芳香烴類化合物

芳香烴類化合物第1頁/共46頁皮研所上海校友會賀母校60年所慶！第2頁/共46頁痤瘡是如何發(fā)生的？脂質(zhì)分泌P.acnes毛囊皮脂腺導管的角化，炎癥及免疫反應粉刺、丘疹、膿皰結(jié)節(jié)、囊腫及瘢痕遺傳激素精神飲食化妝品藥物吸煙日光環(huán)境污染物誘因

病因

病理臨床表現(xiàn)？？？第3頁/共46頁與痤瘡可能有關的環(huán)境因素？物理因素溫度、濕度（季節(jié)）紫外線（UV）化學因素吸煙環(huán)境污染職業(yè)接觸飲食。。。。。。。。第4頁/共46頁匯報內(nèi)容紫外線與痤瘡環(huán)境污染物與痤瘡吸煙與痤瘡環(huán)境因素誘導痤瘡的機制。第5頁/共46頁紫外線（UV）與皮膚紅斑光老化皮膚腫瘤色素沉著…..ClaireBattie.Cutaneoussolarultravioletexposureandclinicalaspectsofphot,JEADV,2012,78:9-14第6頁/共46頁UV與痤瘡

——朋友還是敵人??第7頁/共46頁季節(jié)因素與痤瘡1/3痤瘡冬天加重,1/3痤瘡夏天加重，1/3痤瘡沒有變化.GfesserM,etal.Seasonalvariationsintheseverityofacnevulgaris.IntJDermatol.1996Feb;35(2):116-7.第8頁/共46頁9UV抑制皮脂分泌？SUH,etal.ChangesofcomedonalcytokinesandsebumsecretionafterUVirradiationinacnepatientsEuropeanJournalofDermatology.Volume12,Number2,139-44第9頁/共46頁10UVA和皮脂腺老化Hyperplasiaofsebaceousglandwithdescresedactivity第10頁/共46頁UV-過氧化脂質(zhì)-粉刺UVA誘導鯊烯和油酸形成過氧化物。過氧化物和毛囊皮脂腺導管角化和粉刺形成關系密切。ChibaK,JComedogenicityofsqualenemonohydroperoxideintheskinaftertopicalapplication.

ToxicolSci.,2000May;25(2):77-83.ChiaraDeLuca.SurfaceLipidsasMultifunctionalMediatorsofSkinResponsestoEnvironmentalStimuli.HindawiPublishingCorporation.MediatorsofInflammationVolume2010第11頁/共46頁12UVandcytokinesinpatientswithacneSUH,etal.ChangesofcomedonalcytokinesandsebumsecretionafterUVirradiationinacnepatientsEuropeanJournalofDermatology.Volume12,Number2,139-44第12頁/共46頁UV用于痤瘡治療Bluelight(420nm)Redlight(632nm)PhotodynamictherapyUVR?KillP.acneAnti-inflammationZeichnerJA,ArchDermatol.2011May;147(5):537-9.NarrowbandUV-Bphototherapyforthetreatmentofacnevulgarisduringpregnancy第13頁/共46頁p.acnesAcneDiagnosisbyUV–p.acnesproduceporphyrinsDobrevH.Fluorescencediagnosticimaginginpatientswithacne.PhotodermatolPhotoimmunolPhotomed.2010Dec;26(6):285-9.第14頁/共46頁15環(huán)境污染在中國中國：每兩天發(fā)生一起環(huán)境污染事故。PM2.5主要成分：芳香烴類化合物（苯并芘）、持續(xù)有機污染物（二惡英）及重金屬。第15頁/共46頁16環(huán)境污染與痤瘡—“氯痤瘡”

1887年由VonBettman首先描述;系統(tǒng)性吸收某些環(huán)境污染性氯化烴類化合物如二惡英等“致氯痤瘡原”。臨床上表現(xiàn)為非炎癥性的粉刺和囊腫。PanteleyevAAetal.ArchDermatolRes292:573–576,2000鞠強等，中華皮膚科雜志，2008，41（6）：68-70.陳啟紅等，中華皮膚科雜志，2011

