amoxicillin)與氨芐西林相比，其內(nèi)服吸收利用程度較高。獸醫(yī)臨床常內(nèi)服給藥。羧芐西林(carbenicillin)特點(diǎn)是對(duì)綠膿桿菌抗菌活性強(qiáng)

（二）頭孢菌素類cephalosporins基本結(jié)構(gòu)：含有7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)的基本結(jié)構(gòu)[藥理作用]抗菌譜與廣譜青霉素類似，但抗菌活性較強(qiáng)。一般地，從第一代到第三代頭孢菌素，對(duì)革蘭氏陽性菌抗菌活性逐漸減弱，對(duì)革蘭氏陰性菌抗菌活性逐漸增強(qiáng)，對(duì)綠膿桿菌從無效變?yōu)橛行?；?duì)-內(nèi)酰胺酶變得更為穩(wěn)定；對(duì)腎臟的毒性逐漸減弱。一代頭孢菌素：常用頭孢唑啉、頭孢氨芐、頭孢拉丁等。對(duì)革蘭氏陽性菌抗菌活性較強(qiáng)，對(duì)革蘭氏陰性菌抗菌活性較弱，對(duì)綠膿桿菌無效。對(duì)-內(nèi)酰胺酶敏感。二代頭孢菌素：頭孢孟多、頭孢克洛、頭孢西丁等。對(duì)革蘭氏陰性菌抗菌活性增強(qiáng)。三代頭孢菌素：頭孢曲松、頭孢噻呋等。對(duì)革蘭氏陰性菌抗菌活性更強(qiáng)，對(duì)綠膿桿菌作用強(qiáng)。對(duì)革蘭氏陽性菌抗菌活性較弱。能耐受-內(nèi)酰胺酶。[臨床應(yīng)用]在獸醫(yī)臨床應(yīng)用范圍有限[不良反應(yīng)]腎毒性；過敏反應(yīng)頭孢噻呋動(dòng)物專用第三代頭孢菌素廣譜殺菌藥。對(duì)革蘭陽性菌和革蘭陰性菌均有效。應(yīng)用：主要用于嚴(yán)重的革蘭陰性菌感染。牛：呼吸系統(tǒng)感染豬：呼吸道細(xì)菌感染家禽：預(yù)防沙門菌感染制劑：頭孢噻呋鈉；鹽酸頭孢噻呋注射液（混懸液）（三）-內(nèi)酰胺酶抑制劑

(-lactamaseinhibitors)克拉維酸(clavulanicacid)（棒酸）舒巴坦(sulbactam)可抑制革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶。常與氨芐西林或阿莫西林合用，防止細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的破壞，與-內(nèi)酰胺類抗生素合用有明顯的協(xié)同作用，并可使產(chǎn)酶耐藥菌株恢復(fù)敏感。獸醫(yī)臨床使用的制劑較少，目前處于試用或研究階段的有阿莫西林與克拉維酸合用的口服制劑，氨芐西林與舒巴坦合用的注射制劑（舒他西林）二、氨基糖苷類抗生素aminoglycosides常用藥物鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、阿米卡星、新霉素、西梭米星、妥布霉素、安普霉素以及大觀霉素等。

由于具有共同的氨基環(huán)醇和氨基糖以糖苷鍵相結(jié)合的共同結(jié)構(gòu)，此類藥物具有許多共性氨基糖苷類抗生素的共性[藥動(dòng)學(xué)]本類藥物為有機(jī)堿，可與酸成鹽。一般為硫酸鹽，易溶于水。內(nèi)服后在腸道內(nèi)完全解離，極少吸收，可作為消化道抗菌藥；全身感染時(shí)通常注射給藥(i.m或i.v)；肌肉注射吸收后限制性分布于細(xì)胞外液，不易通過血腦屏障；以原形經(jīng)腎小管濾過而排泄。

[抗菌作用]速效殺菌藥，對(duì)靜止期的細(xì)菌也有較強(qiáng)殺菌作用。有較顯著的抗生素后效應(yīng)(PAE)。對(duì)需氧革蘭氏陰性桿菌高度敏感對(duì)革蘭氏陽性菌作用較弱，對(duì)金黃色葡萄球菌雖有效但細(xì)菌易產(chǎn)生耐藥性；多數(shù)品種對(duì)綠膿桿菌較敏感；有些藥物對(duì)結(jié)核分枝桿菌有效；

