解剖圖譜的學(xué)習(xí)課件

解剖圖譜的學(xué)習(xí)課件第1頁/共105頁第二節(jié)抗心律失常藥第2頁/共105頁正常心律是心臟協(xié)調(diào)而有規(guī)律地收縮、舒張，能順利地完成泵血功能，心臟舒縮活動節(jié)律的異常即心律失常（cardiacarrhythmias），可引起心臟泵血功能障礙。一般按心動頻數(shù)將心律失常分為兩大型，即緩慢型和快速型。緩慢型有竇性過緩、傳導(dǎo)阻滯等，常用阿托品及異丙腎上腺素治療。快速型則較復(fù)雜，它包括房性早搏、房性心動過速、心房顫動、心房撲動、陣發(fā)性室上性心動過速、室性早搏、室性心動過速及心室顫動等。第3頁/共105頁最早應(yīng)用的抗心律失常藥物是1914年發(fā)現(xiàn)的奎尼?。╭uinidine），經(jīng)過醫(yī)學(xué)界數(shù)十年的探索與實(shí)踐，目前已有幾十種抗心律失常藥可供臨床選用?？剐穆墒СＫ幬飳戎螄?yán)重心律失常病人，發(fā)揮了重要作用，但同時也應(yīng)注意到這類藥物具有的不同類型的嚴(yán)重不良反應(yīng)，如致心律失常作用（proarrhythmias）。合理應(yīng)用抗心律失常藥有賴于對心律失常發(fā)生的電生理學(xué)機(jī)制等的認(rèn)識。因此，在介紹各類抗心律失常藥之前，先討論心律失常發(fā)生的電生理學(xué)基礎(chǔ)及抗心律失常藥的基本電生理作用。第4頁/共105頁一、心律失常的電生理學(xué)基礎(chǔ)

(一)心肌細(xì)胞電生理特性組成心肌的細(xì)胞大致可將其分為二類。一類為工作細(xì)胞，包括心房及心室肌，主要起機(jī)械收縮作用，并具有興奮性及傳導(dǎo)性而沒有自律性。另一類為自律細(xì)胞，是一類特殊分化的心肌細(xì)胞，包括P細(xì)胞和Purkinje細(xì)胞等。它們具有自動產(chǎn)生節(jié)律的能力，也具有興奮性和傳導(dǎo)性。第5頁/共105頁1．

興奮性興奮的產(chǎn)生包括靜息電位去極化到閾電位水平以及有關(guān)離子通道的激活兩個環(huán)節(jié)，這兩方面如發(fā)生變化，興奮性將隨之而變化。自律性部分心肌細(xì)胞能夠在沒有外來刺激的條件下,自動地發(fā)生節(jié)律性興奮的特性,稱為自律性.根據(jù)其動作電位0相去極化的速度及超射幅度,又將其分為快反應(yīng)自律細(xì)胞(包括心房傳導(dǎo)組織、房室束及浦氏纖維)及慢反應(yīng)自律細(xì)胞（包括竇房第6頁/共105頁

結(jié)及房室結(jié)）。他們電生理特征的主要區(qū)別在于快反應(yīng)細(xì)胞的自律性主要是由于Na+內(nèi)流所產(chǎn)生，而慢反應(yīng)細(xì)胞則由于Ca2+內(nèi)流所產(chǎn)生。3．

傳導(dǎo)性心肌細(xì)胞膜的任何部位產(chǎn)生的興奮不但可以沿整個細(xì)胞膜擴(kuò)布且可通過閏盤傳遞到另一個心肌細(xì)胞，從而引起整個心肌的興奮和收縮。衡量傳導(dǎo)性的指標(biāo)是動作電位沿細(xì)胞膜擴(kuò)布的速度。影響傳導(dǎo)速度的因素很多，其中靜息電位與興奮閾電位之間差值改變對傳導(dǎo)速度影響最大。傳導(dǎo)速度改變對心律失常的發(fā)生和發(fā)展起重要作用。第7頁/共105頁（二）心肌細(xì)胞的離子流及其通道心肌細(xì)胞電生理活動是由于帶有不同電荷的離子通過心肌細(xì)胞膜上的離子通道進(jìn)出細(xì)胞而造成。心肌細(xì)胞離子通道的結(jié)構(gòu)和功能的改變所引起離子流的變化則是近年來心律失常發(fā)生機(jī)制及抗心律失常藥研究的焦點(diǎn)。靜息、動作電位的離子流及其通道見圖14-2。第8頁/共105頁1．鈉通道心肌細(xì)胞已見有兩種鈉通道，一種是存在于心房肌、心室肌細(xì)胞和希浦系統(tǒng)（His-purkinjesystem）的電壓依賴性鈉通道，它所產(chǎn)生的內(nèi)向電流INa主要使心肌產(chǎn)生快速除極，引發(fā)動作電位，即動作電位的0相。另一種是存在于竇房結(jié)和房室結(jié)中的非電壓依賴性鈉通道，它所攜帶的背景內(nèi)向電流具有起搏作用。還有一種由Na+攜帶的內(nèi)向電流If，通道的選擇性不高，可通過多數(shù)的陽離子通道，是竇房結(jié)、房室結(jié)和希浦系統(tǒng)的主要起搏電流。第9頁/共105頁2．鈣離子通道目前已克隆出6種電壓依賴性鈣通道，即L-，N-，T-，P-，Q-和R-型。心肌細(xì)胞存在兩種，一種是ICa-L，存在于心臟所有細(xì)胞，在竇房結(jié)和房室結(jié)它是主要的起搏電流；在心房肌、心室肌細(xì)胞和希浦系統(tǒng)，它主要產(chǎn)生動作電位的平臺期。在早后除極所產(chǎn)生的尖端扭轉(zhuǎn)型（torsadesdepoints）心律失常中起主要作用。另一種是ICa-T，多見于心臟傳導(dǎo)組織，對調(diào)節(jié)心臟的自律性有一定的作用。第10頁/共105頁3．