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671-672第16頁/共46頁二噁英是最重要的致氯痤瘡原來源環(huán)境污染職業(yè)暴露氯痤瘡是二噁英中毒最“可信賴的標志”SuskindRR.EnvironHealth11:165–171,1985氯痤瘡-二噁英中毒的標志PresidentofUkraineMr.Yuschenko,10,000pptTCDD第17頁/共46頁18油痤瘡接觸部位發(fā)生多數(shù)毛囊性損害，表現(xiàn)為毛孔擴張、毛囊口角化及黑頭粉刺。偶見炎性丘疹、毛囊炎、結(jié)節(jié)及囊腫。多發(fā)生于眼瞼、耳廓、大腿和前臂等與油類浸漬的衣服摩擦的部位。第18頁/共46頁環(huán)境污染與尋常痤瘡的關系？?第19頁/共46頁吸煙的危害心腦血管、肺、癌癥等。皮膚老化、創(chuàng)口愈合，紅斑狼瘡、銀屑病、皮膚癌、痤瘡等。第20頁/共46頁吸煙與痤瘡——“吸煙者痤瘡”APAA（atypicalpost-adolescentacne)是一種以非炎癥性的粉刺為主的青春期后痤瘡（NIA)。多見女性Capitinia,etal.BritishJournalofDermatology2007157,pp1040–1085第21頁/共46頁“吸煙者痤瘡”尼古丁誘導微循環(huán)變化。脂質(zhì)構成和氧化壓力改變：過氧化鯊烯增加和維生素E的降低。其它機制？Capitinia,etal.BritishJournalofDermatology2007157,pp1040–1085第22頁/共46頁環(huán)境因素誘導痤瘡的機制

—芳香烴受體信號途徑

第23頁/共46頁什么是芳香烴受體？芳香烴受體(arylhydrocarbonreceptor，AhR)

，又稱為二噁英受體，是一種配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，可以激活外源性代謝酶細胞色素P450；最早作為外來環(huán)境污染物多環(huán)芳烴類（polycyclicaromatichydrocarbons,PAHs）的配體被發(fā)現(xiàn)并命名。該受體不僅介導各種環(huán)境毒物如鹵代芳烴、雜環(huán)胺和多環(huán)芳烴等的毒性作用；還參與了許多重要的生物學過程，如細胞增殖和分化、免疫調(diào)節(jié)、機體生長發(fā)育及生理穩(wěn)態(tài)的維持。第24頁/共46頁為什么芳香烴受體會成為熱點？環(huán)境污染。受體新功能的發(fā)現(xiàn)。第25頁/共46頁AHR配體外源性：二噁英家族、多氯聯(lián)苯、苯并芘、日光及藥物等。內(nèi)源性：染料靛青、2-（1’H-吲哚-3’-羰基）噻唑-4-羧酸甲酯、馬萘雌酮、花生四烯酸代謝物、血紅素代謝物、色氨酸代謝物、天然黃酮類化合物，以及一些食物中的成分如吲哚-3-甲醇衍生物等。LinhP.NguyenandChristopherA.Bradfield.ChemResToxicol.2008,21(1):102–116.第26頁/共46頁芳香烴受體與皮膚皮膚腫瘤、變態(tài)反應性皮炎、光敏性疾病、自身免疫性疾病、炎癥性疾病、色素性疾病等有關。。。。。。。。。。。第27頁/共46頁芳香烴受體信號途徑與痤瘡有關系嗎？2010年6月，廣州，中華醫(yī)學會皮膚科年會Theskinasametabolizingorganofenvironmentalxenobiotics:theparadigmofdioxin..JHSAURAT教授

。2012.11中國醫(yī)師年會，dietandacne.JHSAURAT教授

。第28頁/共46頁近幾年開展的芳香烴受體及其信號途徑相關工作QiangJuandChristosCZouboulis.SkinEffectsofDioxins.2013.Biosafety2:113.doi:10.4172/2167-0331.1000113余茜，胡婷婷，鞠強等.二噁英對人皮脂腺芳香烴受體及芳香烴受體核轉(zhuǎn)運蛋白表達的影響，環(huán)境與健康，2013，:30（11）：126-129.余茜，鞠強.芳香烴受體與皮膚疾病.國際皮膚病與性病雜志，2014,40（1）：51-54.余茜，胡婷婷，鞠強等.二噁英對SZ95人皮脂腺細胞內(nèi)細胞色素P450A1表達的影響及其意義.中華皮膚科雜志，2013,46（8）：557-560QiangJu,KuochiaYang,ChristosZouboulis,JohannesRing,

WenchiehChen.Chloracne:fromclinictoresearch.DermatolSinica,2012（4），30：2-6.QiangJu,SabineFimmel,LongqingXia,ChristosC.Zouboulis.2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxinalterssebaceousglanddifferentiationcharacteristicsinvitro.ExpDermatol,2011,20(4):320-325.JuQ,XiaL,ZouboulisCC.Enviromentalpollutionandacne.JournalofDermato-Endocrinology,2009,1(3):125-128.鞠強，余茜，宋寧靜，談亦，夏隆慶，ChristosC.Zouboulis，芳香烴受體在人表皮、毛囊和皮脂腺上的表達及其意義，中華皮膚科雜志，2011.44

(11):