對(duì)厭氧菌無效。[抗菌作用機(jī)制]----相同作用于菌體核糖體(30s亞基)，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。藥物分子經(jīng)微水孔進(jìn)入質(zhì)周間隙，以主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入內(nèi)膜。進(jìn)入胞質(zhì)后，氨基糖苷類與核糖體30S亞基結(jié)合，干擾細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。影響正在進(jìn)行的肽鏈延長階段，導(dǎo)致密碼錯(cuò)讀，合成異常蛋白質(zhì)；異常蛋白進(jìn)入細(xì)胞膜，造成膜通透性改變，大量藥物分子進(jìn)入細(xì)菌。當(dāng)大量藥物分子進(jìn)入細(xì)胞后，蛋白質(zhì)合成的起始階段、肽鏈延長階段和終止階段均受到抑制，蛋白質(zhì)合成不可逆地停止。由于細(xì)胞膜嚴(yán)重?fù)p傷，胞內(nèi)許多重要物質(zhì)外漏，最終造成細(xì)菌死亡。[細(xì)菌的耐藥性]細(xì)菌易產(chǎn)生耐藥性。細(xì)菌對(duì)氨基糖苷類的耐藥方式主要是產(chǎn)生鈍化酶：即乙酰轉(zhuǎn)移酶、磷酸轉(zhuǎn)移酶、核苷轉(zhuǎn)移酶，在酶的作用下，藥物的活性基團(tuán)氨基或羥基被乙酰化、磷酰化或酰苷?；?，失去了對(duì)核蛋白體功能的干擾能力。這些酶位于革蘭氏陰性菌的質(zhì)周間隙。細(xì)菌對(duì)氨基糖苷類的耐藥性是由質(zhì)粒介導(dǎo)的：即鈍化酶是由質(zhì)粒DNA編碼的，可以通過基因轉(zhuǎn)移的方式傳遞給敏感菌。交叉耐藥性：各類藥物之間有部分交叉耐藥性。[臨床應(yīng)用]

