癌癥病人的三階梯止痛治療原則專家講座

癌癥患者三階梯止痛治療秦侃合肥市第一人民醫(yī)院藥學部1癌癥病人的三階梯止痛治療原則第1頁主要內(nèi)容三階梯止痛治療產(chǎn)生背景和進程三階梯止痛治療標準三階梯止痛治療藥品選擇三階梯止痛治療現(xiàn)實狀況與展望

2癌癥病人的三階梯止痛治療原則第2頁三階梯止痛治療產(chǎn)生背景和進程3癌癥病人的三階梯止痛治療原則第3頁疼痛對患者影響

疼痛是癌癥常見癥狀，也是影響這類患者生活質(zhì)量主要原因。–—

癌癥診療時即有四分之一患者伴有疼痛–—晚期患者約有四分之三伴有疼痛

WHO統(tǒng)計，全世界癌癥患者伴有疼痛百分比為30％-50％，晚期患者為60％-90％；北京調(diào)查顯示約50％癌癥患者伴有疼痛；上海約44％癌癥患者伴有不一樣程度疼痛。4癌癥病人的三階梯止痛治療原則第4頁疼痛會使患者感到不適，影響患者活動、情緒和日常生活；猛烈或持久性疼痛，常使患者遭受種種痛苦，嚴重者還能夠造成生理功效紊亂，引發(fā)疼痛性休克；伴隨癌腫擴散，疼痛進行性加重，不但本人遭受疼痛折磨，家人也不得安寧。5癌癥病人的三階梯止痛治療原則第5頁癌癥患者理想疼痛治療從無創(chuàng)傷和低危險性方法開始，然后再考慮有創(chuàng)傷和高危險性方法；對處于早期、正接收主動治療患者，充分緩解癌痛使其能耐受抗癌治療所必需診療辦法，從而提升抗癌治療效果；對于晚期患者，充分緩解癌痛改進其生活質(zhì)量，并到達相對無痛苦地死亡。6癌癥病人的三階梯止痛治療原則第6頁最初處理疼痛不影響睡眠（即增加無痛睡眠時間）為目標；其次以在白天平靜時無疼痛（即解除休息時疼痛）為目標；最終以站立、活動時無疼痛（解除站立或活動時疼痛）為目標。7癌癥病人的三階梯止痛治療原則第7頁疼痛治療實施疼痛治療是支持治療一部分，在癌癥診療早期即應(yīng)對疼痛進行治療而且貫通于整個病程，而不應(yīng)認為是晚期癌癥姑息治療。

世界衛(wèi)生組織(WHO)癌癥疼痛治療教授委員會經(jīng)過科學論證達成共識,一致認為合理使用現(xiàn)有藥品和知識,能夠控制大多數(shù)癌癥（90％以上）患者疼痛。

8癌癥病人的三階梯止痛治療原則第8頁

癌癥疼痛是一個普遍世界性問題。有效止痛治療，尤其對于晚期癌癥病人是WHO癌癥綜合規(guī)劃中四項重點之一（即：早期預(yù)防、早期診療、根治性治療和緩解疼痛）。1982年提出到年到達全世界范圍內(nèi)“使癌癥病人不痛”目標。9癌癥病人的三階梯止痛治療原則第9頁三階梯止痛治療標準制訂和進程1986年WHO公布《癌癥三階梯止痛治療標準》，提議在全球范圍內(nèi)推行癌癥三階梯止痛治療方案；1990年我國衛(wèi)生部與WHO教授合作，正式開始推行WHO癌癥三階梯止痛治療方案。1991年衛(wèi)生部以衛(wèi)藥發(fā)(91)第12號文下達了《關(guān)于在我國開展癌癥病人三階梯止痛治療工作通知》；

10癌癥病人的三階梯止痛治療原則第10頁1993年又以文件形式公布了《癌癥病人三階梯止痛治療指導標準》；1999年我國出版《癌癥病人三階梯止痛治療指導標準》修訂版,并在年再版；1999年出版《新編常見惡性腫瘤診治規(guī)范:癌癥疼痛控制與姑息治療分冊》；年出版孫燕、羅愛倫教授主編《麻醉藥品臨床使用與管理規(guī)范化培訓》教材。11癌癥病人的三階梯止痛治療原則第11頁三階梯止痛治療標準12癌癥病人的三階梯止痛治療原則第12頁

國際疼痛研究協(xié)會對疼痛定義為：疼痛是一個不愉快感覺和情緒上感受，伴伴隨現(xiàn)有或潛在組織損傷。掌握癌癥疼痛產(chǎn)生機理、分類、程度以及能正確地對癌痛治療進行評定是應(yīng)用三階梯止痛治療標準基礎(chǔ)和前提。13癌癥病人的三階梯止痛治療原則第13頁14癌癥病人的三階梯止痛治療原則第14頁指導標準

正確地選擇藥品、劑量，適宜給藥方式和間隔，能夠解除晚期癌癥在內(nèi)絕大多數(shù)疼痛患者痛苦。WHO癌癥疼痛治療教授委員在全球范圍內(nèi)推行癌痛治療計劃，提出了簡便易行，且含有廣泛指導意義止痛藥臨床應(yīng)用五項基本標準：按階梯給藥；口服給藥；按時給藥；用藥個體化；注意詳細細節(jié)。15癌癥病人的三階梯止痛治療原則第15頁癌癥疼痛