鉀通道心肌細(xì)胞鉀通道種類最多，性質(zhì)復(fù)雜，主要有以下幾種：內(nèi)向整流鉀通道IK1（inwardrectifierpotassiumcurrent），存在于心房、心室肌及房室結(jié)、希浦系統(tǒng)。參與維持靜息電位及3期復(fù)極化晚期。瞬時外向鉀通道Ito（transientoutwardpotassiumcurrent），包括Ito1和Ito2，Ito1可被4-AP阻斷，是外向鉀電流。Ito2可被Ryanodine阻斷，是一種鈣依賴性氯電流。在去極化時電壓依賴的快速激活和失活，第11頁/共105頁是引起動作電位1相快速復(fù)極的主要離子流，Ito在心臟不同部位的分布差異較大。延遲外向整流鉀通道IK（delayedrectifierpotassiumcurrent）其激活和失活過程均較慢。參與動作電位2相平臺期的終止和3相復(fù)極過程。它由三個部分組成，快速激活電流Ikr，緩慢激活電流Iks，超速激活電流Ikur。除此以外，還有ATP敏感鉀通道IK（ATP），乙酰膽堿激活鉀通道IK（Ach），Ca2+激活鉀通道IK（Ca）及氯離子通道ICl等。第12頁/共105頁（三）心律失常的發(fā)生機(jī)制1．沖動形成障礙(1)正常自律機(jī)制改變：正常自律活動只見于具有自律性的心肌細(xì)胞中，常受植物神經(jīng)、電解質(zhì)、缺氧、心肌牽引等因素的影響。由于參與正常舒張期自動除極化形成的起搏電流的動力學(xué)和電流大小的改變而引起的自律性變化稱為正常自律機(jī)制改變。常見的形式為竇性心動過速。第13頁/共105頁(2)異常自律機(jī)制形成：具有非自律性的心肌細(xì)胞出現(xiàn)異常自律性增高稱為異常自律機(jī)制形成。異常自律機(jī)制發(fā)生與鉀外流和鈣內(nèi)流參與相關(guān)，后者的參與是異常自律性提高的特征，主要引起室性心律失常。鈣拮抗劑對這一類心律失常的治療效果頗佳。第14頁/共105頁2．

觸發(fā)活動觸發(fā)活動（triggeredactivity）指沖動的形成是由于緊接著一個動作電位后的第二個次閾值除極化即后除極（afterdepolarization）所造成，分為：(1)早后除極（earlyafterdepolarization）：是一種發(fā)生在完全復(fù)極之前的后除極，常見于2、3相復(fù)極期中，因膜電位不穩(wěn)定而產(chǎn)生振蕩（圖14-3A）。第15頁/共105頁引起早后除極的離子流，可能有延遲外向鉀電流的減弱，對Ikr抑制作用較強(qiáng)，背景Na+內(nèi)流和2相中殘留鈉電流INa的增多。誘發(fā)早后除極的因素有很多，如藥物、低血鉀等。早后除極引起的心律失常目前仍在研究中，最常見的形式是引起Q-T間期延長綜合征（LongQ-Tsyndrome），產(chǎn)生尖端扭轉(zhuǎn)型室性心律失常。第16頁/共105頁(2)遲后除極（delayedafterdepolarization）：是發(fā)生在動作電位完全或接近完全復(fù)極時的一種短暫的振蕩性除極（圖14—3B）。誘發(fā)遲后除極因素有洋地黃中毒、細(xì)胞外高鈣、低鉀等。鈣拮抗劑及鉀制劑療效較好。第17頁/共105頁3．沖動傳導(dǎo)障礙-折返激動折返激動（reentrantexcitation）是指一次沖動下傳后，又可順著另一環(huán)形通路折回再次興奮原已興奮過的心肌稱為折返激動，是引起快速型心律失常的另一重要機(jī)制。產(chǎn)生折返激動必須具備幾個條件：一是解剖上或功能上具有的環(huán)形通路，通路的長度應(yīng)大于沖動的“波長”；二是單向阻滯；三是傳導(dǎo)速度減慢，使原已興奮的心肌的不應(yīng)期已過（圖14-3C）。對鈉通道抑制作用較強(qiáng)的藥物易誘發(fā)折返激動。第18頁/共105頁4．心律失常發(fā)生的分子機(jī)制有關(guān)心律失常的理論都是基于對心臟電生理的認(rèn)識。Q-T間期延長綜合征（longQTsyndrome，LQTS）是目前第一個被肯定的由基因缺陷引起復(fù)極化異常的心肌細(xì)胞離子通道疾病，也是第一個從分子水平解釋了心律失常發(fā)生機(jī)制的疾病。現(xiàn)已鑒定出LQTS的3個突變基因，即第3號染色體上的SCN5A基因，第7號染色體上的HERG基因和第11號染色體上的第19頁/共105頁KVLQT1基因，這三個基因分別編碼心肌細(xì)胞鈉通道，Ikr通道的亞基及Iks通道。例如當(dāng)編碼Ikr的HERG基因突變,導(dǎo)致畸變亞基的合成，畸變亞基不能與正常亞基組裝成有功能的Ikr通道，導(dǎo)致Ikr電流減小或消失，從而使心肌細(xì)胞復(fù)極化過程減慢，QT間期延長。獲得性LQTS可見于心肌缺血，心動過緩，代謝異常（如低血鉀和低血鈣）及抗心律失常藥物治療。Ⅲ類抗心律失常藥大多選擇性阻斷HERG通道，使復(fù)極化過程延長，導(dǎo)致QT間期延長。第20頁/共105頁二、抗心律失常藥物分類抗心律失常藥物分類方法有多種，如：臨床應(yīng)用分類法，膜反應(yīng)性效應(yīng)分類法，選擇性抑制分類法及VaughanWilliams氏分類法等。VaughanWilliams氏分類法是1971年提出，本分類法主要根據(jù)藥物作用的電生理學(xué)特點(diǎn)，將眾多的化學(xué)結(jié)構(gòu)不相同藥物歸納成四大類：鈉通道阻滯劑（如奎尼丁，利多卡因，氟卡尼）第21頁/共105頁受體阻滯劑（如普萘洛爾）；延長動作電位時程藥即鉀通道阻滯劑（如胺碘酮）；鈣通道阻滯藥（如維拉帕米）。通過作用于離子通道而影響心肌電活動，從而產(chǎn)生抗心律失常作用。（一）鈉通道阻滯藥此類又分為三個亞類，即Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc。第22頁/共105頁1．Ⅰa類藥物適度阻滯鈉通道，降低0相上升速率，不同程度抑制心肌細(xì)胞膜K+、Ca2+離子通透性，延長復(fù)極過程，且以延長ERP更為顯著。有膜穩(wěn)定作用，表現(xiàn)出一定的局部麻醉作用。以奎尼丁為代表。2．Ⅰb類輕度阻滯鈉通道，輕度降低0相上升速度，抑制4相Na+內(nèi)流，降低自律性，促進(jìn)K+外流，縮短動作電位復(fù)極過程，且以縮短APD更顯著，有膜穩(wěn)定或局麻作用。以利多卡因?yàn)榇怼５?3頁/共105頁3．Ⅰc類明顯阻滯心肌細(xì)胞鈉通道，顯著降低動作電位0相上升速率和幅度，減慢傳導(dǎo)的作用最為明顯。以普羅帕酮、氟卡尼為代表。Ⅰc類藥物恩卡尼，氟卡尼具有很強(qiáng)的鈉通道抑制能力，在消除沖動行成及傳導(dǎo)異常上均有作用。據(jù)CAST試驗(yàn)報道，使用這兩種藥可使心肌梗死患者的心律失常發(fā)生率幾乎降到零，但卻明顯增加心肌梗死患者的死亡率。第24頁/共105頁（二）受體阻滯藥能抑制腎上腺素能神經(jīng)對心肌的受體效應(yīng)，同時具有阻滯鈉通道和縮短復(fù)極過程的作用。表現(xiàn)為減慢4相舒張期除極速度而降低自律性，降低動作電位0相上升速率而減慢傳導(dǎo)。代表藥物為普萘洛爾。第25頁/共105頁（三）延長動作電位時程藥Ⅲ類藥又稱鉀通道阻滯藥，作用于心肌細(xì)胞膜可降低細(xì)胞膜K+電導(dǎo)，減少K+外流，延長動作電位2期及3期復(fù)極，從而延長動作電位時程和有效不應(yīng)期，但不影響動作電位幅度和去極化速率。如：已用于臨床多年，對各種心律失常均有效的溴芐胺(bretylium)，索他洛爾(sotalol)和胺碘酮。第26頁/共105頁目前國外已開發(fā)了不少新的Ⅲ類鉀通道阻滯藥，其中大部分藥物對Ikr具有高度選擇性，這些新Ⅲ類藥物大多為甲磺酰胺類及其衍生物。研究較多的是Dofetilide（UK68798），E-4031，d-sotalol等。該三類藥的共同特征是：（1）對離子通道的阻斷作用有高度選擇性，對Ikr抑制作用較強(qiáng)。電生理效應(yīng)只延長APD和ERP，不影響0相Vmax。（2）APD的延長，使2相坪臺期延長，增加鈣內(nèi)流，使Ⅲ類藥第27頁/共105頁表現(xiàn)出正性肌力作用。（3）抗室顫效應(yīng)。（4）延長APD的藥效呈負(fù)性頻率依賴性。心率慢，延長APD愈明顯。心率快，延長APD的藥效減弱，甚至消失。當(dāng)心率徐緩時，APD的延長十分明顯，大量Ca2+內(nèi)流可誘發(fā)早后除極（EAD），EAD被認(rèn)為是尖端扭轉(zhuǎn)型室速的主要原因。選擇性阻斷Ikr的藥物具有的抗心律失常及抗室顫作用已成為共識，但其負(fù)性頻率依賴性及致心律失常的特征已引起學(xué)術(shù)界的廣泛關(guān)注，并影響了該類藥物的臨床使用。第28頁/共105頁（四）鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯劑的電生理特點(diǎn)均是通過阻滯L-型的鈣通道，從而使ICa-L下降。該類藥物降低竇房結(jié)、房室結(jié)細(xì)胞的自律性，減慢房室結(jié)傳導(dǎo)速度，延長房室結(jié)細(xì)胞膜鈣通道恢復(fù)的時間，延長其不應(yīng)期。代表藥物為維拉帕米和地爾硫卓(diltiazem)。第29頁/共105頁三、臨床常用抗心律失常藥（一）第Ⅰ類鈉通道阻滯藥