----主要用于革蘭氏陰性菌感染用于敏感菌引起的急性感染，如大腸桿菌、巴氏桿菌、沙門氏菌、綠膿桿菌等的急性嚴(yán)重感染。聯(lián)合用藥：1與-內(nèi)酰胺類合用在藥效上有一定的協(xié)同作用，并可擴(kuò)大抗菌譜；（呼吸道感染、敗血癥等）2與四環(huán)素類合用，可增強(qiáng)氨基糖苷類的抗菌效果(四環(huán)素促進(jìn)細(xì)菌對(duì)氨基糖苷類的吸收)。3其它：如大觀霉素與林可霉素聯(lián)合應(yīng)用，可擴(kuò)大抗菌譜，對(duì)某些病原體有協(xié)同作用（支原體）[不良反應(yīng)]----類似主要是長期或大劑量應(yīng)用此類藥物所致的腎毒性和耳毒性。腎毒性：藥物在腎皮質(zhì)部蓄積，導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞濁腫變性；耳毒性：第八腦神經(jīng)損害，包括前庭功能損害(眩暈、惡心、嘔吐、平衡障礙)和耳蝸神經(jīng)損害(聽力下降、耳聾)。神經(jīng)肌肉阻滯：劑量過大或同時(shí)應(yīng)用肌肉松弛藥、全麻藥時(shí)，可造成神經(jīng)肌肉阻滯。過敏反應(yīng)：如皮疹、藥熱，有時(shí)也見過敏性休克。常用藥物的特點(diǎn)鏈霉素streptomycin對(duì)結(jié)核桿菌抗菌作用強(qiáng)。細(xì)菌極易產(chǎn)生耐藥性。慶大霉素gentamicin抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)。對(duì)腸桿菌和綠膿桿菌有高效；對(duì)革蘭氏陽性菌也有效。阿米卡星amikacin本類藥物中抗菌譜最廣，對(duì)其它氨基糖苷類（如慶大霉素）耐藥的細(xì)菌，阿米卡星仍有效。新霉素neomycin此類藥物中毒性最強(qiáng)者。內(nèi)服用于腸道感染，也可局部應(yīng)用。大觀霉素spectinomycin對(duì)革蘭氏陰性桿菌作用較強(qiáng)，對(duì)支原體也有一定作用。常與林可霉素聯(lián)合應(yīng)用。安普霉素apramycin抗菌譜廣（革蘭氏陰性菌、某些革蘭氏陽性菌、密螺旋體、某些支原體）三、四環(huán)素類藥物tetracyclines天然四環(huán)素類有四環(huán)素、土霉素、金霉素半合成四環(huán)素類有多西環(huán)素、美他環(huán)素、米諾環(huán)素等。天然四環(huán)素類的共性[藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)]內(nèi)服吸收不完全，腸道內(nèi)金屬離子影響吸收；反芻動(dòng)物吸收緩慢。吸收入血者在體內(nèi)分布廣泛，可進(jìn)入胸膜腔、腹膜腔、乳汁，也可通過胎盤屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)；易在骨組織、牙齒等部位沉積。肝臟內(nèi)濃度高，存在腸肝循環(huán)。以原形經(jīng)腎小球?yàn)V過而排泄，尿液濃度較高。[抗菌作用]廣譜抑菌藥盡管耐藥菌株在增加，仍有許多微生物對(duì)之敏感。其抗菌譜包括：革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、某些厭氧菌、衣原體、支原體、立克次氏體、放線菌、某些真菌及某些原蟲。[抗菌作用機(jī)制]抑制敏感菌蛋白質(zhì)的合成。1四環(huán)素以被動(dòng)擴(kuò)散通過細(xì)菌外膜，并以主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞，在菌體內(nèi)富集。2當(dāng)胞內(nèi)四環(huán)素達(dá)到一定濃度時(shí)，抑制菌體蛋白的合成：四環(huán)素與細(xì)菌核蛋白體30s亞基結(jié)合，抑制了氨基酰-tRNA與mRNA間的相互作用，同時(shí)能抑制氨基酰tRNA進(jìn)入A位。結(jié)果阻滯了蛋白質(zhì)合成的起始階段和肽鏈延伸階段。四環(huán)素對(duì)人和動(dòng)物的蛋白質(zhì)合成也有抑制作用，但人和動(dòng)物細(xì)胞沒有對(duì)四環(huán)素的富集機(jī)制，故對(duì)人和動(dòng)物影響甚微。[細(xì)菌對(duì)四環(huán)素類的耐藥性]耐藥菌的來源：由于四環(huán)素類的長期廣泛應(yīng)用，導(dǎo)致目前許多病原體對(duì)四環(huán)素類產(chǎn)生了耐藥性。細(xì)菌對(duì)四環(huán)素的耐藥性主要由質(zhì)粒介導(dǎo)，可通過基因轉(zhuǎn)移傳遞給敏感菌；在藥物的選擇壓力下，耐藥菌大量出現(xiàn)。耐藥機(jī)制：耐藥菌質(zhì)粒DNA編碼一種抗四環(huán)素的膜蛋白，進(jìn)入細(xì)胞膜后，主動(dòng)泵出已經(jīng)進(jìn)入菌體的四環(huán)素分子，使四環(huán)素不能在胞內(nèi)富集，達(dá)到抗四環(huán)素的目的。[臨床應(yīng)用]用于敏感菌的全身感染和消化道、呼吸道等感染。但應(yīng)注意病原體的耐藥性。主要適應(yīng)癥：大腸桿菌或沙門氏菌感染，如雞白痢、仔豬黃痢、羔羊痢疾等；巴氏桿菌病支原體病，如支原體肺炎、豬喘氣病、雞慢性呼吸道??；布氏桿菌病其它如立克次氏體感染、血孢子蟲感染、附紅細(xì)胞體感染等；[不良反應(yīng)]1注射給藥時(shí)局部刺激性

2擾亂腸道正常菌群：尤其是成年草食動(dòng)物，易造成二重感染。既使注射給藥，由于腸肝循環(huán)，也會(huì)在不同程度上擾亂正常微生物群系。

3肝臟毒性：往往造成脂肪肝、急性肝損傷。

4對(duì)牙和骨骼的作用：沉積于正在生長發(fā)育的骨髓中，引起骨生長的暫時(shí)性抑制；沉積于牙釉質(zhì)和下層鈣質(zhì)區(qū)，引起牙齒黃染，尤其以四環(huán)素等天然抗生素為甚。

