臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)課件

臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)課件第一頁，共32頁。Ⅰ期20-30例Ⅱ期200例Ⅲ期400例Ⅳ期2000-3000例健康志愿者的安全性或毒性藥代動(dòng)力學(xué)確定最大耐受劑量觀測對(duì)小量患者的有效性受益―風(fēng)險(xiǎn)比確定最小耐受劑量增加用藥時(shí)間及用藥人數(shù)確定不同患者人群的劑量方案觀測不良反應(yīng)藥物上市后再評(píng)價(jià)，考察廣泛使用下療效和不良反應(yīng)（罕見）研究不良反應(yīng)的發(fā)生因素（藥品、給藥方法、藥物相互作用）受益――風(fēng)險(xiǎn)比第二頁，共32頁。新藥臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（GCP）goodclinicalpractice目的：過程規(guī)范、結(jié)果可靠保障受益者權(quán)益和安全倫理性和科學(xué)性第三頁，共32頁。研究計(jì)劃實(shí)施方案設(shè)計(jì)CRF納入/排除受試者統(tǒng)計(jì)分析藥監(jiān)部門倫理委員會(huì)評(píng)估多中心定期監(jiān)察數(shù)據(jù)整理研究結(jié)束研究者研究基地總結(jié)報(bào)告提交監(jiān)管部門發(fā)表試驗(yàn)結(jié)果知情同意書緊急接盲應(yīng)急信件第四頁，共32頁。試驗(yàn)設(shè)計(jì)專業(yè)設(shè)計(jì)用藥及評(píng)價(jià)指標(biāo)基本要素原則統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)中止實(shí)驗(yàn)的條件隨機(jī)盲法對(duì)照重復(fù)研究因素對(duì)象和效應(yīng)

入組/排除標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)療效標(biāo)準(zhǔn)不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)第五頁，共32頁。盲法