測定（劃線法、數(shù)字法、視覺模擬評分法

）、評定病因?qū)W

病因治療、放化療、抗癌藥品對癥治療輕中度疼痛重度疼痛止痛藥：非阿片類±弱阿片類輔助性止痛藥解救治療

止痛藥：強阿片類輔助性止痛藥搶救治療

增加劑量、神經(jīng)阻滯劑、神經(jīng)外科治療

疼痛控制

連續(xù)疼痛疼痛控制連續(xù)疼痛癌癥疼痛處理流程16癌癥病人的三階梯止痛治療原則第16頁一、按階梯給藥

是指止痛藥品選擇應(yīng)依據(jù)疼痛程度由弱到強按次序提升，除非是重度疼痛。這類藥品分別為非阿片類、弱阿片類、強阿片類，另外依據(jù)疼痛病理生理選擇聯(lián)合應(yīng)用輔助藥品。17癌癥病人的三階梯止痛治療原則第17頁第一階梯使用阿斯匹林、撲熱息痛或其它非甾體類抗炎藥品治療輕度疼痛；輔助藥品主要用于增強止痛效果，治療使疼痛加劇并發(fā)癥，在治療特殊疼痛時，輔助藥品可產(chǎn)生獨立止痛作用，所以可用于任何階梯中；假如疼痛連續(xù)或加劇，則應(yīng)選取第二階梯藥品，第二階梯代表藥品為可待因、奇曼丁。18癌癥病人的三階梯止痛治療原則第18頁第一、二階梯藥品在使用時，其鎮(zhèn)痛作用有“天花板效應(yīng)”；第三階梯代表藥品為嗎啡，此階梯藥品沒有“天花板效應(yīng)”；假如病人就診時疼痛已在中度疼痛，則應(yīng)該從第二階梯開始治療；三階梯用藥絕對不能從下階梯開始，只能上階梯。19癌癥病人的三階梯止痛治療原則第19頁WHO三階梯鎮(zhèn)痛治療

(Who:CancerPainRelief,Genf1986)2.弱阿片類+非阿片類+輔助藥3.強阿片類+非阿片類+輔助藥1.非阿片類+輔助藥

嗎啡(緩釋)

羥考酮(緩釋)

芬太尼(經(jīng)皮)疼痛連續(xù)或加重可待因雙氫可待因曲馬多疼痛連續(xù)或加重乙酰水楊酸安乃近撲熱息痛20癌癥病人的三階梯止痛治療原則第20頁

WHO在年頒布《國家麻醉藥品管制政策平衡標準》中強調(diào)：盡管癌癥疼痛藥品治療及非藥品治療方法各種多樣，不過在全部止痛治療方法中，阿片類止痛藥是癌癥疼痛治療中必不可少藥品。對于中度及重度癌癥疼痛病人，阿片類止痛藥含有沒有可取代地位。21癌癥病人的三階梯止痛治療原則第21頁阿片類止痛藥特殊優(yōu)勢

止痛作用強阿片類藥品止痛作用顯著超出其它非阿片類止痛藥。與非阿片類止痛藥相比較，阿片類止痛藥幾乎只作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)——大腦和脊髓，能在很大范圍和程度上阻斷和限制疼痛信號傳遞，從而取得強鎮(zhèn)痛效果。長久用藥無器官毒性作用阿片類藥中樞性鎮(zhèn)痛作用機制提醒，其強鎮(zhèn)痛作用并非意味著同時會出現(xiàn)更多不良反應(yīng)。阿片類藥品本身對胃、腸、肝、腎器官無毒性作用。22癌癥病人的三階梯止痛治療原則第22頁無封頂效應(yīng)當病人疼痛因腫瘤進展而加重時，或用阿片類藥止痛未到達理想效果時，可經(jīng)過增加阿片類藥品劑量提升止痛治療效果，其用藥量無最高限制性劑量。讓病人了解了阿片類藥含有沒有封頂效應(yīng)特征，能夠解除病人對使用阿片類止痛藥恐懼和擔憂，如擔心“過早”使用阿片類止痛藥，會造成今后當腫瘤病情惡化疼痛加重時阿片類藥治療無效，或無強鎮(zhèn)痛藥可選擇等顧慮。23癌癥病人的三階梯止痛治療原則第23頁人體內(nèi)阿片受體容量是非常大，而且能夠上調(diào)，即受體被結(jié)合后又收到刺激，更多阿片受體會產(chǎn)生，從臨床角度來講，100％占有阿片受體是不可能，因為臨床上阿片類藥品不可能用到幾千、幾萬毫克，所以說在副反應(yīng)耐受情況下，阿片類藥品能夠無極限加量直至患者疼痛得到充分控制。24癌癥病人的三階梯止痛治療原則第24頁阿片類藥品劑型多樣化口服制劑 經(jīng)直腸給藥i.v./s.c.經(jīng)粘膜經(jīng)皮

溶液糖衣片緩釋片劑緩釋混懸液緩釋肛塞制劑注射液舌下含片經(jīng)皮給藥系統(tǒng)25癌癥病人的三階梯止痛治療原則第25頁當前推薦使用阿片類藥品和劑型：嗎啡控釋片及緩釋片、羥考酮控釋片、芬太尼透皮貼劑、嗎啡直腸栓劑、羥考酮直腸栓劑、芬太尼粘膜含劑等。不推薦使用阿片類藥包含：哌替啶、阿片激動/拮抗混合劑（如噴他佐辛、布托啡諾、納布芬）、部分激動劑（如丁丙諾啡）。26癌癥病人的三階梯止痛治療原則第26頁二、口服給藥

在可能情況下，力爭口服給藥。這種方法方便、經(jīng)濟。即可免去創(chuàng)傷性給藥不適，又能增加患者獨立性，有利于長久用藥。而阿片類藥品口服給藥時吸收慢，血藥濃度峰值出現(xiàn)晚，不易產(chǎn)生藥品依賴性。27癌癥病人的三階梯止痛治療原則第27頁三、按時給藥