5免疫抑制作用：對(duì)吞噬細(xì)胞、補(bǔ)體系統(tǒng)及淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化有抑制作用。

多西環(huán)素(doxycycline)為半合成四環(huán)素與天然四環(huán)素相比，抗菌活性強(qiáng)、藥動(dòng)學(xué)特征得以改善，是高效、低毒、長效的四環(huán)素類。

四、酰胺醇類抗生素氯霉素chloramphenicol甲砜霉素氟苯尼考氯霉素[藥動(dòng)學(xué)特征]內(nèi)服可吸收；分布廣泛，在腦脊液中可出現(xiàn)較高濃度；消除存在明顯得動(dòng)物種屬差異，以馬、牛、羊、豬等的消除半衰期短，犬、貓的消除半衰期較長；主要的代謝方式為與葡萄糖醛酸的結(jié)合；原形及代謝產(chǎn)物均經(jīng)腎臟排泄。

[抗菌作用]廣譜抑菌藥，對(duì)革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均有抑制作用，而對(duì)革蘭氏陰性菌作用強(qiáng)。對(duì)某些衣原體、立克次氏體和某些原蟲也有一定抑制作用。其抗菌作用機(jī)制是抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成：與核蛋白體50s亞基結(jié)合，抑制肽?；D(zhuǎn)移酶，影響了蛋白質(zhì)合成的肽鏈延長階段。細(xì)菌對(duì)氯霉素可產(chǎn)生耐藥性：可通過基因突變產(chǎn)生由染色體介導(dǎo)的耐藥性；也可產(chǎn)生由質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性，即產(chǎn)生乙酰轉(zhuǎn)移酶滅活氯霉素。

[應(yīng)用----獸醫(yī)臨床禁用]主要用于敏感菌的消化道感染，尤其是沙門氏菌和某些革蘭氏陰性菌感染。

可進(jìn)入CNS，用于治療腦部感染。[不良反應(yīng)]主要的不良反應(yīng)是抑制骨髓的造血機(jī)能?？赡嫘缘难?xì)胞減少癥，多見，且與給藥劑量和療程有關(guān)；不可逆性的再生障礙性貧血，與給藥劑量無關(guān)。免疫抑制作用長期使用，可導(dǎo)致消化道反應(yīng)和二重感染。在食品動(dòng)物的藥物殘留：對(duì)人會(huì)有一定影響，故食品動(dòng)物禁止使用。

氟苯尼考florfenicol[藥動(dòng)學(xué)]內(nèi)服和肌注吸收快；體內(nèi)分布廣；半衰期長；[作用與應(yīng)用]動(dòng)物專用廣譜抗生素?？咕V與氯霉素相似，抗菌活性強(qiáng)。對(duì)耐氯霉素和甲砜霉素的耐藥菌有效用于牛、豬、雞等動(dòng)物，主要防治細(xì)菌性疾?。ǜ锾m氏陰性菌引起的疾?。┨攸c(diǎn)：與氯霉素相比1消除半衰期長；2抗菌活性強(qiáng)；3對(duì)耐氯霉素的耐藥菌有效；4無再生障礙性貧血等不良反應(yīng)，對(duì)動(dòng)物的免疫抑制作用不明顯作為動(dòng)物專用的廣譜抗生素，可用于多種動(dòng)物細(xì)菌性疾病，尤其是革蘭氏陰性菌感染。豬：傳染性胸膜肺炎、仔豬黃白痢雞鴨鵝：大腸桿菌病、沙門氏菌病、霍亂、鴨疫里氏桿菌病等。牛：呼吸道感染制劑：主要是注射劑，其它制劑包括預(yù)混劑、水溶性粉、口服液等。五大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(macrolides)這類藥物都具有大環(huán)內(nèi)酯共同核心結(jié)構(gòu)，都呈堿性，抗菌作用與抗菌譜相似，主要區(qū)別在藥動(dòng)學(xué)特征。

