抗炎保肝治療

抗炎保肝治療抗炎保肝治療第1頁講者介紹王全楚

博士科主任、主任醫(yī)師國家藥監(jiān)局GCP檢驗員濟南軍區(qū)感染病專業(yè)主任委員河南省感染病學會副主任委員濟南軍區(qū)高級職稱評委.新鄉(xiāng)醫(yī)學院碩士生導師解放軍153醫(yī)院感染科主任主編專著10部。發(fā)表論文240篇，兼任<胃腸病與肝病學雜志><實用肝臟病雜志>編委。抗炎保肝治療第2頁炎癥在各種慢性肝病中危害抗炎保肝處理病因治療不能處理問題抗炎保肝藥品合理使用天晴甘平臨床療效綱領抗炎保肝治療第3頁造成肝臟損傷常見原因酒精嗜肝病毒細菌、寄生蟲藥品先天性代謝異常毒素/環(huán)境中有毒物質(溶劑、洗滌劑等）營養(yǎng)不均衡（即過剩卡路里）糖尿?。ㄒ葝u素抵抗）代謝感染有毒物質抗炎保肝治療第4頁Noinflammation，noliverdisease？病毒性肝炎藥品性肝炎遺傳代謝性肝病？酒精性肝炎本身免疫性肝炎脂肪性肝炎炎癥抗炎保肝治療第5頁各種致肝損傷因子：病毒、藥品、酒精、本身免疫、脂肪浸潤等炎癥細胞浸潤炎癥因子釋放肝臟生化指標異常造成或加重肝細胞損傷造成或加重肝臟纖維化造成或加重肝組織結構異常肝衰竭肝硬化HCC肝損傷、炎癥及其后果肝功效失代償、死亡抗炎保肝治療第6頁炎癥在各種慢性肝病中危害抗炎保肝處理病因治療不能處理問題抗炎保肝藥品合理使用天晴甘平臨床療效綱領抗炎保肝治療第7頁病毒性肝炎酒精性肝病藥品性肝病

肝纖維化肝硬化炎癥反應肝癌肝功效衰竭細胞異常增生，基質增加對因治療肝細胞膜損傷非酒精性脂肪肝脂質代謝紊亂能量代謝紊亂肝細胞壞死自由基損傷肝病發(fā)展不一樣階段及治療重點保肝藥品作用靶點對癥治療抗纖維化抗硬化抗癌治療肝移植抗病毒戒酒、造成肝損害藥品停藥、改變生活習慣、加強運動本身免疫性、代謝性其它抗炎保肝治療第8頁病毒藥品酒精肝硬化肝炎肝纖維化炎癥是肝病主要病理學基礎手術創(chuàng)傷治療各種肝病必須處理炎癥問題抗炎保肝治療第9頁最大程度地長久抑制HBV減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化延緩解降低肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥發(fā)生從而改進生活質量和延長存活時間慢性乙型肝炎總體治療目標中華醫(yī)學會肝病學分會,中華醫(yī)學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南(年版)[J].臨床肝膽病雜志,,27(1):1-16.抗炎保肝治療第10頁

慢性乙肝治療，抗病毒是關鍵版中國慢性乙肝防治指南強調：抗病毒治療是關鍵，只要有適應證，且條件允許，就應進行規(guī)范抗病毒治療抗病毒抗炎保肝對癥治療抗纖維化免疫調節(jié)抗炎保肝治療第11頁抗病毒治療現(xiàn)實狀況1、抗病毒輕易，去除難2、選藥輕易，耐藥難

3、聯(lián)合輕易，堅持難抗炎保肝治療第12頁抗炎保肝治療第13頁ALT是慢性乙型肝炎(CHB)炎癥進展主要標志Ref.ParkBK,etal.JGastroenterolHepatol;22(3):383-388PatternA：ALT但一直處于較高水平PatternB:ALT經常波動，從未恢復正常PatternC：ALT經常波動，有時可恢復正常PatternD：ALT一直處于正常水平提醒：ALT主要反應炎癥進展，并最終造成癌變抗炎保肝治療第14頁ALT升高是CHB不良預后主要危險原因“肝硬化和肝癌主要危險原因：長久高水平血清HBVDNA、高水平ALT和HBeAg陽性”“提議在治療期間，每12周測定一次ALT和HBVDNA水平，對HBeAg陽性患者每24周測定一次HBeAg/HBeAb水平”Ref.NIHStatementofManagementonHBV;P3,6抗炎保肝治療第15頁抗病毒治療并不能處理全部問題