安慰劑效應(yīng)、霍桑效應(yīng)、偏倚單盲、雙盲（雙盲雙模擬）、三盲第六頁，共32頁。對(duì)照可排除或控制自然變化和非處理因素對(duì)觀察結(jié)果的影響可消除或減少實(shí)驗(yàn)誤差空白對(duì)照、實(shí)驗(yàn)對(duì)照、標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照、相互對(duì)照、配對(duì)對(duì)照、自身對(duì)照第七頁，共32頁。專業(yè)設(shè)計(jì)第八頁，共32頁。舉例以銀黃顆粒為對(duì)照藥，評(píng)價(jià)小兒金花感冒顆粒治療小兒急性上呼吸道感染風(fēng)熱證有效性和安全性的分層區(qū)組隨機(jī)、雙盲、陽性藥平行對(duì)照、多中心Ⅱ期臨床研究，推薦臨床使用劑量。第九頁，共32頁。納入病例標(biāo)準(zhǔn)符合西醫(yī)小兒急性上呼吸道感染診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合風(fēng)熱證感冒的中醫(yī)證候辨證標(biāo)準(zhǔn)；發(fā)病后48小時(shí)以內(nèi)；受試者年齡范圍為1-14歲；血白細(xì)胞總數(shù)或中性粒細(xì)胞分類正?；驕p少；知情同意，志愿受試，監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。第十頁，共32頁。排除病例標(biāo)準(zhǔn)病程超過48小時(shí)者，或病程雖未超過48小時(shí)，但已接受其它抗病毒、抗炎等藥物治療；年齡在1歲以下或14歲以上，過敏體質(zhì)或?qū)σ阎舅幗M成成份過敏；3歲以下有高熱驚厥史；重度營養(yǎng)不良，或伴有心血管、腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾??；伴發(fā)化膿性扁桃體炎、支氣管炎、毛細(xì)支氣管炎、肺炎等疾病患者；血白細(xì)胞總數(shù)或中性粒細(xì)胞分類增高；不符合上述中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)及西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。第十一頁，共32頁。評(píng)價(jià)指標(biāo)有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)：主要指標(biāo)：癥狀體征、體溫次要指標(biāo)：舌象、脈象、血白細(xì)胞總數(shù)加分類、病毒學(xué)檢查。安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)：一般體檢項(xiàng)目、血、尿、便常規(guī)、心電圖、肝功能（GPT）、腎功能（BUN、CR）及不良反應(yīng)，療前正常療后異常者，應(yīng)定期復(fù)查至隨訪終點(diǎn)。第十二頁，共32頁。給藥方案≥1歲,＜3歲，每次半袋，每日3次，口服≥3歲,＜7歲，每次2/3袋，每日3次，口服≥7歲，≤14歲，每次1袋，每日3次，口服第十三頁，共32頁。療效判定標(biāo)準(zhǔn)臨床痊愈：服藥24～48小時(shí)內(nèi)體溫恢復(fù)正常（腋溫降至37℃以下，不再回升），臨床癥狀、體征消失，異常理化指標(biāo)恢復(fù)正常，積分值減少≥95%；顯效：服藥24～48小時(shí)內(nèi)體溫恢復(fù)正常，臨床主要癥狀、體征積分值減少≥70%、<95%；有效：服藥48～72小時(shí)內(nèi)體溫恢復(fù)正常，臨床主要癥狀、體征積分值減少≥30%、<70%；無效：未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)者，積分值減少<30%。第十四頁，共32頁。安全性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1級(jí)：安全，無任何不良反應(yīng)。2級(jí)：比較安全，如有不良反應(yīng)，不需做任何處理可繼續(xù)給藥。3級(jí)：有安全性問題，有中等程度的不良反應(yīng)，做處理后可繼續(xù)給藥。4級(jí)：因不良反應(yīng)中止試驗(yàn)第十五頁，共32頁。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)臨床表現(xiàn)以局部癥狀為主，全身癥狀可有或不明顯。局部癥狀：流涕、噴嚏、鼻塞，有時(shí)咳嗽、咽痛、聲嘶、流淚。全身癥狀：全身不適、畏寒、發(fā)熱、頭痛、頭昏、四肢及腰背酸痛。第十六頁，共32頁。臨床分型標(biāo)準(zhǔn)輕型：有明顯的上呼吸道感染癥狀，鼻分泌物明顯增加，全身癥狀輕微或無，自然病程2-4天；中型：局部癥狀較輕型嚴(yán)重，且有一定全身癥狀，如畏寒、發(fā)熱、頭痛、全身不適等，自然病程1周左右；重型：有明顯的上呼吸道感染癥狀及全身癥狀，如發(fā)熱、全身不適、食欲不振、倦怠無力、頭痛、常有咳嗽，鼻部癥狀較以上各型更加顯著。第十七頁，共32頁。評(píng)價(jià)指標(biāo)有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)：主要指標(biāo)：癥狀體征、體溫次要指標(biāo)：舌象、脈象、血白細(xì)胞總數(shù)加分類、病毒學(xué)檢查安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)：一般體檢項(xiàng)目、血、尿、便常規(guī)、心電圖、肝功能（GPT）、腎功能（BUN、CR）及不良反應(yīng)第十八頁，共32頁。統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)第十九頁，共32頁。樣本量設(shè)計(jì)根據(jù)GCP規(guī)定及《新藥臨床研究指導(dǎo)原則》的有關(guān)要求，本次臨床研究在4個(gè)中心進(jìn)行，試驗(yàn)藥和對(duì)照藥按1：1的比例安排病例數(shù)。完成小兒上呼吸道感染風(fēng)熱證病例100對(duì)，考慮到脫落因素，故共入組120對(duì)，即試驗(yàn)藥組及陽性對(duì)照藥組各120例，預(yù)期可評(píng)價(jià)病例每組120例。第二十頁，共32頁。對(duì)照藥的選擇對(duì)照藥品選擇依據(jù)：銀黃顆粒是臨床上公認(rèn)的治療上呼吸道感染傳統(tǒng)中藥，為金銀花提取物、黃芩提取物，功能為清熱、解毒、消炎。

陽性藥平行對(duì)照第二十一頁，共32頁。藥品的隨機(jī)與編盲分層分段隨機(jī)SAS軟件PROCPLAN過程中心編碼分配情況4個(gè)試驗(yàn)病例隨機(jī)編碼表240個(gè)處理組分配情況A、B兩組統(tǒng)計(jì)學(xué)家申辦單位（編盲者）分配包裝申辦者指定與本次臨床試驗(yàn)無關(guān)人員注：以上兩級(jí)盲底，連同隨機(jī)數(shù)字的初始值、分段長度等，一式兩份，密封后交由臨床研究負(fù)責(zé)單位國家藥品臨床研究基地辦公室和申辦單位有關(guān)負(fù)責(zé)門共同掌握。全部藥品編碼過程由編盲者書寫成《編盲記錄》存檔。第二十二頁，共32頁。病例分配注：“藥物編號(hào)”為受試者唯一識(shí)別碼。各中心根據(jù)病例入組先后，按順序安排相應(yīng)治療。表1小兒金花感冒顆粒臨床試驗(yàn)病例分配表中心編號(hào)試驗(yàn)單位試驗(yàn)組對(duì)照組藥物編碼1湖北中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院3030121-1802中國中醫(yī)研究院西苑醫(yī)院3030061-1203天津市兒童醫(yī)院3030181-2404首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院3030001-060合計(jì)