按藥品有效時間間隔給藥，即下一次劑量在前次劑量效果消失前給予，維持有效血藥濃度，如每4小時給藥一次，而不是按需給藥（出現(xiàn)疼痛時給藥），使病人疼痛得到連續(xù)緩解，可降低患者無須要痛苦及機體耐受性。28癌癥病人的三階梯止痛治療原則第28頁四、用藥個體化阿片類藥品用藥劑量個體差異很大，應(yīng)依據(jù)患者情況進行調(diào)整，首次給藥時需劑量滴定，而無標準劑量。理論上講，能使疼痛得到控制而無大副反應(yīng)劑量就是適當劑量。所以，進行劑量滴定是成功控制癌痛關(guān)鍵。29癌癥病人的三階梯止痛治療原則第29頁劑量滴定兩個步驟確定初始劑量：大多數(shù)患者普通嗎啡每次5mg－10mg，每4小時一次；為連續(xù)控制痛疼及防止夜間服藥引發(fā)不便，最終一次用藥應(yīng)增加50%或者100%劑量。嗎啡控釋片每次10mg－30mg，每12小時一次。若即往口服普通嗎啡片患者改用嗎啡控釋片時，應(yīng)在給予控釋片初始劑量同時給予最終一次劑量嗎啡普通片。30癌癥病人的三階梯止痛治療原則第30頁調(diào)整及增加劑量－TIME標準滴定起始劑量（titrate,T）

起始劑量確定依據(jù)需要每24小時調(diào)整一次劑量，因為個體差異及不一樣用藥史，部分患者需要2-3天劑量滴定，才能完全控制疼痛。增加每日劑量（increase,I）

臨床試驗表明，相當一部分癌痛患者需經(jīng)過劑量調(diào)整才能取得滿意疼痛控制。劑量增加幅度開始可為前次劑量50%-100%，以后應(yīng)改為33%-50%，如嗎啡控釋片含有增量情況為：30mg/日或60mg/日-90mg/日-120mg/日-180mg/日-240mg/日-300mg/日-400mg/日-500mg/日。速效嗎啡詳細增量與此一樣。31癌癥病人的三階梯止痛治療原則第31頁處理突破性疼痛（manage,M）此時應(yīng)用速效嗎啡來處理，劑量為前次用量25%-32%。提升單次用量（elevate,E）若病人鎮(zhèn)痛效果不理想，則24小時后應(yīng)提升每日用量，普通情況下應(yīng)經(jīng)過增加每日給藥劑量而非給藥頻率來實現(xiàn)。但因為代謝差異，約10%病人需要每8小時給藥一次才能到達完全無痛。32癌癥病人的三階梯止痛治療原則第32頁五、注意詳細細節(jié)

對應(yīng)用止痛藥患者應(yīng)注意監(jiān)護，親密觀察其反應(yīng)，盡可能使患者在取得最正確療效同時副反應(yīng)最小。33癌癥病人的三階梯止痛治療原則第33頁哌替啶不能代替嗎啡用于治療癌痛

哌替啶止痛作為嗎啡1/8，對猛烈疼痛其效果不及嗎啡。它止痛作用時間可維持2.5-3.5小時，嗎啡為4-6小時，若要得到與每4小時注射嗎啡10mg相等止痛效果，就必須注射哌替啶100—150mg，每3小時1次。該藥經(jīng)肝臟能快速代謝成去甲哌替啶，其止痛作用更弱，半衰期長，是哌替啶4倍，抽搐作用是哌替啶2倍，且產(chǎn)生顯著毒癮。34癌癥病人的三階梯止痛治療原則第34頁重復使用哌替啶造成去甲哌替啶體內(nèi)蓄積產(chǎn)生神經(jīng)毒性反應(yīng)，中樞神經(jīng)受毒害后會引發(fā)神志不清，煩躁不安，肌陣攣，震顫或癲癇大發(fā)作等；有顯著心理依賴性；還可產(chǎn)生腎毒性，一旦腎功效受損害，更使藥品去除速度減慢，加重毒性作用。該藥口服效率低，注射時肌注部位可引發(fā)刺激和疼痛、長久肌注造成肌肉組織重度纖維化。35癌癥病人的三階梯止痛治療原則第35頁臨床上用哌替啶只能暫緩解疼痛，而做不到長久堅持用藥以到達無痛及改進癌痛患者生活質(zhì)量目標。故其適合用于短時急性疼痛，對需要長久連續(xù)應(yīng)用止痛劑慢性疼痛或癌癥疼痛應(yīng)屬禁忌。而嗎啡止痛效果好，副作用少，無極量，可隨時加量；有各種給藥路徑：口服、直腸、陰道、靜脈、皮下、肌肉、硬膜外、蛛網(wǎng)膜腔；對嗎啡研究比較全方面，阿片受體拮抗劑納絡(luò)酮可有效解除嗎啡中毒；價格廉價，購置輕易。36癌癥病人的三階梯止痛治療原則第36頁

所以慢性長久疼痛使用麻醉藥品止痛基本標準：1、不主張使用度冷丁；2、主張使用控、緩釋、長久有效制劑；3、盡可能降低注射劑使用。在國內(nèi)尤其在基層醫(yī)院將其用于癌痛治療現(xiàn)象還相當普遍，應(yīng)引發(fā)重視并加強宣傳，采取止痛作用和安全性均優(yōu)于哌替啶嗎啡取而代之。37癌癥病人的三階梯止痛治療原則第37頁三階梯止痛治療藥品選擇38癌癥病人的三階梯止痛治療原則第38頁用于輕度癌痛非阿片類藥品種類藥品每次推薦劑量mg/4-6h給藥路徑主要ADR推薦藥品阿司匹林