20-50%患者抗病毒治療應答不佳肝細胞內HBVcccDNA難以去除病毒變異出現(xiàn)耐藥引發(fā)病情重復病毒抑制但炎癥依然會連續(xù)存在合并存在其它損肝原因并非全部患者均可接收抗病毒治療

抗炎保肝治療第16頁HBeAg陽性慢乙肝

抗病毒治療后ALT復常率不理想AASLDCHBguideline抗炎保肝治療第17頁HBeAg陰性慢乙肝

抗病毒治療后ALT復常率不理想抗炎保肝治療第18頁干擾素治療

HBeAg陰性慢性乙肝薈萃分析Hadziyannisetal,JHepatol1990,11:S133-S136.Fattovichetal,Hepatology1992,15(4):584-589.Loketal,Gastroenterology,120:1835.Pastoreetal,JHepatol1992,14:221-229.Lamperticoetal,Hepatology1997,26(6):1621-25.抗炎保肝治療第19頁PEG-IFNα-2b治療后ALT正常百分比P=0.005P=0.60Janssenetal.Lancet抗炎保肝治療第20頁PEG-IFNα-2a治療HBeAg(-)乙肝

24周ALT復常率P=0.915P=0.003P=0.004MarcellinP,etal.NEnglJMed,351:1206-1217.抗炎保肝治療第21頁恩替卡韋治療48周時ALT復常百分比P=0.02P＜0.05P＜0.0001Studies022,027,026抗炎保肝治療第22頁恩替卡韋長久治療ALT復常仍不理想LiawY,etal.AASLD59thAnnualMeeting,31oct-4Nov,SanFancisco,Abstract#894抗炎保肝治療第23頁在肝炎重癥化過程中關于保肝抗炎治療原來并無爭議。然而，多年來在重視抗病毒治療同時，對保肝抗炎有所忽略?？寡妆８沃委煴缓雎酝跤蠲?抗炎保肝藥品作用機制及地位[J].中華肝臟病雜志,,19（1）：76-77.抗炎保肝治療第24頁肝臟炎癥壞死及其所致肝纖維化是疾病進展主要病理學基礎在病因治療基礎上有效控制肝組織炎癥，有可能降低肝細胞破壞和延緩肝纖維化發(fā)展阻止疾病進展抗炎治療很主要抗炎保肝治療第25頁病毒復制只是慢性乙型肝炎病理生理過程中主要開啟因子，炎癥已經長久、重復開啟后，形成了后續(xù)效應（瀑布效應）肝臟炎癥和壞死連續(xù)發(fā)展，與病毒復制已無直接關系病毒復制開啟炎癥