1．Ⅰa類藥奎尼丁quinidine奎尼丁是從金雞納（cinchonaledgeriana）樹皮中分離出的一種生物堿，為奎寧的右旋體，1918年發(fā)現(xiàn)該藥具有抗心律失常作用。第30頁/共105頁【作用與作用機(jī)制】該藥與心肌細(xì)胞膜快鈉通道蛋白結(jié)合并阻滯之，低濃度即可阻滯Na+內(nèi)流。高濃度尚具有阻斷延遲外向整流鉀電流（IK）、內(nèi)向整流鉀電流（IK1）及L型鈣電流作用?？岫∽钄噔c通道，可降低心肌興奮性、自律性和傳導(dǎo)速度。阻斷鉀通道，延長心肌動作電位時程，心電圖顯示QRS波及Q-T間期延長，并且有負(fù)性頻率作用，即在心率減慢時，此作用尤為明顯。第31頁/共105頁奎尼丁阻斷鈣通道，減少Ca2+離子內(nèi)流，具有負(fù)性肌力作用。此外，該藥還具有明顯的抗膽堿作用和阻滯外周血管腎上腺素能受體作用，靜脈應(yīng)用，可降低外周阻力，血壓下降?！九R床藥動學(xué)】本藥口服后幾乎全部被胃腸道吸收，經(jīng)1～2小時達(dá)血藥濃度高峰。生物利用度為70%～80%。該藥與血漿蛋白和組織親和力高，血漿蛋白結(jié)合率約80%，組織中藥物濃度較血藥濃度高10～20倍，心肌濃度尤高。體內(nèi)第32頁/共105頁表現(xiàn)分布容積為2～3L/kg，消除半衰期為5～9小時，有效血藥濃度為2～5μg/ml，超過6μg/ml已引起毒性反應(yīng)。本藥主要經(jīng)過肝氧化代謝，其羥化代謝物仍有藥理活性。其代謝物及原型均經(jīng)腎排泄，其中原型占排泄量10%～25%。第33頁/共105頁【適應(yīng)證】奎尼丁是廣譜抗心律失常藥。治療多種快速性心律失常。適用于房顫、房撲、室上性和室性心動過速的轉(zhuǎn)復(fù)和預(yù)防，以及頻發(fā)室上性和室性早博的治療，是最重要的心律失常轉(zhuǎn)復(fù)藥物?！静涣挤磻?yīng)與注意事項(xiàng)】用藥初期，常見胃腸道反應(yīng)，惡心、嘔吐、腹瀉等。用藥時間長，可出現(xiàn)“金雞鈉反應(yīng)”，頭痛、頭暈、耳鳴、腹瀉、惡心、視力模糊等癥狀。較為嚴(yán)重的是心臟毒性，治療濃度可致心室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯，Q-T間期延第34頁/共105頁長。誘發(fā)心律失常主要是較強(qiáng)抑制鈉電流所致。高濃度致完全傳導(dǎo)阻滯?？岫炟剩╭uinidinesyncopy）是偶見嚴(yán)重不良反應(yīng)，發(fā)作時患者意識突然喪失，伴有驚厥，出現(xiàn)陣發(fā)性心動過速甚至室顫，發(fā)作前心電圖Q-T間期過度延長，產(chǎn)生尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速。第35頁/共105頁用本藥的患者每次服藥前應(yīng)檢查心率、血壓和心律變化。若出現(xiàn)明顯心率減慢（<60次/分）、收縮壓下降（90mmHg）、Q-T間期延長（>30%），均應(yīng)停藥?？岫∧芗铀俜款澔蚍繐鋾r的心室率，故復(fù)律前應(yīng)先用強(qiáng)心苷類藥物治療和減慢心室率。第36頁/共105頁【劑量與用法】用于心臟復(fù)律時，先試服本品100mg，觀察有無過敏反應(yīng)，如無反應(yīng)則可服200mg，每2小時一次，共5次。若無效，翌日重復(fù)同一劑量，如仍無效，則第3日可改為300mg，2小時一次，共5次。劑量不宜超過每2小時400mg。復(fù)律成功后可用維持量200mg，每6～8小時一次。第37頁/共105頁【相互作用】本藥與地高辛(digoxin)合用，使后者腎清除率降低而增加其血藥濃度；與雙香豆素、華法林合用，競爭與血漿蛋白結(jié)合，使后者抗凝血作用延長；肝藥酶誘導(dǎo)劑苯巴比妥能加速奎尼丁在肝中的代謝，應(yīng)加量以維持有效血藥濃度。第38頁/共105頁普魯卡因胺procainamide