常用藥物紅霉素、泰樂菌素、乙酰螺旋霉素、吉他霉素(北里霉素、白霉素)、麥地霉素、替米考星等。

紅霉素(erythromycin)[抗菌譜及抗菌作用]為窄譜抑菌藥，抗菌譜與青霉素G相似。對(duì)革蘭氏陽性菌、一些革蘭氏陰性菌如布氏桿菌、巴氏桿菌以及流感桿菌、革蘭氏陰性球菌、軍團(tuán)菌等敏感；對(duì)某些螺旋體、衣原體、支原體也有一定抑制作用。其抗菌作用機(jī)制是抑制蛋白質(zhì)的合成。紅霉素與核蛋白體50s亞基結(jié)合，抑制了轉(zhuǎn)肽作用及mRNA移位，從而阻滯了肽鏈延伸。[體內(nèi)過程]內(nèi)服吸收不良，但某些紅霉素制劑內(nèi)服吸收良好；吸收后迅速分布于全身組織；大部分經(jīng)肝臟代謝滅活，經(jīng)膽汁隨糞便排泄。

[應(yīng)用]作為青霉素G的替代藥物，用于耐青霉素G的金黃色葡萄球菌感染。用于支原體病

注意一般不宜與林可霉素、氯霉素等藥物聯(lián)合應(yīng)用。泰樂菌素tylosin動(dòng)物專用抗生素主要抗菌譜為革蘭氏陽性菌、螺旋體、支原體抑菌藥；對(duì)牛、豬、雞有促生長作用其特點(diǎn)是對(duì)支原體抗菌活性較強(qiáng)主要用于預(yù)防或治療支原體感染常用制劑：預(yù)混劑；注射劑替米考星tilmicosin動(dòng)物專用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素肺組織內(nèi)濃度高，乳中濃度高抗菌譜廣：革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、支原體、螺旋體。抗菌活性較強(qiáng)：對(duì)胸膜肺炎放線桿菌、巴氏桿菌、支原體菌活性強(qiáng)六林可胺類抗生素林可霉素lincomycin及克林霉素clindymycin[體內(nèi)過程]林可霉素吸收不完全，克林霉素內(nèi)服吸收良好，肌肉注射吸收完全；體內(nèi)分布廣泛，可進(jìn)入骨骼組織；在肝臟代謝滅活，代謝物仍具抗菌活性。林可霉素lincomycin[抗菌作用及應(yīng)用]對(duì)革蘭氏陽性菌及大多數(shù)厭氧菌有良好的抗菌作用，革蘭氏陰性菌大都無效。對(duì)某些支原體有效。其抗菌作用機(jī)制是與細(xì)菌核蛋白體50s亞基結(jié)合，抑制肽?；D(zhuǎn)移酶，使細(xì)菌蛋白質(zhì)合成過程的肽鏈延長階段受阻。主要用于敏感菌的全身感染，尤其是骨、關(guān)節(jié)感染；也用于厭氧菌的感染；豬喘氣病、雞支原體病，常與大觀霉素合用。其它抗生素第二節(jié)化學(xué)合成抗菌藥一、磺胺類及其增效劑二、氟喹諾酮類三、喹惡啉類四、其它一、磺胺類及其增效劑（一）磺胺類藥(Sulphonamides)（二）抗菌增效劑

（一）磺胺類藥(Sulphonamides)[構(gòu)效關(guān)系]基本結(jié)構(gòu)：對(duì)氨基苯磺酰胺苯環(huán)上的游離氨基為抗菌活性所必需；磺酰胺基上的氫原子被其它基團(tuán)取代，可得到抗菌活性更強(qiáng)的磺胺藥。[分類]腸道易吸收的磺胺藥腸道難吸收的磺胺藥外用磺胺藥