250－1000口服胃腸功效紊亂、便血，血小板功效障礙、過敏等主要藥品撲熱息痛500-1000口服肝、腎毒性布洛芬200-400口服胃腸道刺激、血小板降低吲哚美辛25－50口服胃腸道刺激可選擇藥品消炎痛控釋片、

奈普生、高烏甲素、去痛片39癌癥病人的三階梯止痛治療原則第39頁非甾體類抗炎藥

機理為抑制前列腺素合成，因前列腺素可致敏外周性疼痛受體并引發(fā)發(fā)燒，故其對輕度疼痛伴癌熱者有效。這類藥品還可能直接作用于脊髓，水平降低機體對脊髓P物質(zhì)受體激活所致疼痛過分敏感性。

常以單藥用于輕度疼痛治療，與阿片類藥品聯(lián)適用于中、重度疼痛治療時可降低阿片類藥品用量。對于一些類型疼痛，如骨轉(zhuǎn)移疼痛等伴有前列腺素等炎性因子釋放顯著增加疼痛，NSAID還含有特殊抗炎性因子作用。40癌癥病人的三階梯止痛治療原則第40頁NSAID類藥應(yīng)用中值得重視問題NSAID類藥品濫用問題因為NSAID類藥品應(yīng)用十分廣泛，比較輕易非處方獲取，所以NSAID濫用機會也可能相對較多。與阿片類藥品相比較，NSAID止痛作用較弱，止痛作用有劑量封頂效應(yīng)－“天花板”效應(yīng)。給藥劑量超出一定水平，鎮(zhèn)痛療效不再增加。長久大劑量服用NSAID發(fā)生消化道潰瘍、血小板功效障礙、腎毒性等不良反應(yīng)危險性顯著增加。41癌癥病人的三階梯止痛治療原則第41頁NSAID類藥品應(yīng)用進展

限制NSAID用量，據(jù)臨床經(jīng)驗,將NSAID上限劑量限定為標準推薦用量1.5～2.0倍。新研制環(huán)氧化酶－2（COX－2）特異性抑制劑。大量研究證實，傳統(tǒng)NSAID治療作用主要來自于藥品對COX－2抑制作用，而藥品不良反應(yīng)則主要是藥品同時非選擇性地抑制環(huán)氧化酶－1（COX－1）所致。所以，COX－2特異性抑制劑含有與傳統(tǒng)NSAID相同抗炎止痛作用，但不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于傳統(tǒng)NSAID。

42癌癥病人的三階梯止痛治療原則第42頁

新研制COX－2特異性抑制劑包含：Celecoxib(西樂葆)，Refecoxib(羅非昔布),Meloxicam(美洛昔康)，Lornoxicam(氯諾昔康)。研究結(jié)果顯示，COX－2特異性抑制劑在與傳統(tǒng)NSAID止痛消炎作用相同情況下，能夠使嚴重胃腸毒性反應(yīng)危險性降低54％，消化道出血危險性降低62％。43癌癥病人的三階梯止痛治療原則第43頁阿司匹林(0.3g／片)，普通0.3g-0.6g一次，天天3-4次；一次口服3-4片，止痛效果也不會繼續(xù)增加；腸溶阿司匹林片胃刺激較??；賴氨匹林(賴氨酸阿司匹林)為針劑(0.9g／支)，肌注或靜注成人每日1-2次，每次0.9g-1.8g。撲熱息痛止痛、退熱作用與阿司匹林一樣，抗炎作用不顯著，胃腸道反應(yīng)及腎毒性小，但大劑量可出現(xiàn)肝毒性。撲熱息痛控釋片(泰諾林控釋片)650mg／片，一次服用2片，鎮(zhèn)痛效果長達8小時。44癌癥病人的三階梯止痛治療原則第44頁消炎痛臨床上慣用，25mg每6-8小時一次，輕易引發(fā)胃腸道反應(yīng)和中樞神經(jīng)副作用，消炎痛栓劑可直腸給藥。意施丁為消炎痛控釋片，25mg早晚各一次，療效連續(xù)12小時。美舒寧是一個有新型抗炎、退熱和鎮(zhèn)痛活性化合物，為高度選擇性COX-2抑制劑，消化道副作用較其它NSAID小。使用方法：成人100mg，每日二次，餐后服用；或200mg栓劑，直腸給藥—天兩次。45癌癥病人的三階梯止痛治療原則第45頁用于中度癌痛弱阿片類藥品種類藥品每次推薦劑量mg/4-6h給藥路徑主要ADR推薦藥品可待因30－60口服便秘、嘔吐雙氫可待因