普魯卡因胺是局部麻醉藥普魯卡因的酰胺型化合物，自50年代起就被用于抗心律失常治療。該藥對房性心律失常的作用比奎尼丁弱，對室性心律失常的作用似優(yōu)于奎尼丁。第39頁/共105頁【作用與作用機(jī)制】該藥對心肌的直接作用與奎尼丁相似，但無明顯阻斷膽堿能或-腎上腺素能受體作用。該藥抑制浦氏纖維的自律性，治療濃度能降低快反應(yīng)細(xì)胞動作電位0相上升最大速率與振幅，因而減慢傳導(dǎo)速度，使折返激動的單向傳導(dǎo)阻滯變?yōu)殡p向傳導(dǎo)阻滯。延長心房、心室及浦氏纖維的APD及ERP，為絕對延長ERP。治療劑量對P-R間期作用較小，卻延長QRS及Q-T間期。第40頁/共105頁【臨床藥動學(xué)】口服吸收迅速而完全，1小時達(dá)高峰血藥濃度，肌肉注射后0.5～1小時、靜脈注射后僅4分鐘血藥濃度即達(dá)峰值。生物利用度約80%。有效血藥濃度為4～10μg/ml，約20%與血漿蛋白結(jié)合，體內(nèi)分布廣，但不易透過腦組織，表觀分布容積為2L/kg。消除半衰期為3～6小時。本藥在肝代謝為仍具活性的N-乙酰普魯卡因酰胺（NAPA），NAPA也具第41頁/共105頁有抗心律失常作用，但與母藥在電生理學(xué)上有不同的特性，它幾無Ⅰ類藥物作用，具有明顯的Ⅲ類藥物的作用，其有效血藥濃度為10～20μg/ml。本藥原形及代謝物均經(jīng)腎排泄，原形占30%～60%?！具m應(yīng)證】主要用于室性心動過速，靜脈注射或滴注用于搶救危急病例，對室上性心律失常也有效。第42頁/共105頁【不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)】口服時可有胃腸道反應(yīng)，靜脈給藥可引起低血壓。大量有心臟抑制作用。過敏反應(yīng)較常見，出現(xiàn)皮疹、藥熱、白細(xì)胞減少、肌痛等。中樞不良反應(yīng)為幻覺、精神失常等。長期應(yīng)用，少數(shù)患者出現(xiàn)紅斑狼瘡綜合征。用藥時（口服或注射）要連續(xù)觀察血壓和心電圖變化，腎功不全時應(yīng)減量。第43頁/共105頁【劑量與用法】緊急復(fù)律時，每分鐘20mg速度靜脈滴注,有效后以每分鐘1～4mg靜靜滴注以維持療效?？诜瑒?00mg，每2小時一次，共5次，若無效，最大量為每次1g，每日3次，維持量是250～500mg，每4～6小時口服一次。

第44頁/共105頁丙吡胺disopyramide（吡二丙胺，達(dá)舒平）丙吡胺藥理效應(yīng)與奎尼丁、普魯卡因胺相似，該藥于1967年用于治療心律失常。【作用與作用機(jī)制】抑制浦氏纖維4相除極速率而降低自律性，抑制快反應(yīng)細(xì)胞0相上升速度而減慢傳導(dǎo)，延長心房、心室的APD及ERP，且二者延長的程度相同。該藥也具有明顯的抗膽堿能作用，此作用也參與延長APD及ERP。第45頁/共105頁【臨床藥動學(xué)】口服后80%～90%被吸收，生物利用度甚高，0.5～3小時達(dá)血藥濃度高峰，其血漿蛋白結(jié)合量具有劑量依賴性。治療血藥濃度為2～5μg/ml。表觀分布容積為1.0L/kg。消除半衰期為6～9小時。該藥主要由腎臟排泄，其中40%～60%為原形，35%為肝臟降解后的代謝產(chǎn)物。第46頁/共105頁【適應(yīng)證】室性早搏，室上性、室性心動過速。對心肌梗死引起心律失常有效。