磺胺藥的基本結(jié)構(gòu)磺胺間甲氧嘧啶SMM對(duì)氨基苯甲酸PABA常用磺胺藥磺胺嘧啶SD磺胺二甲嘧啶SM2磺胺甲噁唑SMZ磺胺對(duì)甲氧嘧啶SMD磺胺間甲氧嘧啶SMM磺胺喹噁啉SQ磺胺氯吡嗪[藥動(dòng)學(xué)]內(nèi)服易吸收磺胺藥的藥動(dòng)學(xué)特征：吸收：內(nèi)服吸收完全，吸收快慢因動(dòng)物種屬不同而異。分布：在血液中，部分與血漿蛋白結(jié)合，結(jié)合率因動(dòng)物種屬和藥物種類不同而異。磺胺藥組織分布廣，組織內(nèi)濃度約為血液濃度的50%--80%。生物轉(zhuǎn)化：主要在肝臟代謝滅活，主要的代謝方式為苯環(huán)上氨基的乙?；?。排泄：以原型或代謝物形式經(jīng)腎排泄。少量經(jīng)其它途徑排泄。

其消除半衰期因動(dòng)物和藥物而異。內(nèi)服不易吸收的磺胺藥，在腸道內(nèi)維持較高濃度，并在腸道內(nèi)解離出游離氨基，在局部發(fā)揮抗菌作用。[抗菌作用]為廣譜慢作用抑菌藥。合種磺胺藥的抗菌譜基本相同，但抗菌活性有較大的差異?；前匪帉?duì)多種革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌、某些衣原體、某些原蟲（球蟲、弓形體、卡氏白細(xì)胞蟲等）有效。其中，鏈球菌、肺炎球菌、化膿棒狀桿菌、沙門氏菌、大腸桿菌等高度敏感，葡萄球菌、變形桿菌、巴氏桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、肺炎桿菌、炭疽桿菌、綠膿桿菌等次敏。體外抑菌試驗(yàn)中，SMZ，SIZ，SD抗菌活性最強(qiáng)。

[作用機(jī)制]競爭性抑制敏感細(xì)菌的二氫葉酸合成酶，干擾其葉酸代謝而抑制其生長繁殖。1細(xì)菌的生長需要葉酸。葉酸是嘌呤的前體，嘌呤是DNA和RNA合成的前體。2對(duì)磺胺藥敏感的細(xì)菌不能利用外源性葉酸，需由二氫喋啶和對(duì)氨基苯甲酸(PABA)，在二氫葉酸合成酶作用下合成二氫葉酸，再經(jīng)二氫葉酸還原酶催化合成四氫葉酸。3磺胺藥與PABA結(jié)構(gòu)非常相似，可與PABA競爭二氫葉酸合成酶，妨礙二氫葉酸的合成，從而影響核酸的合成，抑制了細(xì)菌的生長繁殖。當(dāng)細(xì)菌生長繁殖受到抑制時(shí)，機(jī)體的防御機(jī)制可將細(xì)菌消滅。由于動(dòng)物細(xì)胞核酸合成中，只能利用外源性葉酸，因而不受磺胺的競爭性抑制。

二氨嘧啶類藥物抑制細(xì)菌的二氫葉酸還原酶。當(dāng)磺胺類與二氨嘧啶類配合使用時(shí)，兩藥分別抑制了細(xì)菌葉酸代謝的連續(xù)兩個(gè)環(huán)節(jié)的酶。藥物的抗菌活性大大增強(qiáng)，呈現(xiàn)明顯的協(xié)同作用。對(duì)某些細(xì)菌，可由抑菌轉(zhuǎn)為殺菌。兩類藥合用，還可擴(kuò)大抗菌譜，延緩細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。[耐藥性]易產(chǎn)生。同類藥物間由交叉耐藥性。

耐藥的機(jī)理主要是改變代謝途徑，如耐藥菌可以利用外源性葉酸。[臨床應(yīng)用]用于敏感菌引起的各種感染性疾病腸道感染呼吸系統(tǒng)感染全身感染局部感染[不良反應(yīng)]1急性毒性：大劑量快速應(yīng)用時(shí)出現(xiàn)急性毒性，主要表現(xiàn)為神經(jīng)癥狀。2泌尿系統(tǒng)損害：乙酰化產(chǎn)物水溶性低，易析出結(jié)晶，引起腎臟損害。常見為結(jié)晶尿、管型尿、尿少尿閉等癥。3造血血液系統(tǒng)反應(yīng)：可見粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、再生障礙性貧血等。4免疫抑制5過敏反應(yīng)：皮疹、發(fā)熱等癥。在人可見粘膜潰瘍。其它：雞日糧中磺胺藥過量，可致產(chǎn)蛋量下降、增重減少、蛋殼變薄而粗糙，并引起肝、腎病變。