炎癥連續(xù)使病情進展劉春文,合理應用抗炎保肝藥品提升慢性乙肝治療效果[J].中國醫(yī)藥導報,,8(20)?？寡妆８沃委煹?6頁核苷類藥品抗病毒主要控制病毒復制，干擾素主要經過免疫調整抗病毒，對已經形成炎癥無直接作用抗病毒藥品對已形成炎癥無直接作用劉春文,合理應用抗炎保肝藥品提升慢性乙肝治療效果[J].中國醫(yī)藥導報,,8(20)?？寡妆８沃委煹?7頁炎癥在各種慢性肝病中危害抗炎保肝處理病因治療不能處理問題抗炎保肝藥品合理使用及注意事項甘草酸制劑臨床應用綱領抗炎保肝治療第28頁慢性病毒性肝炎患者抗炎保肝治療指征：暫不宜應用核苷（酸）類似物慢性乙型或丙型肝炎（兒童和妊娠婦女），ALT、AST異常者不能耐受干擾素治療不良反應或歸屬干擾素治療絕對禁忌范圍沒有經濟條件抗病毒患者王宇明.抗炎保肝藥品作用機制及地位[J].中華肝臟病雜志,,19（1）：76-77.閔曉春陸倫根.慢性病毒性肝炎治療意義[J].中國處方藥,,（1）：82-83.抗炎保肝治療第29頁應用核苷（酸）類似物過程中，假如ALT連續(xù)波動或ALT反彈（除外耐藥原因）者應用干擾素抗病毒治療過程時，患者假如出現(xiàn)ALT>10×ULN、血總膽紅素水平>2×ULN王宇明.抗炎保肝藥品作用機制及地位[J].中華肝臟病雜志,,19（1）：76-77.閔曉春陸倫根.慢性病毒性肝炎治療意義[J].中國處方藥,,（1）：82-83.慢性病毒性肝炎患者抗炎保肝治療指征：抗炎保肝治療第30頁暫不宜應用核苷（酸）類似物慢性乙型或丙型肝炎（兒童和妊娠婦女），ALT、AST異常者當前常見抗病毒藥品還不能徹底去除病毒，在病毒還未徹底抑制前ALT顯著升高者或肝組織學顯著炎癥壞死者王宇明.抗炎保肝藥品作用機制及地位[J].中華肝臟病雜志,,19（1）：76-77.閔曉春陸倫根.慢性病毒性肝炎治療意義[J].中國處方藥,,（1）：82-83.慢性病毒性肝炎患者抗炎保肝治療指征：抗炎保肝治療第31頁應用抗炎保肝藥品注意事項抗炎保肝治療只是綜合治療一個別，并不能取代抗病毒治療藥品間相互作用常可引發(fā)不良反應，輕易加重肝臟負擔，所以不宜同時應用各種抗炎保肝藥品12王宇明.抗炎保肝藥品作用機制及地位[J].中華肝臟病雜志,,19（1）：76-77.閔曉春陸倫根.慢性病毒性肝炎治療意義[J].中國處方藥,,（1）：82-83.抗炎保肝治療第32頁應用抗炎保肝藥品注意事項用藥期間應定時觀察患者癥狀、體征和肝功效改變，及時合理調整用量.取得治療效果時不可驟然停藥，應依據(jù)病情逐步減量以至停，防止病情重復34王宇明.抗炎保肝藥品作用機制及地位[J].中華肝臟病雜志,,19（1）：76-77.閔曉春陸倫根.慢性病毒性肝炎治療意義[J].中國處方藥,,（1）：82-83.抗炎保肝治療第33頁降酶藥品應用體會保肝藥品應用體會僅快速恢復ALT個別AST不降反升停藥后反跳普遍恢復ALT速度較降酶藥慢可恢復肝功多個指標復常后停藥之后不反跳5、降酶藥與抗炎保肝藥不能混為一談抗炎保肝治療第34頁還原型谷胱苷肽硫普羅寧膜保護劑退黃藥腺苷蛋氨酸熊去氧膽酸中藥退黃劑降酶藥聯(lián)苯雙酯及其衍生物其它含五味子、垂盆草中藥制劑解毒劑抗炎保肝甘草酸制劑多烯磷脂酰膽堿常見抗炎保肝降酶藥品抗炎保肝治療第35頁降酶治療保肝治療使ALT復常兩種治療方法要處理肝損問題，不是單純ALT降低抗炎保肝治療第36頁降酶藥品應用體會保肝藥品應用體會僅快速恢復ALT個別AST不降反升停藥后反跳普遍恢復ALT速度較降酶藥慢可恢復肝功多個指標復常后停藥之后不反跳降酶治療