【不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)】主要的不良反應(yīng)為低血壓及心臟抑制。還可見口干、便秘、尿潴留、視力模糊等。該藥還可引起Q-T間期延長，易產(chǎn)生尖端扭轉(zhuǎn)型心律失常。左室功能不全，房室傳導(dǎo)阻滯時慎用。房顫或房撲時應(yīng)先用洋地黃，以避免增加心室率。第47頁/共105頁【劑量與用法】緊急復(fù)律時靜脈注射每次2mg/kg，在5～15分鐘內(nèi)注完，一次不應(yīng)大于150mg。維持量為靜脈滴注每小時20～30mg，口服片劑100～200mg，每日3～4次。【相互作用】與肝藥酶誘導(dǎo)劑苯妥英合用可降低本藥的血藥濃度。與-受體阻斷劑合用可加強(qiáng)治療室上性心律失常療效?？稍鰪?qiáng)華法林抗凝作用。第48頁/共105頁2．Ⅰb類藥利多卡因lidocaine

利多卡因?yàn)榫植柯樽硭?。?943年合成，1963年用于治療心律失常，是目前治療室性心律失常的首選藥物。第49頁/共105頁【作用與作用機(jī)制】對INa有抑制作用。抑制心肌的自律性，以心室肌和浦氏細(xì)胞為主，并提高閾電位。減慢受損的希-浦系統(tǒng)的傳導(dǎo)，改善單向傳導(dǎo)阻滯而終止折返激動。促進(jìn)心肌細(xì)胞膜K+外流，縮短浦氏纖維及心室肌動作電位APD和ERP，以前者為主，ERP相對延長。第50頁/共105頁【臨床藥動學(xué)】口服后雖吸收良好，但肝臟首過消除明顯，僅1/3進(jìn)入血液，難以達(dá)到臨床有效血藥濃度，故需經(jīng)靜脈注射給藥，靜脈注射給藥作用迅速，僅維持20分左右。該藥在血中有70%與血漿蛋白結(jié)合，體內(nèi)分布廣泛，表觀分布容積為1L/kg。有效血藥濃度1.5～6.0μg/ml。該藥幾乎全部在肝中代謝、脫乙基，消除半衰期為2小時，經(jīng)腎排泄，原形占總量10%。

第51頁/共105頁【適應(yīng)證】只用于室性心律失常，如急性心肌梗死或強(qiáng)心苷中毒所致室性心動過速或室顫。亦可用于心肌梗死急性期，以預(yù)防心室纖顫的發(fā)生?！静涣挤磻?yīng)與注意事項(xiàng)】本藥靜脈注射過快，出現(xiàn)頭昏、嗜睡或激動不安，甚至出現(xiàn)心率減慢，房室傳導(dǎo)阻滯和低血壓。在心衰、肝功不全者長期滴注后可產(chǎn)生藥物蓄積，特別是兒童或老年人應(yīng)適當(dāng)減量。第52頁/共105頁【劑量與用法】靜脈注射100mg，若無效，10分鐘之內(nèi)再注射一次，累積不超過300mg，靜脈維持劑量為每分鐘1～4mg。急性心肌梗者入院前可肌注250～300mg（用6%或10%溶液）預(yù)防室性心律失常。【相互作用】西米替丁和普奈洛爾可增加利多卡因的血藥濃度。第53頁/共105頁美西律mexiletine（慢心律，脈律定）美西律其化學(xué)結(jié)構(gòu)和細(xì)胞電生理效應(yīng)與利多卡因相仿，常用于維持利多卡因的療效。【作用與作用機(jī)制】降低浦氏纖維的自律性，提高閾電位，其抑制0相的作用大于利多卡因，使傳導(dǎo)速度減慢。該藥縮短浦氏纖維和心室肌APD和ERP。第54頁/共105頁【臨床藥動學(xué)】本藥口服吸收迅速而完全，口服后3小時血藥濃度達(dá)峰值，作用維持8小時。生物利用度為90%。有效血藥濃度為0.5～2μg/ml。血漿結(jié)合率為60%。該藥主要在肝內(nèi)代謝滅活，約10%以原形由腎排泄，消除半衰期約12小時。【適應(yīng)證】與利多卡因相同，用于室性心律失常，特別對心肌梗死后急性室性心律失常有效。第55頁/共105頁【不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)】不良反應(yīng)少，可出現(xiàn)胃腸道不適。長期口服有神經(jīng)癥狀如震顫、共濟(jì)失調(diào)、復(fù)視、精神失常等。房室傳導(dǎo)阻滯、竇房結(jié)功能不全、心室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯、有癲癇史、低血壓或肝病者慎用。第56頁/共105頁【劑量與用法】緊急復(fù)律時靜脈注射100～200mg，10分鐘內(nèi)注完。靜脈滴注每分鐘1～2mg用于維持給藥?？诜┝繛槭讋┍读?00mg，2小時后，每6～8小時口服200～250mg?！鞠嗷プ饔谩课髅滋娑】稍黾颖舅幍难帩舛?。第57頁/共105頁苯妥英phenytoin