應(yīng)用注意事項(xiàng)1磺胺藥是和PABA競爭二氫葉酸合成酶，發(fā)揮競爭性抑菌作用的。由于PABA對(duì)酶的親和力較磺胺強(qiáng)得多，應(yīng)用磺胺時(shí)，必須要有足夠的劑量并維持適當(dāng)?shù)寞煶?。一般，?dòng)物體內(nèi)血藥濃度達(dá)到5mg/100ml時(shí)才有效。為較快達(dá)到有效血藥濃度，首次給藥時(shí)劑量要加倍，并根據(jù)藥動(dòng)學(xué)特征，給予合適的維持劑量。2膿液和壞死組織含有大量的PABA，局部應(yīng)用磺胺時(shí)需清創(chuàng)。3為減少磺胺藥對(duì)泌尿系統(tǒng)的不良反應(yīng)，應(yīng)用磺胺藥應(yīng)多飲水，適當(dāng)配合使用碳酸氫鈉以堿化尿液，加快代謝產(chǎn)物的排泄。（二）抗菌增效劑二氨嘧啶類是人工合成的廣譜抗菌藥，因能增強(qiáng)磺胺藥和多種抗生素的療效，又稱為抗菌增效劑。

甲氧芐啶(trimethoprim,TMP)二甲氧芐啶(diaveridine,DVD)奧美普林(ormetoprim,OMP)阿地普林(aditoprim,ADP)巴喹普林(baquiloprim,BQP)甲氧芐啶(trimethoprim,TMP)

二甲氧芐啶(diaveridine,DVD)二者均為廣譜抗菌藥，抗菌活性強(qiáng)，但單用時(shí)細(xì)菌很容易產(chǎn)生耐藥性。TMP內(nèi)服吸收迅速而完全，DVD內(nèi)服吸收很少。與磺胺藥合用，對(duì)細(xì)菌的葉酸合成起雙重阻斷作用，抗菌活性大大增強(qiáng)，甚至產(chǎn)生殺菌作用。細(xì)菌不易產(chǎn)生耐藥性。與青霉素G、苯唑青霉素、紅霉素、慶大霉素、多粘菌素、四環(huán)素、氯霉素等合用，也具有協(xié)同作用。復(fù)方磺胺制劑TMP：與SD，SMZ，SMD，SMM等的復(fù)方制劑，用于敏感菌的全身感染。DVD：與SMD，SQ合用，主要用于防治球蟲病、雞白痢、禽傷寒、霍亂等病。二氟喹諾酮類氟喹諾酮類(fluoroquinolones)是一類新型的合成抗菌藥，具有6-F-7哌嗪-4-喹諾酮基本結(jié)構(gòu)。

此類藥物的特點(diǎn)：抗菌譜廣，對(duì)革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、氯膿桿菌、支原體、衣原體有活性；殺菌力強(qiáng)，體外抗菌活性強(qiáng)，MIC值低；藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)優(yōu)良，易吸收、分布廣、組織濃度高；抗菌作用機(jī)理獨(dú)特，與其他抗菌藥物無交叉耐藥性；使用方便，不良反應(yīng)小。

[基本結(jié)構(gòu)]環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)恩諾沙星enrofloxacin[構(gòu)效關(guān)系][抗菌作用]為廣譜殺菌藥。抗菌作用特點(diǎn)是抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)。對(duì)多種革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、霉形體、立克次氏體、綠膿桿菌及一些厭氧菌均有較強(qiáng)的抗菌作用。體外抑菌試驗(yàn)中，對(duì)常見病原菌的MIC在0.06—8.0g/ml，對(duì)野生菌株，MIC在1.0g/ml以下。