761-764.鞠強，ChristosC.Zouboulis，夏隆慶等.氯痤瘡的研究進展，中華皮膚科雜志，2008，41（6）：68-70.TingtingHu,QianYu,QiangJu.Etal.Impactofarylhydrocarbonreceptor(AhR)knockdownoncellbiologyofhumanSZ95sebocytes.Toxicsciences.Submitted.QiangJuandChristosCZouboulis.arylhydrocarbonreceptorandskindiseases..ExpDermatol.inpreparation.TingtingHu,QianYu,QiangJu.etal.TheeffectsofcigarettesmokingmixtureonsebogenesisofhumanSZ95sebocytes.inpreparation.第29頁/共46頁AHR在皮膚上的表達人體多種組織和細胞表達AhR，近年來在皮膚組織中如角質(zhì)形成細胞、HaCaT細胞、人成纖維細胞、皮脂腺細胞中等也發(fā)現(xiàn)AhR的表達。毛囊皮脂腺單位呈差異性表達。BockKW,K?hleC.Themammalianarylhydrocarbon(Ah)receptor:frommediatorofdioxintoxicitytowardphysiologicalfunctionsinskinandliver.BiolChem.2009，390（12）:1225-1235.鞠強，余茜，夏隆慶，等.芳香烴受體在人表皮、毛囊和皮脂腺上的表達及其意義.中華皮膚科雜志.2011,44（11）:761-764.第30頁/共46頁AHR與氯痤瘡PanteleyevAAetal.ExpDermatol.15:705-730,2006第31頁/共46頁32二噁英誘導皮脂腺萎縮QiangJuetal.ExperimentalDermatology2011，20（4）：320-325二噁英抑制皮脂腺細胞中性脂質(zhì)的合成下調(diào)皮脂腺細胞及上調(diào)角質(zhì)形成細胞標志第32頁/共46頁33體外證明了二噁英誘導人皮脂腺細胞向角質(zhì)形成細胞分化是其誘導氯痤瘡的發(fā)生機制第33頁/共46頁TCCD/AhR/Blimp1/β-連環(huán)蛋白/c-Myc信號途徑是TCDD誘導人皮脂腺細胞異常分化的細胞內(nèi)信號分子途徑二惡英下調(diào)芳香烴受體的表達；上調(diào)CYP1A1的表達誘導ARMT，Blimp1，及Beta-連環(huán)蛋白的表達第34頁/共46頁LA未染色10-3M尼古丁10-5M苯并芘香煙雙向調(diào)節(jié)脂質(zhì)合成吸煙者中皮脂分泌有升高有降低；AhR激活抑制脂質(zhì)合成；尼古丁受體在皮脂腺細胞不同分化狀態(tài)表達不同的亞型。第35頁/共46頁香煙促進炎癥因子的釋放IL-1αIL-6IL-81%CSE尼古丁BaP對照角質(zhì)形成細胞：CSE及苯并芘促炎，尼古丁抗炎；從炎癥反應角度解釋了吸煙誘發(fā)加重痤瘡的機理；明確了尼古丁在皮脂腺細胞內(nèi)的抗炎效應。第36頁/共46頁AChRα3AChRα7陰性AChRα7GAPDHAChRα3GAPDHα3mRNAlevelα7mRNAlevel尼古丁經(jīng)AChRα7發(fā)揮作用

第37頁/共46頁陰性AhRCYP1A1GAPDHCYP1A1GAPDHAhRAhRmRNAlevelCYP1A1mRNAlevel苯并芘經(jīng)AhR發(fā)揮作用第38頁/共46頁AHR敲除的皮脂腺細胞

——細胞增殖及克隆形成抑制人角質(zhì)形成細胞、鼠成纖維細胞相符；機制：細胞周期停滯于G0/G1期，延遲細胞分裂。KalmesM,etal.BiolChem.2011Jul;392(7):643-51.ChangX,etal.MolCellBiol.2007Sep;27(17):6127-39.第39頁/共46頁AHR敲除的皮脂腺細胞

——G0/G1比例升高,細胞分裂延遲第40頁/共46頁GeneKDESR11.055±0.111ESR20.611±0.008*CDK20.911±0.007CDK40.810±0.048*pRb1.122±0.010CCND10.696±0.087**p27KIP10.841±0.032GAPDH1.059±0.017AHR敲除的皮脂腺細胞

——增殖及細胞周期相關基因變化鼠卵泡細胞中，AhR與ESR交聯(lián)，抑制細胞增殖。人肺癌細胞中，AhR通過CDK4/CCND1通路調(diào)節(jié)細胞周期。BarhooverMA,etal.MolPharmacol.2010Feb;77(2):195-201.BarnettKR,etal.BiolReprod.2007Jun;76(6):1062-70.第41頁/共46頁AHR敲除的皮脂腺細胞