苯妥英為乙內(nèi)酰脲類抗癲癇藥，50年代后用于抗心律失常，現(xiàn)已成為治療洋地黃中毒所致快速心律失常的首選藥物?！咀饔门c作用機(jī)制】對心肌電生理學(xué)作用類似利多卡因，對心電圖幾無影響。降低正常與部分除極的浦氏纖維4相自發(fā)除極速率，從而抑制自律性。促K+外流，使APD和ERP縮短，以縮短APD為甚，相對延長ERP。高濃度苯妥英抑制Na+通道，減慢0相最大上升速度與振幅，減慢傳導(dǎo)。第58頁/共105頁【臨床藥動學(xué)】口服吸收慢而不完全，8～12小時達(dá)高峰。有效血藥濃度為5～20μg/ml。生物利用度為60～80%，與血漿蛋白結(jié)合率約80%，體內(nèi)分布容積為3L/kg。主要在肝臟水解滅活，不足5%以原型從尿中排出。此外，苯妥英血藥濃度低于10μg/ml時消除方式屬一級動力學(xué)，消除半衰期為20小時。血藥濃度增高時，則按零級動力學(xué)消除，t1/2亦隨之延長。這與肝臟代謝能力達(dá)飽和有關(guān)。第59頁/共105頁【適應(yīng)證】用于治療室性心律失常，特別對洋地黃中毒引起的陣發(fā)性房撲或房顫、室上性和室性心律失常有效，并能改善洋地黃所抑制的房室傳導(dǎo)。對非洋地黃所引起的房性心律失常無效。對心肌梗死、心臟手術(shù)、心導(dǎo)管術(shù)等所引發(fā)的室性心律失常也有效?！静涣挤磻?yīng)與注意事項(xiàng)】快速靜注容易引起低血壓，高濃度可引起心動過緩。中樞癥狀常見有頭昏、眩暈、震顫、共第60頁/共105頁

濟(jì)失調(diào)等，嚴(yán)重者出現(xiàn)呼吸抑制。本藥注射劑溶媒中含有丙二醇和乙醇對組織刺激大，不宜靜滴或肌注。在低血壓或心肌抑制存在時慎用。竇性心動過緩，竇房傳導(dǎo)阻滯，Ⅱ、Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯者禁用。孕婦用藥可使胎兒致畸禁用。第61頁/共105頁【劑量與用法】緊急復(fù)律時靜脈注射50～100mg，每5～10分鐘一次，直至有效或出現(xiàn)不良反應(yīng)?？偭坎怀^500mg。口服第1日600mg，以后每日300～500mg維持?！鞠嗷プ饔谩扛嗡幟敢种苿┊悷熾隆⒙让顾?、西咪替丁可抑制苯妥英代謝，提高其血藥濃度。而肝藥酶誘導(dǎo)劑抗癲癇藥卡馬西平可加快苯妥英的清除，導(dǎo)致治療失敗。第62頁/共105頁3．Ⅰc類藥普羅帕酮propafenone（心律平）普羅帕酮具有局部麻醉作用，70年代用于臨床抗快速心律失常。第63頁/共105頁【作用與作用機(jī)制】本品與奎尼丁相似，通過抑制Na+內(nèi)流而發(fā)揮電生理作用。降低心房、心室和浦氏纖維反應(yīng)性而減慢傳導(dǎo)。對復(fù)極過程影響較少，略能延長APD和ERP。降低浦氏纖維自律性。該藥還有輕度的腎上腺素受體阻斷作用和鈣通道阻滯作用。第64頁/共105頁【臨床藥動學(xué)】口服吸收良好，2～3小時作用達(dá)高峰，持續(xù)8小時以上。該藥初期給藥肝臟首次效應(yīng)強(qiáng)，生物利用度低。長期給藥后，首過效應(yīng)減弱，生物利用度上升至幾乎達(dá)100%。該藥與血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)95%～97%，主要在肝臟代謝，99%以代謝物形式經(jīng)尿排出。第65頁/共105頁【適應(yīng)證】適用于室上性和室性早搏，室上性和室性心動過速，預(yù)激綜合征伴發(fā)心動過速和心房顫動?！静涣挤磻?yīng)與注意事項(xiàng)】常見消化道反應(yīng)如惡心、嘔吐、味覺改變等。心血管系統(tǒng)常見房室傳導(dǎo)阻滯，加重充血性心衰，還可引起體位性低血壓等。肝腎功能不全時應(yīng)減量。心電圖QRS延長超過20%以上或Q-T間期明顯延長者，宜減量或停藥。第66頁/共105頁【劑量與用法】口服每次100～300mg，每日3次。靜脈注射每次70mg，稀釋后5分鐘內(nèi)注入，若未見效，可于20分鐘后重復(fù)用藥一次，1日總量不超過350mg?！鞠嗷プ饔谩吭撍幙商岣叩馗咝梁腿A法林的血藥濃度，若與地高辛合用，地高辛需減量一半?？岫』蛭鬟涮娑】商岣弑舅幍难袧舛?。本藥一般不宜與其他抗心律失常藥合用，以避免藥效學(xué)相互作用加強(qiáng)而致心臟抑制。第67頁/共105頁恩卡尼encainide

恩卡尼60年代用于血管性頭痛的預(yù)防和治療，因具有膜穩(wěn)定作用而用于抗心律失常。【作用與作用機(jī)制】主要抑制鈉通道，抑制浦氏纖維4相除極速率而降低其自律性，也降低心房、心室及浦氏纖維0相最大上升速度而減慢傳導(dǎo)速度，對浦氏纖維作用最強(qiáng)。心電圖表現(xiàn)為QRS波增寬。第68頁/共105頁【臨床藥動學(xué)】口服吸收迅速，口服后1～2小時血藥濃度達(dá)峰值，分布容積為4.0L/kg，消除半衰期為3～4小時。該藥幾乎全部在肝臟中滅活代謝，兩種代謝產(chǎn)物0-去甲基恩卡尼和3-甲氧-O-去甲恩卡尼仍具有抗心律失?；钚浴！具m應(yīng)證】為廣譜抗快速心律失常藥，治療室上性和室性心律失常。第69頁/共105頁【不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)】出現(xiàn)致心律失常作用，如發(fā)生室速或室顫、房室傳導(dǎo)阻滯，中樞神經(jīng)癥狀，如頭暈、頭痛、震顫等。本藥治療心肌梗死后潛在的惡性心律失常時，死亡率增高值得注意（CAST報告）。腎功不全應(yīng)減量?！緞┝颗c用法】口服2.5mg，每日3次。靜脈注射0.5～1.0mg/kg，15～20分鐘注完。【相互作用】西咪替丁可增加本藥的血濃度。第70頁/共105頁氟卡尼flecainide