60/12h口服頭昏、便秘、嘔吐主要藥品曲馬多50-100口服頭昏、惡心、嘔吐、多汗100-200/6-8h肌注氨酚待因1－2片口服便秘、肝損害頭昏、惡心、嘔吐可選擇藥品強痛定、氨酚待因Ⅱ號、丙氧氨酚等46癌癥病人的三階梯止痛治療原則第46頁可待因(30mg／片)止痛效果溫和并有鎮(zhèn)咳作用，其30mg-60mg作用與0.6g阿司匹林相同。使用方法：30-60mg，天天3-4次，嚴重疼痛時可增加到100mg但每次量不>100mg，每日總量不>250mg。雙氫可待因止痛鎮(zhèn)咳作用是可待因2倍，且副作用小于可待因。雙氫可待因控釋片(雙克因)可每12小時服用一次。強痛定應(yīng)用廣泛(60mg、90mg／片)，60-90mg每6-8小時一次口服；或50mg、100mg／支，每8小時肌注50-100mg。47癌癥病人的三階梯止痛治療原則第47頁曲馬多為合成嗎啡類藥品，它含有獨特雙重鎮(zhèn)痛機制，即兼有弱阿片和非阿片兩種性質(zhì)。對中、重度疼痛緩解率均為82%。奇曼丁為曲馬多緩釋片，止痛時間維持12小時。丙氧氨酸(達寧：丙氯氨酚50mg+撲熱息痛250mg)是弱阿片類藥品與非阿片類藥品新型復方制劑。使用方法：每次2片，一日三次。使用最大劑量每次可4-5片，每4-6小時一次。48癌癥病人的三階梯止痛治療原則第48頁用于中、重度癌痛強阿片類藥品種類藥品每次推薦劑量mg/4-6h給藥路徑主要ADR推薦藥品嗎啡5－30口服便秘、嘔吐10肌注低血壓、暈厥、縮瞳主要藥品美散痛5-20口服便秘、惡心、嘔吐10肌注呼吸抑制、蓄積而引發(fā)鎮(zhèn)靜哌替啶50－100口服惡心、嘔吐、呼吸抑制、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性可選擇藥品丁丙諾啡、安儂痛、二氫嗎啡酮、羥甲左馬喃等49癌癥病人的三階梯止痛治療原則第49頁嗎啡及其控、緩釋制劑嗎啡為中樞阿片受體激動劑，誘導內(nèi)源性內(nèi)啡肽和腦啡肽起作用，產(chǎn)生強大鎮(zhèn)痛效應(yīng)，而且減輕疼痛為選擇性，而不影響其它感覺(如視、聽及觸覺等)。其作用還包含抗焦慮、安定以及鎮(zhèn)靜作用。它緩釋或控釋劑型已是當前治療癌痛最優(yōu)越藥品。50癌癥病人的三階梯止痛治療原則第50頁第一代嗎啡(1805年)嗎啡單體，極不穩(wěn)定；第二代嗎啡(1874年)醋酸嗎啡，穩(wěn)定性差；第三代嗎啡(1914年)酒石酸嗎啡，穩(wěn)定性較差；第四代嗎啡(1934年)鹽酸嗎啡，穩(wěn)定性提升，但仍不夠理想。因阿片受體上無鹽酸根相同結(jié)構(gòu)，與鹽酸嗎啡結(jié)合親和力欠佳，易致療效降低。緩釋片為美菲康(30mg／片)，長期有效劑型，每12小時給藥一次。嗎啡劑型演變

51癌癥病人的三階梯止痛治療原則第51頁第五代嗎啡(1941年)硫酸嗎啡，穩(wěn)定性最高。阿片受體上有硫酸腦苷酯(含硫酸酯基)結(jié)構(gòu)，可與硫酸嗎啡進行高親和力結(jié)合，造成效果增強。緩釋片為路泰(30mg／片)，控釋片為美施康定(30mg／片)，均為長期有效劑型，每12小時給藥一次。對頑固性惡心、嘔吐，吞咽困難或意識減退等不能口服患者，美施康定還能直腸給藥。52癌癥病人的三階梯止痛治療原則第52頁推薦劑量是每次5～10mg，4小時1次，劑量由小逐步增大。如給藥后4小時內(nèi)不能止痛可按起始量增加60%重復給藥直至不痛，多數(shù)病人24小時可測出需要量和固定量，長久服藥即按此給藥。大多數(shù)病人每次5～30mg，每4小時一次即可獲很好止痛效果。睡前可增加50%～100%劑量，使病人在午夜不需要再吃藥。

速釋嗎啡53癌癥病人的三階梯止痛治療原則第53頁有時治療猛烈疼痛，推薦嗎啡肌注、劑量為10mg，肌注嗎啡10mg相當于30mg口服嗎啡，就以相當于肌注劑量口服嗎啡作為起始劑量使用。用藥后馬上對疼痛緩解作出評價，直至選出適當劑量，完全控制疼痛。嗎啡合劑(Brompton合劑)配方，鹽酸嗎啡15mg+可卡因100mg+90%乙醇2m1+糖漿4m1再加氯仿水至15m1，使用方法是每4小時一次，每次15-20m1。可調(diào)整嗎啡劑量，直至產(chǎn)生滿意鎮(zhèn)痛效果。據(jù)報道該合劑有效率約90%，并在調(diào)整好嗎啡劑量后可連續(xù)使用數(shù)月至多年。54癌癥病人的三階梯止痛治療原則第54頁利用先進制藥工藝（CONTINTM），確保了其成為真正連續(xù)平穩(wěn)鎮(zhèn)痛口服嗎啡制劑

—原理是將藥品活性成份與纖維素基質(zhì)制成對水及其它溶劑含有選擇水溶性混合物。藥品活性成份與纖維素基質(zhì)緊密結(jié)合；再包被以蠟質(zhì)層并壓制成片，表面深入包被外衣。美施康定55癌癥病人的三階梯止痛治療原則第55頁患者服用藥品后，消化液可逐層溶解、分離包被藥片各層，暴露出纖維基質(zhì)與藥品活性成份混合物。藥品經(jīng)滲透作用按等量穩(wěn)定釋放并為小腸所吸收。防止了即釋制劑血藥濃度曲線呈波浪形大幅波動，對連續(xù)緩解癌痛、降低用藥次數(shù)、降低藥品依賴和耐受發(fā)生含有主要意義。56癌癥病人的三階梯止痛治療原則第56頁常規(guī)初始劑量為每12小時30mg，觀察1－2天疼痛無緩解時可依據(jù)需要進行個體劑量滴定，每24小時一次，每次按30-50%劑量逐步遞增，直到疼痛緩解。滴定維持劑量是其能完全控制疼痛達12小時劑量。注意點：個體化用藥要遵照TIME標準。57癌癥病人的三階梯止痛治療原則第57頁羥考酮控釋片羥考酮是從生物堿蒂巴因提取半合成阿片類止痛藥，為純阿片受體激動劑，無封頂效應(yīng)。奧施康定是其鹽酸控釋片，含有獨特制片技術(shù)（ACROCONTINTM）：即將羥考酮先由一層疏水乙酰聚合物所包被；形成藥品顆粒:與高臘狀疏水性高飽和脂肪層混合；形成大顆粒并制成片劑。58癌癥病人的三階梯止痛治療原則第58頁奧施康定片劑延遲釋放機制延遲釋放機制: AcroContinTM

