解熱鎮(zhèn)痛藥及非甾體抗炎藥

解熱鎮(zhèn)痛藥及非甾體抗炎藥第1頁(yè)/共71頁(yè)作用使發(fā)熱的體溫恢復(fù)正常消除疼痛，鈍痛作用機(jī)制--花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，抑制前列腺素的生物合成→解熱抑制外周組織前列腺素的生物合成→鎮(zhèn)痛第2頁(yè)/共71頁(yè)

（PGD2,PGE2,PGF2,PGI2等）酶環(huán)氧酶異構(gòu)酶膜磷脂花生四烯酸前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物PG類是作用最強(qiáng)的致熱物質(zhì)第3頁(yè)/共71頁(yè)致痛物質(zhì)H+，OH-，K+組織胺5-羥色胺緩激肽前列腺素神經(jīng)末梢，導(dǎo)致疼痛致炎物質(zhì)解熱、鎮(zhèn)痛、消炎第4頁(yè)/共71頁(yè)區(qū)別作用機(jī)制耐受性成癮性用途鎮(zhèn)痛藥阿片受體嚴(yán)重銳痛局麻藥抑制神經(jīng)傳導(dǎo)無(wú)手術(shù)前解熱鎮(zhèn)痛藥抑制前列腺素的生物合成無(wú)鈍痛第5頁(yè)/共71頁(yè)分類水楊酸類：阿司匹林苯胺類：撲熱息痛吡唑酮類：安乃近第6頁(yè)/共71頁(yè)一、水楊酸類植物來(lái)源的水楊酸是人類最早使用的藥物之一，早在15世紀(jì)就有記載咀嚼柳樹(shù)皮可以減輕疼痛。1838年，人們從植物中提取得到水楊酸，1860年Kolbe首次用苯酚鈉和二氧化碳成功地合成得到水楊酸，從而開(kāi)辟了一條大量且廉價(jià)合成水楊酸的途徑。1875年Buss首次將水楊酸鈉作為解熱鎮(zhèn)痛和抗風(fēng)濕藥物用于臨床。第7頁(yè)/共71頁(yè)水楊酸的酸性比較強(qiáng)（pKa3.0），即使將其制成鈉鹽后，對(duì)胃腸道的刺激仍比較大，因此，對(duì)水楊酸的結(jié)構(gòu)改造一直是人們關(guān)注的重點(diǎn)。1886年，水楊酸苯酯被合成并用于臨床。1859年首次合成得到乙酰水楊酸，但40年后（1899年）才由拜耳公司的Dreser應(yīng)用于臨床，改名為阿司匹林（Asprin），至今已有100多年的歷史。第8頁(yè)/共71頁(yè)阿司匹林Aspirin

2-(乙酰氧基)苯甲酸；乙酰水楊酸

2-(Acetyloxy)benzoicacid第9頁(yè)/共71頁(yè)合成

無(wú)水操作反應(yīng)終點(diǎn)控制：Fe3+第10頁(yè)/共71頁(yè)

水楊酸、酚

主要雜質(zhì)及檢查

游離水楊酸、酚類、酯類紫堇色第11頁(yè)/共71頁(yè)

酯類不溶第12頁(yè)/共71頁(yè)副反應(yīng)產(chǎn)生的雜質(zhì)---乙酰水楊酸酐

是引起引起哮喘,蕁麻疹的過(guò)敏原物質(zhì)，限量控制在0.003%以下。第13頁(yè)/共71頁(yè)性質(zhì)

水解性↑↑阿司匹林在干燥空氣中穩(wěn)定，遇濕氣時(shí)分子中的酯鍵易被水解，生成水楊酸和醋酸?！班徶?yīng)”：酯、酰胺鍵鄰近部位有親核性基團(tuán)存在時(shí)，由于分子內(nèi)催化作用使水解速度異常加快的現(xiàn)象稱為鄰基促進(jìn)或鄰助效應(yīng)第14頁(yè)/共71頁(yè)

酸性，可作為?；噭悾ㄓ猩╊w粒、溫度、濕度、pH片劑潤(rùn)滑劑第15頁(yè)/共71頁(yè)

是花生四烯酸環(huán)氧合酶的不可逆抑制劑，結(jié)構(gòu)中的乙?；苁弓h(huán)氧合酶活動(dòng)中心的絲氨酸乙?；?，從而阻斷了酶的催化作用，乙?；y以脫落，酶活性不能恢復(fù)，進(jìn)而抑制了前列腺素的生物合成。作用機(jī)制

第16頁(yè)/共71頁(yè)臨床應(yīng)用具有較強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛作用和消炎抗風(fēng)濕作用。臨床上用于感冒發(fā)燒、頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛和痛經(jīng)等，是風(fēng)濕熱及活動(dòng)型風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的首選藥物。對(duì)血小板有特異性的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成。而TXA2具有血小板聚集作用，并可引起血管收縮形成血栓，因此，本品還可用于心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療。