氟卡尼與恩卡尼結(jié)構(gòu)類似?？剐穆墒СＷ饔脧?qiáng)度較奎尼丁、利多卡因強(qiáng)?！咀饔门c作用機(jī)制】抑制鈉通道，對Vmax抑制作用強(qiáng)于Ⅰa、Ⅰb類藥物，明顯減慢心肌細(xì)胞0相最大上升速度及降低振幅。減慢心臟傳導(dǎo)，降低自律性，膜反應(yīng)曲線向右下移位。對Ikr有抑制作用，使心房和心室肌動作電位時程明顯延長。

第71頁/共105頁【臨床藥動學(xué)】口服吸收良好，生物利用度達(dá)90%，血藥濃度3小時達(dá)高峰，有效血藥濃度為0.2～1μg/ml。血漿蛋白結(jié)合率約40%。主要在肝中代謝，在成年健康人，消除半衰期為14小時，腎功不全者t1/2超過20小時。該藥約25%以原形經(jīng)腎排泄。【適應(yīng)證】本藥屬廣譜抗快速心律失常藥。用于室上性和室性心律失常。第72頁/共105頁【臨床藥動學(xué)】口服吸收良好，生物利用度達(dá)90%，血藥濃度3小時達(dá)高峰，有效血藥濃度為0.2～1μg/ml。血漿蛋白結(jié)合率約40%。主要在肝中代謝，在成年健康人，消除半衰期為14小時，腎功不全者t1/2超過20小時。該藥約25%以原形經(jīng)腎排泄?！具m應(yīng)證】本藥屬廣譜抗快速心律失常藥。用于室上性和室性心律失常。第73頁/共105頁【劑量與用法】口服100～200mg，每日2次。開始由小劑量50mg遞增至200mg，靜脈注射1～2mg/kg，10分鐘內(nèi)注完，一次最大量不超過150mg。【相互作用】避免同時給予丙吡胺或維拉帕米，以減少心臟毒性。第74頁/共105頁（二）第Ⅱ類藥腎上腺素受體阻滯藥普萘洛爾propranolol（心得安）普萘洛爾對1及2受體均有阻滯作用。第75頁/共105頁【作用與作用機(jī)制】該藥產(chǎn)生抗心律失常作用通過兩個機(jī)制：（1）競爭性阻斷受體，能有效抑制腎上腺素能受體激活所中介的心臟生理反應(yīng)如運(yùn)動時心率加快、心肌收縮力增強(qiáng)，增加房室傳導(dǎo)速度等。（2）抑制Na+通道及Na+內(nèi)流，具有膜穩(wěn)定作用。本藥抑制竇房結(jié)自律性，使心房肌傳導(dǎo)速度減慢。延長房室結(jié)不應(yīng)期并減慢其傳導(dǎo)速度。降低浦氏纖維的膜反應(yīng)性，使其傳導(dǎo)減慢，自律性降低。普萘洛爾對受體的阻斷作用和對心肌細(xì)胞膜的直接抑制作用是其抗心律失常的藥理基礎(chǔ)。第76頁/共105頁【臨床藥動學(xué)】口服吸收完全。肝臟首過效應(yīng)強(qiáng)，生物利用度為30%?？诜?小時血藥濃度達(dá)峰值，但個體差異大。有效血藥濃度波動大，約為0.05～0.9μg/ml。血漿蛋白結(jié)合率達(dá)93%。該藥主要在肝臟代謝，消除半衰期為3～4小時，肝功受損時明顯延長。90%以上經(jīng)腎排泄，尿中原形藥僅占不到1%。第77頁/共105頁【適應(yīng)證】室上性心律失常。對于交感神經(jīng)興奮性過高、甲狀腺功能亢進(jìn)及嗜鉻細(xì)胞瘤等引起的竇性心動過速效果好。與強(qiáng)心苷合用，控制房撲、房顫及陣發(fā)性室上性心動過速時的室性頻率效果較好。心肌梗死患者應(yīng)用本品，可減少心律失常的發(fā)生，縮小心肌梗死范圍，降低死亡率。普萘洛爾還可用于預(yù)激綜合征合并室上速及Q-T間期延長所致心律失常，減少肥厚型心肌病所致的心律失常。

第78頁/共105頁【不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)】可致竇性心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯，并可能誘發(fā)心力衰竭和哮喘。產(chǎn)生低血壓、精神壓抑、記憶力減退。本藥長期應(yīng)用對脂質(zhì)代謝和糖代謝有不良影響。故高脂血癥、糖尿病患者應(yīng)慎用。突然停藥可產(chǎn)生反跳現(xiàn)象，使冠心病病人心絞痛加重或發(fā)生心肌梗死。第79頁/共105頁【劑量與用法】口服10～20mg，每日3次。靜脈注射，每次2～2.5mg，以5%葡萄糖液100ml稀釋，靜脈滴注，按需要調(diào)整滴注速度?！鞠嗷プ饔谩课鬟涮娑∈蛊蛰谅鍫柕那宄曙@著降低，易導(dǎo)致毒性反應(yīng)。第80頁/共105頁（三）第Ⅲ類藥延長動作電位時程藥胺碘酮amiodarone（乙胺碘呋酮，安律酮）胺碘酮結(jié)構(gòu)與甲狀腺素類似，胺碘酮化學(xué)其中含有兩個碘原子，占分子量的37.2%。第81頁/共105頁【作用與作用機(jī)制】對多種心肌細(xì)胞膜鉀通道有抑制作用，如：Ikr、Iks、Ito、Ik1。明顯延長APD和ERP。對Na+通道及Ca2+通道亦有抑制作用。降低竇房結(jié)和浦氏纖維的傳導(dǎo)性，延長Q-T間期。此外，胺碘酮尚有非競爭性拮抗、腎上腺素能受體作用和擴(kuò)張血管平滑肌作用，擴(kuò)張冠狀動脈，增加冠脈流量，減少心肌耗氧量。第82頁/共105頁【臨床藥動學(xué)】口服、靜脈注射給藥均可?？诜o藥吸收緩慢，6～8小時后血藥濃度達(dá)高峰。生物利用度約40%。靜脈注射10分鐘起效，維持1～2小時。吸收后藥物迅速分布到各組織器官中，表觀分布容積大，達(dá)70L/kg。該藥主要在肝臟中代謝，消除半衰期長達(dá)54天。血漿蛋白結(jié)合率達(dá)95%。停藥后作用可持續(xù)4～6周。第83頁/共105頁【適應(yīng)證】治療心房撲動、心房纖顫和室上性心動過速效果好，對預(yù)激綜合征引起者效果更佳。適用于對傳統(tǒng)藥物治療無效的室上性心律失常。對室性心動過速、室性早搏亦有效?！静涣挤磻?yīng)與注意事項(xiàng)】常見心血管反應(yīng)如竇性心動過緩、竇房阻滯、房室傳導(dǎo)阻滯及Q-T間期延長，偶見尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速。有房室傳導(dǎo)阻滯及Q-T間期延長者忌用本品。第84頁/共105頁