釋放系統(tǒng)

雙相釋放系統(tǒng).59癌癥病人的三階梯止痛治療原則第59頁ACROCONTINTM技術(shù)確保奧施康定雙相釋放和吸收即釋相：部分藥品快速釋放控釋相：其余藥品準確、遲緩釋放克服普通控釋藥品達峰時間長，起效較慢缺點；長久維持有效、平穩(wěn)血藥濃度。雙相釋放和吸收速效＋長期有效完美結(jié)合60癌癥病人的三階梯止痛治療原則第60頁奧施康定口服生物利用度為60%-87%（首過效應(yīng)影響小），個體差異小，鎮(zhèn)痛強度是嗎啡2倍。普通起始10mgq12h口服，用藥1.6～2天內(nèi)可達穩(wěn)態(tài)血藥濃度，如疼痛控制則維持；疼痛不能控制，按30-50%百分比增加劑量；需要減量，按30-50%百分比遞減。61癌癥病人的三階梯止痛治療原則第61頁藥品吸收呈雙相吸收峰，38%羥考酮即刻釋放快速吸收快速鎮(zhèn)痛（1小時以內(nèi)），62%羥考酮遲緩釋放慢速吸收連續(xù)鎮(zhèn)痛（12小時）。去除半衰期較短，為4.5小時；主要代謝物為去甲羥考酮和3-葡萄糖醛酸甙，雖具藥理活性，但量少，對臨床影響甚微，所以未出現(xiàn)嗎啡幻覺、譫妄副反應(yīng)。62癌癥病人的三階梯止痛治療原則第62頁芬太尼緩釋透皮貼劑

芬太尼為低分子量(334.6)，高脂溶性又具水溶性藥品。是與μ阿片受體有高親和力和選擇性純激動劑。其鎮(zhèn)痛強度約為嗎啡75-100倍，鹽酸哌替啶1000倍。與其它強效μ阿片受體激動藥一樣，芬太尼鎮(zhèn)痛濃度與血漿濃度親密相關(guān)，但也存在著顯著個體差異，鎮(zhèn)痛作用有耐受性，但無封頂效應(yīng)。63癌癥病人的三階梯止痛治療原則第63頁多瑞吉為芬太尼經(jīng)皮控釋吸收系統(tǒng)。經(jīng)過外貼皮膚獨特給藥方式來穩(wěn)定釋放芬太尼入血，72小時絕對生物利用度為92%。在血液中，芬太尼血漿蛋白(白蛋白、糖蛋白、脂蛋白)結(jié)合率高(84%)，表觀分布容積很大(200L)。64癌癥病人的三階梯止痛治療原則第64頁在首次使用貼劑后6—12小時，逐步開始出現(xiàn)鎮(zhèn)痛作用，普通24小時達峰濃度，且在整個72小時期間保持穩(wěn)定。測定用藥后24h皮膚存藥量為吸收量36%，指示組織、血漿和皮膚共同組成了穩(wěn)定血藥濃度儲池。適于進食困難、嚴重惡心嘔吐或便秘癌癥疼痛患者。65癌癥病人的三階梯止痛治療原則第65頁阿片類藥品副作用及處理便秘惡心、嘔吐鎮(zhèn)靜呼吸抑制軀體依賴66癌癥病人的三階梯止痛治療原則第66頁便秘▲預(yù)防辦法(預(yù)防性給藥)（１）刺激性緩瀉劑+糞便軟化劑（番瀉葉+多庫酯，天天早晨2片）；（２）當阿片類藥品劑量增加時，增加緩瀉劑劑量?！黾右后w攝入▲增加膳食纖維▲增加適量運動67癌癥病人的三階梯止痛治療原則第67頁假如便秘進展▲評定便秘原因和嚴重程度▲治療引發(fā)便秘其它原因▲考慮采取復方鎮(zhèn)痛藥以降低阿片類藥品劑量▲滴定緩瀉劑劑量至按需最大量（番瀉葉+多庫酯，4片bid），目標是確保每1-2天有一次非用力腸運動。68癌癥病人的三階梯止痛治療原則第68頁假如便秘連續(xù)▲重新評定引發(fā)便秘原因和嚴重程度▲檢驗有沒有梗阻▲考慮增加另一個藥品，如氫氧化鎂30-60ml/日；乳果糖30-60ml/日；山梨醇30ml，每2小時1次共3次，然后必要時給予；或枸櫞酸鎂每日80g口服?！}水或自來水灌腸69癌癥病人的三階梯止痛治療原則第69頁惡心、嘔吐▲預(yù)防辦法：處方阿片類藥品時開出止吐藥處方假如惡心進展▲評定引發(fā)惡心其它原因（如便秘、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變、化療、放療、高鈣血癥）?？紤]給予氯丙嗪10mg口服，每6小時必要時；硫乙拉嗪10mg口服，每6小時必要時；氟哌啶醇0.5-1.0mg口服，每6-8小時或甲氧氯普胺10-20mg口服，6次/日。70癌癥病人的三階梯止痛治療原則第70頁假如按需給予方案不能控制惡心▲考慮按時給予止吐藥1周，然后改為按需給予。