保肝治療抗炎保肝治療第37頁什么是降酶藥？降酶藥：是含五味子、五味子提取物及其衍生物和垂盆草成份為主中成藥及制劑。絕大多數(shù)中藥制劑為降酶藥。[1]孫建光,等.常見保肝降酶藥在慢性肝病中應用及療效評價[J].世界中西醫(yī)結合雜志,,5(8):729-731.[2]宋育林,等.常見保肝藥臨床療效評價和合理應用[J].胃腸病學,,12(12):766-729.[3]中華醫(yī)學會肝病學分會,中華醫(yī)學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南(年版)[J].臨床肝膽病雜志,,27(1):1-16.商品名生產企業(yè)主要成份護肝膠囊修正藥業(yè)等11家柴胡、茵陳、板藍根、五味子、豬膽粉、綠豆、微粉硅膠護肝片黑龍江葵花藥業(yè)等19家護肝寧片吉林東北亞等9家垂盆草，虎杖，丹參，靈芝肝復康丸武漢健民藥業(yè)10家五味子400g，太子參，白花蛇舌草五酯膠囊四川禾正制藥(華中五味子)果實中提取木脂素衍生物精制而成，每粒含五味子甲素11.25mg五酯片廣西策略藥業(yè)垂盆草顆粒上海靜安制藥等2家鮮垂盆草肝速康膠囊哈藥集團制藥總廠厚樸、五味子、樹舌、茵陳、龍膽、青皮、板蘭根、柴胡等抗炎保肝治療第38頁肝酶是反應肝臟損害靈敏指標ALT主要存在于肝細胞漿中；AST主要存在于肝細胞線粒體內肝細胞損傷后ALT、AST釋放入血，ALT、AST升高高水平ALT造成乏力、惡心、嘔吐、納差、腹脹等消化不良癥狀抗炎保肝治療第39頁修復或預防肝細胞深入損害是保肝介于對癥治療和對因治療之間保肝藥作用機制非常復雜保肝藥種類非常繁多分類非?；靵y保肝能夠到達修復損害肝細胞和預防肝細胞深入受損目標繆曉輝：保肝藥品：共識與爭議.《肝臟》，:3抗炎保肝治療第40頁降酶藥品機制是抑制或破壞酶活性癥狀消失ALT正常，但肝損害未終止酶活性正常肝細胞損壞仍在連續(xù)用藥后經常出現(xiàn)AST>ALT五味子類藥品（中成藥、聯(lián)苯雙酯及其衍生物）是降酶藥，能夠減輕癥狀，但不保肝！預防性降酶用藥可能會掩蓋肝臟炎癥直接判斷指標——ALT升高，從而干擾判斷，有害無益！[1]田庚善.病毒性肝炎治療[J].中西醫(yī)結合肝病雜志,1991,(1):8-9.[2]田庚善.第14界全國膽道外科學術大會暨年中國國際肝膽外科論壇.大會論文抗炎保肝治療第41頁雙環(huán)醇治療慢性乙型肝炎雙盲、隨機、對照臨床研究中國新藥與臨床雜志,,21(8):457-462降酶藥：聯(lián)苯雙酯及雙環(huán)醇作用特點雙環(huán)醇為聯(lián)苯雙酯衍生物，療效相同；停藥后ALT、AST均不一樣程度反跳且AST波動較大抗炎保肝治療第42頁降酶藥唯一作用是“撫慰”患者使用降酶藥弊大于利：如聯(lián)苯結構衍生物可使ALT暫時性正常，而AST＞ALT，此時應以AST作為肝功效主要指標，[1]以免掩蓋肝損傷病情！中華醫(yī)學會肝病學分會,中華醫(yī)學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南(年版)[J].臨床肝膽病雜志,,27(1):1-16.抗炎保肝治療第43頁什么是抗炎保肝藥解毒劑：含巰基藥品，如硫普羅寧退黃藥：S-腺苷蛋氨膜保護劑：多烯磷脂酰膽堿抗氧化劑：水飛薊素類抗炎保肝藥：甘草酸制劑[1]陳東風,等.抗炎保肝藥在藥品性肝損傷中應用[J].中華肝臟病雜志,,19(3):232-233.[2]孫建光,等.常見保肝降酶藥在慢性肝病中應用及療效評價[J].世界中西醫(yī)結合雜志,,5(8):729-731.抗炎保肝治療第44頁抗炎保肝藥品作用機制有不一樣程度抗炎、抗氧化、保護肝細胞膜及細胞器等作用，臨床應用可改進肝臟生物化學指標；中華醫(yī)學會肝病學分會,中華醫(yī)學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南(年版)[J].臨床肝膽病雜志,,27(1):1-16.抗炎保肝治療第45頁常見抗炎保肝藥臨床體會及評價種類代表藥品作用機制應用臨床體會解毒劑硫普羅寧、還原型谷胱甘肽去除自由基，調整體內谷胱甘肽平衡，螯合金屬離子和調整抗氧化酶體系而抗氧化，參加肝細胞物質代謝改進肝功效硫普羅寧曾報道過嚴重不良反應，改進肝功效速度及幅度不佳；GSH不良反應發(fā)生率低?？寡趸瘎┧w薊素類去除活性氧、反抗脂質過氧化；抑制NO產生，抑制5，-脂氧合酶、保護肝細胞膜、抗肝纖維化、降低血脂等；抗氧化作用強、毒副作用??；保肝作用緩解，恢復肝生化指標速度相對較慢，恢復幅度相對較小膜保護劑多烯磷脂酰膽堿多烯磷脂酰膽堿對已破壞肝細胞膜進行生理性修復，使細胞膜流動性增加，調整脂代謝等。改進細胞功效，增加細胞結構完整，但無指標能說明；不良反應低而被推崇抗炎保肝治療第46頁甘草秘密—天然甘草酸