本品長期應(yīng)用可見角膜褐色微粒沉著，不影響視力，停藥后微粒可逐漸消失。少數(shù)患者發(fā)生甲狀腺功能亢進(jìn)或減退。個別患者出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎或肺纖維化。長期應(yīng)用必需測肺功能、進(jìn)行肺部X光檢查和定期監(jiān)測血清T3、T4?！緞┝颗c用法】口服開始時每次200mg。每日3次，用藥一周，以后一次200mg，每天2次，再用藥一周，最后采用維持劑第85頁/共105頁量每天200mg。靜脈注射，首劑5mg/kg，5～10分鐘內(nèi)注入，必要時20分鐘后重復(fù)一次。本藥是一種緩慢溶解的制劑，靜脈滴注300mg加至250ml等滲鹽水中，于30分鐘內(nèi)滴完?！鞠嗷プ饔谩堪返馔商岣哐械馗咝翝舛?，加強(qiáng)抗凝劑作用。該藥還可增加奎尼丁、普魯卡因胺和苯妥英的血藥濃度。避免與阻滯劑或鈣拮抗劑合用，以防止加重心動過緩或房室傳導(dǎo)阻滯。第86頁/共105頁（四）第Ⅳ類藥鈣通道阻滯劑維拉帕米verapamil

（異搏定，戊脈安）維拉帕米阻斷慢鈣通道，選擇性抑制Ca2+內(nèi)流。為窄譜抗心律失常藥。第87頁/共105頁【作用與作用機(jī)制】該藥阻斷心肌慢Ca2+通道，抑制Ca2+內(nèi)流，對鈣通道作用呈現(xiàn)頻率依賴性，并推遲失活鈣通道的復(fù)活。對快鈉通道無明顯作用，無膜穩(wěn)定作用。竇房結(jié)、房室結(jié)對此藥敏感。該藥減慢竇房結(jié)、房室結(jié)0期上升最大速度，而減慢其傳導(dǎo)性。終止房室結(jié)的折返激動。降低竇房結(jié)舒張期自動除極斜度，降低其自律性。該藥縮短慢反應(yīng)動作電位的APD而延長ERP。大劑量維拉帕米（5～10μg/ml）延長浦氏纖維的APD和ERP。第88頁/共105頁【臨床藥動學(xué)】口服吸收迅速而完全?？诜?～3小時血藥濃度達(dá)峰值。2小時呈現(xiàn)作用，5小時作用最強(qiáng)。由于首過效應(yīng)強(qiáng)，生物利用度僅10%～30%。有效血藥濃度為0.1～0.3μg/ml。靜注后5～10分鐘起作用，可持續(xù)6小時。藥物在肝臟代謝，其代謝物去甲維拉帕米仍有活性。消除半衰期為4～10小時，肝功不良，t1/2可延長至16小時。該藥及代謝產(chǎn)物75%從腎臟排泄。第89頁/共105頁【適應(yīng)證】治療室上性和房室結(jié)折返激動引起心律失常效果好。對急性心肌梗死和心肌缺血及洋地黃中毒引起的室性早搏有效。陣發(fā)性室上性心動過速首選此藥?！静涣挤磻?yīng)與注意事項(xiàng)】口服安全?？沙霈F(xiàn)便秘、腹脹、腹瀉、頭痛、瘙癢等。靜脈給藥可引起血壓降低、暫時竇性停搏。Ⅱ、Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯、心功能不全、心源性休克病人禁用此藥。老年人、腎功下降者慎用。第90頁/共105頁【劑量與用法】注射液：5mg/2ml。靜脈注射，每次5mg，隔15分鐘可重復(fù)1～2次，如無效即停用。持續(xù)靜脈滴注為每分鐘0.1mg?？诜?0～80mg，每日3次，維持量為40mg，每日3次?！鞠嗷プ饔谩吭撍幙商岣叩馗咝恋难帩舛?，也能增強(qiáng)神經(jīng)肌肉阻斷劑的活力，與受體阻滯劑或奎尼丁合用，可增加心臟毒性。第91頁/共105頁（五）其他類抗心律失常藥腺苷adenosine

腺苷為體內(nèi)固有的一種核苷酸，靜脈快速注射腺苷可終止折返性室上性心律失常。此藥尚未分類?！咀饔门c作用機(jī)制】腺苷為內(nèi)源性嘌呤核苷酸，腺苷通過與特異性G蛋白結(jié)合，作用于腺苷受體，激活乙酰膽堿敏感K+通道，抑制竇房結(jié)傳導(dǎo)，降低正常自律性。腺苷抑制房室傳導(dǎo)，延長房室結(jié)不應(yīng)期，以上作用與其促K+外流及抑制cAMP激活的Ca2+內(nèi)流有關(guān)。第92頁/共105頁【臨床藥動學(xué)】靜脈注射腺苷后迅速起效，其血漿半衰期極短，約10秒。該藥可被體內(nèi)大多數(shù)組織細(xì)胞所攝取，并被腺苷脫氨酶滅活。使用時需靜脈快速注射給藥，否則在藥物到達(dá)心臟前即被滅活?！具m應(yīng)證】主要用于迅速終止折返性室上性心律失常。第93頁/共105頁【不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)】靜脈注射速度過快可致短暫心臟停搏。治療劑量，多數(shù)病人出現(xiàn)胸悶、呼吸困難。支氣管痙攣和房顫發(fā)作則罕見。【劑量與用法】注射液：3mg/ml。一次快速靜脈注射6mg，如果1～2分鐘后心律失常未得到控制，可靜注12mg，如果需要，可再次靜注12mg?！鞠嗷プ?/p>