▲考慮增加5－羥色胺受體拮抗劑（格拉司瓊2mg口服每日1次，或昂丹司瓊8mg口服8小時一次）。假如惡心連續(xù)1周以上▲重新評定引發(fā)惡心原因和嚴重程度▲更換阿片類藥品▲考慮采取復方鎮(zhèn)痛藥以降低阿片類藥品劑量71癌癥病人的三階梯止痛治療原則第71頁假如采取以上辦法及試用幾個阿片類藥品后惡心仍連續(xù)存在▲重新評定引發(fā)惡心原因和嚴重程度；▲考慮采取軸索鎮(zhèn)痛藥或神經(jīng)消融技術(shù)以降低阿片類藥品劑量。72癌癥病人的三階梯止痛治療原則第72頁鎮(zhèn)靜▲預(yù)防辦法依據(jù)患者臨床狀態(tài)和既往阿片類藥品應(yīng)用史，給予起始劑量，假如必須增加阿片類藥品劑量，提議增加25%-50%。假如給予阿片類藥品起始劑量后鎮(zhèn)靜進展或連續(xù)超出1周▲評定其它原因引發(fā)鎮(zhèn)靜（如CNS病理、其它鎮(zhèn)靜藥品、高鈣血癥、脫水、膿毒癥、低氧血癥）73癌癥病人的三階梯止痛治療原則第73頁假如較低劑量阿片類藥品能控制疼痛▲考慮降低阿片類藥品劑量▲考慮采取復方鎮(zhèn)痛藥以降低阿片類藥品劑量▲考慮小劑量阿片類藥品屢次給給予降低阿片類藥品峰濃度；74癌癥病人的三階梯止痛治療原則第74頁▲考慮增加咖啡因100-200mg口服每6小時；或右旋苯丙胺5-10mg/日口服。假如采取以上辦法或更換幾個阿片類藥品后鎮(zhèn)靜仍連續(xù)▲考慮鞘內(nèi)或硬膜外給予阿片類藥品或進行神經(jīng)阻滯以降低阿片類藥品劑量；▲重新評定引發(fā)鎮(zhèn)靜原因和嚴重程度。75癌癥病人的三階梯止痛治療原則第75頁阿片類過量阿片類藥品過量主要特征為鎮(zhèn)靜狀態(tài)和呼吸抑制。當發(fā)覺這些臨床情況時，瞳孔縮?。ㄡ樇鈽油祝┦窃\療阿片類藥品過量一個有用征兆。納絡(luò)酮是阿片類藥品拮抗劑，使用方法為0.1mg每2-3分鐘靜脈注射，直到劑量到達0.4～２mg。假如病人沒有呼吸抑制，僅出現(xiàn)鎮(zhèn)靜，而且能夠被喚醒，這種情況并不是納絡(luò)酮應(yīng)用指征。在發(fā)燒情況下，芬太尼等透皮帖劑應(yīng)該慎用，因為因為吸收增加使阿片類藥品過量風險加大。76癌癥病人的三階梯止痛治療原則第76頁藥品依賴性