[抗菌作用機(jī)制]氟喹諾酮類作用于細(xì)菌的DNA回旋酶DNA

gyrase(二型拓?fù)洚悩?gòu)酶)，影響細(xì)菌DNA的復(fù)制。由于細(xì)菌細(xì)胞的DNA呈裸露狀態(tài)，此類藥物易于發(fā)揮作用。細(xì)菌的DNA旋轉(zhuǎn)酶功能：維持細(xì)菌DNA的負(fù)超螺旋結(jié)構(gòu)。DNAgyrase由A、B兩個(gè)亞基組成；酶與環(huán)狀DNA結(jié)合形成正超螺旋；A亞基使DNA的雙鏈斷裂形成缺口，在B亞基的介導(dǎo)下，在ATP水解供能的情況下，前鏈移位到缺口之后；在A亞基的參與下，斷裂的鏈再聯(lián)接形成了負(fù)超螺旋。氟喹諾酮類藥物與A亞基緊密結(jié)合，抑制了DNAgyrase的斷裂與再連接功能，使DNA的復(fù)制受阻，導(dǎo)致DNA的降解和細(xì)菌的死亡。[耐藥性]隨著FQs的廣泛使用，對(duì)此類藥物耐藥的菌株逐漸增加。耐藥機(jī)理作用靶位的改變細(xì)胞膜孔道蛋白改變，藥物不能進(jìn)入多藥外輸泵機(jī)制本類藥物之間存在交叉耐藥性；與其它類型藥物無交叉耐藥性。[藥動(dòng)學(xué)特征]因藥物種類和動(dòng)物種屬而異，但一般具有如下特點(diǎn)：內(nèi)服吸收快而完全；分布廣，組織濃度一般均較高，往往高于血漿濃度；Vd大，可進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)；消除半衰期較長；部分由肝臟代謝，一級(jí)代謝產(chǎn)物仍具抗菌活性；主要經(jīng)腎排泄，腎臟排泄的主要方式是腎小管的分泌；部分經(jīng)肝臟膽汁排泄。

[藥物相互作用]----藥動(dòng)學(xué)方面某些金屬離子可影響其吸收，如鎂、鋁、鈣、鐵等；對(duì)細(xì)胞色素P-450有抑制作用；由于其排泄的主要方式是腎小管主動(dòng)分泌，于丙磺舒、青霉素等合用，排泄會(huì)受到抑制。藥效學(xué)方面在體外試驗(yàn)中，與TMP未證實(shí)有肯定的協(xié)同作用。但臨床上與TMP制成復(fù)方制劑應(yīng)用卻較為普遍。對(duì)某些細(xì)菌，與磺胺類合用，體外試驗(yàn)中磺胺類能促進(jìn)細(xì)菌對(duì)氟喹諾酮類的吸收。與氯霉素、四環(huán)素、利福平等合用，可能會(huì)有拮抗作用；體外試驗(yàn)中，與硝基呋喃類有拮抗作用。因此，一般情況下單用即可，沒有必要與其它抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用。不良反應(yīng)對(duì)軟骨組織生長有不良影響，禁用于幼齡動(dòng)物。損傷尿道急性中毒，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)肝損傷恩諾沙星(enrofloxacin)動(dòng)物專用氟喹諾酮類。難溶于水，在酸性或堿性溶液中易溶。特點(diǎn)：分布廣，組織濃度高，一級(jí)代謝產(chǎn)物為環(huán)丙沙星；對(duì)支原體有特效。缺點(diǎn)：味苦，適口性差（豬）；耐藥菌目前比較普遍（尤其是家禽）制劑：注射劑：包括普通注射劑和長效注射劑可溶性粉：多為鹽酸鹽溶液劑恩諾沙星的臨床應(yīng)用適用于牛、豬、家禽等多種畜禽以及犬貓等寵物。豬：常采用注射給藥（口服味苦，適口性差）。主要用于仔豬黃白痢、豬喘氣病、傳染性胸膜肺炎、沙門氏菌病等，也可用于乳房炎、子宮炎等癥。家禽：各種支原體病、沙門氏菌病、大腸桿菌病、巴氏桿菌病等。常采用飲水或混飼給藥。也可注射給藥。環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)常用鹽酸鹽或乳酸鹽對(duì)革蘭氏陰性菌體外抗菌活性強(qiáng)（MIC值低)制劑主要有注射劑和可溶性粉臨床應(yīng)用及其療效與恩諾沙星基本相同。諾氟沙星(norfloxacin)又稱氟哌酸第一個(gè)氟喹諾酮類藥抗菌活性較其他氟