為何中醫(yī)每張?zhí)幏蕉茧x不開“甘草”？

為何“甘草”會倍受肝病醫(yī)生關注？

明確抗炎保肝作用

廣泛應用各類肝損害治療

抗炎保肝治療第47頁甘草酸制劑是學術界高度認可保肝藥品《非酒精性脂肪性肝病診療指南》抗炎保肝治療第48頁甘草酸制劑在肝病中應用評價

應用范圍最廣（可用各種內科肝病抗炎保肝治療）

應用時間最久（20年）

療效最好（迄今為止，無出其右）

安全性最好（極少數(shù)患者有水鈉儲留現(xiàn)象）

抗炎保肝治療第49頁炎癥在各種慢性肝病中危害抗炎保肝處理病因治療不能處理問題抗炎保肝藥品合理使用及注意事項甘草酸制劑臨床應用綱領抗炎保肝治療第50頁甘草酸制劑發(fā)展歷程甘草酸粗提混合物以天然甘草酸單銨鹽為主混合復方制劑天然甘草酸二銨鹽天然甘草酸單銨鹽強力寧甘利欣天然甘草酸手性異構體鎂鹽第一代第二代第三代第四代天晴甘平+磷脂酰膽堿美能抗炎保肝治療第51頁甘平為兩大公認保肝成份完美結合抗炎保肝治療第52頁甘草酸主要經過抑制磷脂酶A2發(fā)揮抗炎保肝作用其它損傷物質，如ROSPLC：磷脂酶CDAG：二?；视蚉KC：蛋白激酶CMAPK：絲裂原活化蛋白激酶；cPLA2：胞漿型磷脂酶A2脂質神經酰胺甘草酸制劑磷脂酰膽堿抗氧化劑抗炎保肝治療第53頁甘草酸制劑發(fā)展歷程甘草酸粗提混合物以天然甘草酸單銨鹽為主混合復方制劑天然甘草酸二銨鹽天然甘草酸單銨鹽強力寧甘利欣天然甘草酸手性異構體鎂鹽第一代第二代第三代第四代天晴甘平+磷脂酰膽堿美能抗炎保肝治療第54頁天晴甘平癥狀緩解優(yōu)于復方甘草酸苷楊汝磊.甘草酸二銨腸溶膠囊治療慢性乙型肝炎臨床分析[J].中國醫(yī)藥指南,,6(4):180.治療前后癥狀恢復有效率對比與美能組比較：*P<0.05****抗炎保肝治療第55頁天晴甘平血清生化指標改進優(yōu)于復方甘草酸苷治療前后肝功效恢復有效率對比楊汝磊.甘草酸二銨腸溶膠囊治療慢性乙型肝炎臨床分析[J].中國醫(yī)藥指南,,6(4):180.與美能組比較：*P<0.05****抗炎保肝治療第56頁U