WHO已經(jīng)不再使用“成癮性”這一術(shù)語,取而代之是“藥品依賴性”，其定義是：藥品與機體相互作用所造成一個精神狀態(tài)，有時也包含身體狀態(tài)，表現(xiàn)出一個要連續(xù)或定時用該藥行為和其它反應(yīng)，為是要去感受它精神效應(yīng)，或是為了防止因為斷藥所引發(fā)不舒適。能夠發(fā)生或不發(fā)生耐受性，同一個人能夠?qū)σ粋€以上藥品產(chǎn)生依賴性。包含身體依賴性(亦稱生理依賴性)和精神依賴性(亦稱心理依賴性)，“成癮性”即精神依賴性。77癌癥病人的三階梯止痛治療原則第77頁關(guān)于藥品依賴性診療，WHO標準為含有以下6種現(xiàn)象中3種以上者可診療為藥品依賴：1、對某種藥品強烈向往或難以抑制精神需求。2、難以控制對該類藥品使用行為，包含需求沖動發(fā)作、終止以及所需劑量。3、當終止使用或減量使用該類藥品時，患者會出現(xiàn)經(jīng)典停藥綜合癥，于是再次使用相同或類似藥品以期緩解或防止出現(xiàn)停藥綜合癥。78癌癥病人的三階梯止痛治療原則第78頁4、出現(xiàn)耐藥性表現(xiàn)，比如需要增加麻醉藥品劑量方便到達最初使用小劑量時取得效果。5、因為迷戀于該類藥品，病人越來越對社會上娛樂性活動不感興趣，而把更多時間用于尋求及使用該類藥品上或需要更長時間從藥品使用中恢復過來。6、盡管已經(jīng)表現(xiàn)出藥品過量毒性反應(yīng)，比如出現(xiàn)精神抑郁或功效障礙，患者也確定知道這些有害性質(zhì)及程度，但還是堅持地使用該藥品。79癌癥病人的三階梯止痛治療原則第79頁當疼痛傷害性刺激沿著傳遞疼痛神經(jīng)通路上行過程中,疼痛患者體內(nèi)生成了特殊阿片受體。這些受體散布在已經(jīng)有阿片類物質(zhì)中間,分散了進入體內(nèi)緩解疼痛藥品。沒有疼痛個體并不存在這些特殊受體,此時任何進入體內(nèi)阿片類物質(zhì)大部分都直接與腦內(nèi)受體結(jié)合,造成阿片類藥品突然增高,增加了藥品成癮可能。80癌癥病人的三階梯止痛治療原則第80頁成癮發(fā)生率與藥品給藥方式相關(guān),直接靜脈注射使血藥濃度突然增高,易于造成成癮。在慢性疼痛治療中多采取阿片類藥品控釋片,此時藥品與胃腸道遲緩釋放物質(zhì)組合在一起,使血液中活性物質(zhì)在一定程度上保持恒定。81癌癥病人的三階梯止痛治療原則第81頁軀體依賴性和耐受性是阿片類鎮(zhèn)痛藥品治療中正常生理反應(yīng),不一樣于“成癮性”?！俺砂a性”是一個行為綜合征,以精神依賴性和異常藥品相關(guān)行為為特征。不能僅僅因為慢性疼痛患者使用阿片類鎮(zhèn)痛藥就把他們看成成癮者。假如不能區(qū)分“成癮性”和軀體依賴性,將會造成疼痛病人得不到足夠鎮(zhèn)痛治療而遭受無須要痛苦。82癌癥病人的三階梯止痛治療原則第82頁阿片類藥濫用人們擔心阿片類藥品在癌癥疼痛及醫(yī)療中廣泛應(yīng)用會造成阿片類濫用。美國藥品濫用警告網(wǎng)絡(luò)（DrugAbuseWarningNetwork,簡稱DAWN系統(tǒng)）回顧性調(diào)查分析發(fā)覺1990～1996年全美嗎啡、芬太尼、羥考酮、氫嗎啡酮等4種阿片類藥品消耗量分別增加59％、27％、23％和19％。相反，哌替啶消耗量降低了35％。83癌癥病人的三階梯止痛治療原則第83頁然而,在此期間除嗎啡濫用人數(shù)略有所增加（從838人增至865人,增加3％）,其它阿片類止痛濫用人數(shù)顯著降低：芬太尼從59人減至24人,降低59％；羥考酮從4526人減至3190人,降低29％；氫嗎啡酮從718人減至609人,降低15％；哌替啶從1335人減至806人,降低39％。另外，1996年阿片類藥品濫用人數(shù)僅占全部藥品濫用人數(shù)3.8％,也較1990年（5.1％）降低。調(diào)查結(jié)果顯示，阿片類止痛藥醫(yī)療用藥并未增加阿片類藥濫用危險。84癌癥病人的三階梯止痛治療原則第84頁所以美國相關(guān)法規(guī)要求“在沒有其它有效治療辦法時,醫(yī)生能夠給疼痛患者使用麻醉性藥品”。為了促進阿片類止痛藥醫(yī)療應(yīng)用,WHO藥品依賴性教授委員會發(fā)表申明:提議經(jīng)過對醫(yī)務(wù)工作者(護士、藥劑師、醫(yī)生)、保健機構(gòu)和全體公眾教育來促進合理地使用阿片類鎮(zhèn)痛藥,以確保需要患者得到充分治療。85癌癥病人的三階梯止痛治療原則第85頁用于癌癥止痛輔助藥品種類藥品慣用劑量（mg）給藥路徑主要ADR抗抑郁藥阿米替林10－20/睡前，嚴重者150－200口服口干、便秘、尿潴留、精神錯亂抗驚厥藥卡馬西平100－400，1天2次口服頭暈、嗜睡、惡心嘔吐、共濟失調(diào)、精神錯亂抗焦慮藥安定5-10，1天2－3次口服嗜睡、共濟失調(diào)皮質(zhì)類固醇強松10，1天3次口服水鈉潴留、消化道出血86癌癥病人的三階梯止痛治療原則第86頁普通對于神經(jīng)性疼痛，因為嗎啡阿片類藥品療效差，應(yīng)輔以抗驚厥藥，抗抑郁藥或皮質(zhì)類固醇；抗驚厥藥卡馬西平、苯妥英納，可抑制自發(fā)性神經(jīng)元放電，有效地用于特種神經(jīng)痛如撕裂性及燒灼樣痛和放化療后疼痛。對于癌痛伴發(fā)心理紊亂(如恐懼、焦慮、抑郁等)，可適當先用抗抑郁藥。87癌癥病人的三階梯止痛治療原則第87頁抗抑郁藥阿米替林、多慮平、美舒郁、白憂解、用來鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜，改變心情，使用劑量低于治療抗抑郁癥劑量。皮質(zhì)類固醇激素，可用以減輕周圍神經(jīng)水腫和壓迫以及顱高壓等情況，并能改進心情和刺激食欲。氯丙嗪能減輕焦慮，還有止吐和抗精神病癥作用。88癌癥病人的三階梯止痛治療原則第88頁三階梯止痛治療現(xiàn)實狀況與展望89癌癥病人的三階梯止痛治療原則第89頁

WHO提出觀念：一個國家嗎啡消耗量是反應(yīng)疼痛治療進步一項主要指標。在推行WHO癌癥三階梯止痛標準之前,我國阿片類藥品醫(yī)療用藥消耗量極低,居國際麻管局統(tǒng)計國家倒數(shù)第2位。經(jīng)過學習和掌握標準，當前癌性疼痛中阿片類藥品已較廣泛應(yīng)用，但在非癌性疼痛中尚未得到足夠應(yīng)用。越來越多癌痛患者得到合理止痛治療

90癌癥病人的三階梯止痛治療原則第90頁經(jīng)過10余年努力,我國嗎啡醫(yī)療消耗量從1983年7kg/年(人均消耗量0