第17頁(yè)/共71頁(yè)缺點(diǎn)：胃腸道刺激

游離-COOH，酸性，

PG（保護(hù)胃粘膜，抑制胃酸分泌）血栓素合成受阻第18頁(yè)/共71頁(yè)結(jié)構(gòu)改造

掩蔽-COOH,方法：

成鹽成酰胺成酯5位加氟代苯第19頁(yè)/共71頁(yè)拼合原理(combinationprinciples)：是指將兩種化合物的結(jié)構(gòu)拼合在一個(gè)分子內(nèi),或者將兩個(gè)藥物的基本結(jié)構(gòu)兼容在同一分子內(nèi),以期減小兩種藥物的毒副作用,求得二者作用的聯(lián)合效應(yīng)。水楊酸衍生物，表6-1

第20頁(yè)/共71頁(yè)二、苯胺類乙酰苯胺（Acetanilide）曾以“退熱冰”（Antifebrin）的商品名作為解熱鎮(zhèn)痛藥在1886年引入臨床。雖然退熱效果良好，但不久就發(fā)現(xiàn)其毒性較大，后退出了使用。苯胺在體內(nèi)代謝得對(duì)氨基酚，具有解熱鎮(zhèn)痛作用，但毒性仍較大。第21頁(yè)/共71頁(yè)合成了對(duì)氨基酚的衍生物，其中最滿意的是非那西丁（Phenacetin）。自1887年起，曾廣泛用于臨床。在上一個(gè)世紀(jì)中期，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期服用，對(duì)腎臟及膀胱有致癌作用，對(duì)血紅蛋白與視網(wǎng)膜有毒性，各國(guó)先后廢除使用。我國(guó)在1983年廢棄了該品的單方，于2003年6月又停止了含有Phenacetin的復(fù)方制劑的使用。第22頁(yè)/共71頁(yè)另一個(gè)對(duì)氨基酚的衍生物是對(duì)乙酰氨基酚（Paracetamol），其作用與Phenacetin類似，1893年上市，但直到1949年發(fā)現(xiàn)是非那西丁的活性代謝物后，才得到廣泛的使用。現(xiàn)是在苯胺類藥物中使用最多的一個(gè)，也是解熱鎮(zhèn)痛藥物的主要品種。良好的解熱鎮(zhèn)痛作用，但是無(wú)抗炎作用，可用于對(duì)阿司匹林過(guò)敏的患者。第23頁(yè)/共71頁(yè)對(duì)乙酰氨基酚（Paracetamol）N-(4-羥基苯基)乙酰胺N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide醋氨酚（Acetaminophen），撲熱息痛

化學(xué)名第24頁(yè)/共71頁(yè)性質(zhì)為白色結(jié)晶，微帶酸性，在水中略溶?？諝庵泻芊€(wěn)定，水溶液中的穩(wěn)定性與溶液的pH值有關(guān)。pH6時(shí)最為穩(wěn)定，其t1/2為21.8年（25℃）。鑒別本品水解重氮化偶合反應(yīng)本品Fe3+藍(lán)紫色第25頁(yè)/共71頁(yè)合成雜質(zhì)，對(duì)氨基酚如何檢查？代謝途徑，P203中毒如何解救？第26頁(yè)/共71頁(yè)內(nèi)容小結(jié)

解熱鎮(zhèn)痛藥的作用機(jī)制，臨床用途，分類，代表藥阿司匹林，結(jié)構(gòu)，命名，性質(zhì)，合成，結(jié)構(gòu)改造撲熱息痛，結(jié)構(gòu)，命名，性質(zhì)，合成，中毒解救鄰助效應(yīng)、拼合原理第27頁(yè)/共71頁(yè)第二節(jié)非甾類抗炎藥

（NonsteroidalAnti-inflammatoryDrugs）

第六章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

AntipyreticAnalgesicsandNonsteroidalAnti-inflammatoryAgents第28頁(yè)/共71頁(yè)非甾體抗炎藥（NSAIDS）是一類具有抗炎作用和解熱、鎮(zhèn)痛作用藥物。臨床上用于治療膠原組織疾病，例如風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎等。此類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與皮質(zhì)激素類抗炎藥物不同，因此被稱為非甾體抗炎藥?？寡鬃饔脵C(jī)制與其在體內(nèi)抑制前列腺素的生物合成有關(guān)。第29頁(yè)/共71頁(yè)吡唑酮類：羥布宗吲哚乙酸類：吲哚美辛鄰氨基苯甲酸類：甲芬那酸1，2-苯并噻唑類：吡羅昔康苯乙酸類：雙氯芬酸鈉芳基丙酸類：布洛芬，萘普生分為六個(gè)結(jié)構(gòu)類型：第30頁(yè)/共71頁(yè)一、吡唑酮類早期是吡唑酮-5的結(jié)構(gòu)，如安替比林，氨基比林，安乃近等，因可引起白細(xì)胞減少及粒細(xì)胞缺乏癥等，均退出了臨床。3，5-吡唑烷二酮類首先在臨床上使用的藥物是保泰松（Phenylbutazone，1949年），它具有良好的消炎，鎮(zhèn)痛作用，在當(dāng)時(shí)是關(guān)節(jié)炎治療的一大突破。但是毒副作用較大。其體內(nèi)代謝產(chǎn)物羥布宗，又叫羥基保泰松，（Oxyphenbutazone）也具有消炎抗風(fēng)濕作用，且毒性較低，副作用較小。

第31頁(yè)/共71頁(yè)能烯醇化的-二酮是必要結(jié)構(gòu)，即4-位上必須有一個(gè)H存在，否則喪失抗炎作用。此類化合物的活性與酸性密切相關(guān)4位上的H帶來(lái)了藥物的酸性第32頁(yè)/共71頁(yè)酸度↑，抗炎活性↓，排尿酸作用↑，如：γ-酮基保泰松磺吡酮尿酸排泄劑，抗痛風(fēng)3,5-吡唑二酮類藥物發(fā)揮抗炎抗風(fēng)濕作用，必須有適宜的酸性。第33頁(yè)/共71頁(yè)二、吲哚乙酸類在20世紀(jì)50年代，考慮到5-羥色胺（5-HT）是炎癥反應(yīng)中的一個(gè)化學(xué)致痛物質(zhì)，5-羥色胺的生物來(lái)源與色氨酸有關(guān)，而風(fēng)濕患者的色氨酸的代謝水平較高，研究者希望在5-羥色胺，即吲哚衍生物中尋找抗炎藥物。后利用炎癥的動(dòng)物模型，篩選了合成得到的350個(gè)吲哚類衍生物，從中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛(lndomethacin)。吲哚美辛抗炎活性比可的松強(qiáng)5倍，比保泰松強(qiáng)2.5倍吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所設(shè)想的對(duì)抗5-HT，而是和其它大多數(shù)抗炎藥物一樣，作用于環(huán)氧合酶，抑制前列腺素的生物合成。第34頁(yè)/共71頁(yè)結(jié)構(gòu)改造

3-位的乙酸基是抗炎活性的必需基團(tuán)?；綄?duì)位的-Cl可被取代齊多美辛第35頁(yè)/共71頁(yè)舒林酸體外無(wú)活性，在體內(nèi)被代謝為甲硫化物發(fā)揮藥效。甲硫基化合物自腎臟排泄較慢，半衰期長(zhǎng)。舒林酸臨床使用時(shí)，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性較好；5-位的甲氧基可被-F取代吲哚環(huán)–N=可被-CH=代替第36頁(yè)/共71頁(yè)三、鄰氨基苯甲酸類

又稱為滅酸類藥物。具有較強(qiáng)的消炎鎮(zhèn)痛作用，臨床上用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。該類藥物的副作用較多，主要是胃腸道障礙，如惡心、嘔吐、腹瀉、食欲不振等，亦能引起粒性白細(xì)胞缺乏癥、血小板減少性紫癜、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如頭痛、倦睡等。第37頁(yè)/共71頁(yè)概念：電子等排性電子等排體生物電子等排體生物電子等排原理電子等排體互換，-HO→NHR第38頁(yè)/共71頁(yè)電子等排性：元素周期表中同一主族的的元素最外層的電子數(shù)目相等，且都有相似的物理化學(xué)性質(zhì)。電子等排體：這一關(guān)系擴(kuò)大到凡是外層電子數(shù)目相同的原子、離子或分子，就稱為電子等排體。第39頁(yè)/共71頁(yè)表6-1常見(jiàn)的的電子等排體一價(jià)等排體-F,-OH,-NH2,-CH3,-SH,-Cl,-Br,-I二價(jià)等排體-O-,-S-,-Se-,-Te-三價(jià)等排體-CH=,-N=,-P=,-AS=四價(jià)等排體環(huán)等排體第40頁(yè)/共71頁(yè)生物電子等排體：凡是具有相似的分子體積、形狀和電子分布等物理或化學(xué)性質(zhì)，而生物活性又相似的分子或基團(tuán)都可以稱為生物電子等排體。有時(shí)也稱非經(jīng)典的電子等排體。生物電子等排體原理：利用生物電子等排體對(duì)先導(dǎo)化合物中的某一個(gè)基團(tuán)逐個(gè)進(jìn)行替換得到一系列的新化合物，從中進(jìn)行篩選，可能得到比先導(dǎo)化合物更優(yōu)的化合物或藥物，是設(shè)計(jì)研究藥物的經(jīng)典方法。第41頁(yè)/共71頁(yè)四、苯乙酸類代表藥：雙氯芬酸鈉區(qū)別甲氯芬那酸第42頁(yè)/共71頁(yè)抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用很強(qiáng)。鎮(zhèn)痛活性為吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍解熱作用為吲哚美辛的2倍，阿司匹林的35倍藥效強(qiáng)，不良反應(yīng)少，劑量小，個(gè)體差異小是世界上使用最廣泛的非甾抗炎藥之一。第43頁(yè)/共71頁(yè)抑制環(huán)氧合酶，減少前列腺素的生物合成和血小板的生成抑制脂氧合酶，減少白三烯的生成抑制花生四烯酸的釋放并刺激花生四烯酸的再攝取。三種作用機(jī)制第44頁(yè)/共71頁(yè)五、芳基烷酸類是一大類藥物，已上市的藥物有數(shù)十種通常分成芳基乙酸和芳基丙酸兩類異丁芬酸布洛芬第45頁(yè)/共71頁(yè)20世紀(jì)60年代發(fā)現(xiàn)，某些植物生長(zhǎng)激素（如萘乙酸、吲哚乙酸、苯氧乙酸等）具有一定的消炎作用，均為芳基乙酸類結(jié)構(gòu)。發(fā)現(xiàn)在苯環(huán)上增加疏水性基團(tuán)可使消炎作用增加。布洛芬4-異丁基苯乙酸1966年用于臨床鎮(zhèn)痛消炎藥肝臟毒性作用增強(qiáng)副作用降低第46頁(yè)/共71頁(yè)構(gòu)效關(guān)系

S構(gòu)型引入甲基或乙基非共平面間位F，Cl，活性增強(qiáng)對(duì)位可以取代芳基、雜環(huán)、脂環(huán)等第47頁(yè)/共71頁(yè)六、苯并噻嗪類又稱昔康類（Oxicams）基本結(jié)構(gòu)：1，2-苯并噻嗪雜環(huán)或芳雜環(huán)-CH3活性最強(qiáng)第48頁(yè)/共71頁(yè)吡羅昔康(Piroxicam)舒多昔康(Sudoxicam)伊索昔康（Isoxicam）美洛昔康（Meloxicam）噻吩昔康（Tenoxicam）第49頁(yè)/共71頁(yè)

以上六類非甾體抗炎藥的結(jié)構(gòu)均顯示酸性，因此也稱為酸性非甾體抗炎藥。酸性，芳雜環(huán)取代時(shí)酸性↑，﹥芳環(huán)取代半衰期都比較長(zhǎng)，吡羅昔康可達(dá)36~45h。胃腸道刺激性較小,對(duì)COX-2的抑制作用比COX-1的作用強(qiáng)，有一定的選擇性。第50頁(yè)/共71頁(yè)

以上六類非甾體抗炎藥的結(jié)構(gòu)均顯示酸性，因此也稱為酸性非甾體抗炎藥。吡唑酮類：羥布宗吲哚乙酸類：吲哚美辛鄰氨基苯甲酸類：甲芬那酸1，2-苯并噻唑類：吡羅昔康苯乙酸類：雙氯芬酸鈉芳基丙酸類：布洛芬，萘普生第51頁(yè)/共71頁(yè)七、非甾體抗炎藥的研究方向和進(jìn)展磷脂酶A2環(huán)氧酶脂加氧酶膜磷脂花生四烯酸前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物PG類白三烯（LT）致炎↑支氣管收縮↑血栓素甾體抗炎藥非甾體抗炎藥第52頁(yè)/共71頁(yè)研究方向雙重抑制劑選擇性COX-2抑制劑非甾體結(jié)構(gòu)的磷脂酶A2抑制劑COX-2抑制劑：塞利西布目前進(jìn)展第53頁(yè)/共71頁(yè)八、典型藥物吲哚美辛布洛芬雙氯芬酸鈉吡羅昔康第54頁(yè)/共71頁(yè)吲哚美辛lndomethacin

2-甲基-1-(4-氯苯甲?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸；1-(4-Chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-aciticacid

第55頁(yè)/共71頁(yè)合成

第56頁(yè)/共71頁(yè)Fischer吲哚合成法醛或酮的苯腙和ZnCl2共熱時(shí)，則失去一分子氨而得到吲哚。是合成吲哚衍生物的主要方法。第57頁(yè)/共71頁(yè)布洛芬lbuprofen

2-(4-異丁基苯基)丙酸（RS）-2-(4-Isobutylphenyl)propionicacid

第58頁(yè)/共71頁(yè)合成

第59頁(yè)/共71頁(yè)Darzen’saction醛酮在堿的作用下與α-鹵代酯在堿催化下縮合形成α，β-環(huán)氧酸酯的反應(yīng)，稱為達(dá)