120120240第二十三頁，共32頁。應(yīng)急信件的設(shè)立該試驗(yàn)設(shè)立“應(yīng)急信件”，信封上注明“小兒金花感冒顆粒臨床Ⅱ期臨床試驗(yàn)應(yīng)急信件”字樣、藥品編號(hào)，以及在緊急情況下的破盲規(guī)定等內(nèi)容；“應(yīng)急信件”內(nèi)含信紙，紙上印有相應(yīng)的藥品編號(hào)和組別，寫清可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)的處理措施；“應(yīng)急信件”應(yīng)密封，隨藥品分發(fā)至各中心，在試驗(yàn)結(jié)束后收回；對(duì)于受試者因嚴(yán)重不良事件需要緊急揭盲時(shí)，應(yīng)由研究者決定是否拆閱應(yīng)急信封，予與揭盲；應(yīng)急信封一經(jīng)拆閱，該受試者作為中止病例處理，不計(jì)算療效，但應(yīng)列入不良反應(yīng)的統(tǒng)計(jì)。第二十四頁，共32頁。調(diào)查員自查上級(jí)核查監(jiān)察員核查

調(diào)試數(shù)據(jù)庫根據(jù)CRF更改數(shù)據(jù)管理員建立數(shù)據(jù)庫修改數(shù)據(jù)庫雙份對(duì)比核對(duì)雙份錄入Accessepidata隨機(jī)人工復(fù)核抽取10％計(jì)算機(jī)程序檢查數(shù)據(jù)審核錄入錯(cuò)誤率＜3‰CRF注：以上所有核查均在盲態(tài)下進(jìn)行所有問題應(yīng)發(fā)疑問單，更改必須簽名第二十五頁，共32頁。二次揭盲盲態(tài)審核A、B組臨床研究總結(jié)報(bào)告實(shí)驗(yàn)組對(duì)照組統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)鎖定第一次揭盲盲底保存者統(tǒng)計(jì)專家第二次揭盲研究基地人員盲底保存人員主要研究者第二十六頁，共32頁。統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的定義與選擇全分析數(shù)據(jù)集（Fullanalysisset，F(xiàn)AS）包括隨機(jī)入組、至少用藥一次、并至少有一次訪視記錄的全部受試者，用全分析數(shù)據(jù)集進(jìn)行FAS分析。對(duì)脫落病例療效相關(guān)部分的缺失數(shù)據(jù)，采用末次訪視向前結(jié)轉(zhuǎn)（LOCF）的方法進(jìn)行補(bǔ)充。符合方案（Per－Protocol，PP）人群所有符合試驗(yàn)方案，依從性好（實(shí)際用藥量占應(yīng)用藥量80％～120％），試驗(yàn)期間未用禁止藥物，完成CRF規(guī)定填寫內(nèi)容且沒有對(duì)試驗(yàn)方案有重大違反的受試者，構(gòu)成本研究的PP數(shù)據(jù)集。安全性（SafetySet,SS）人群:

所有經(jīng)隨機(jī)化分組，至少服用一次研究藥品，并具有用藥后安全性評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)的受試者（注意包括符合條件的剔除病例在內(nèi)），構(gòu)成本研究的SS數(shù)據(jù)集。數(shù)據(jù)集的選擇基線均衡性分析，采用FAS數(shù)據(jù)集；療效分析，同時(shí)采用FAS數(shù)據(jù)集和PP數(shù)據(jù)集；安全性評(píng)價(jià)，采用SS數(shù)據(jù)集。第二十七頁，共32頁。統(tǒng)計(jì)分析指標(biāo)療效評(píng)價(jià)指標(biāo)

可比性分析指標(biāo)

受試者分配情況及試驗(yàn)完成情況指標(biāo)安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)

人口學(xué)特征分析指標(biāo)生命體征分析指標(biāo)

疾病情況（基線）分析指標(biāo)治療前影響因素分析指標(biāo)試驗(yàn)完成情況指標(biāo)

依從性安全性評(píng)價(jià)不良事件發(fā)生情況不良反應(yīng)發(fā)生情況治療后生命體征監(jiān)測治療前后指標(biāo)正異情況主要療效指標(biāo)次要療效指標(biāo)全局評(píng)價(jià)指標(biāo)治療中影響因素分析指標(biāo)

第二十八頁，共32頁。定量指標(biāo)統(tǒng)計(jì)分析方法采用均數(shù)（Mean）、標(biāo)準(zhǔn)差（SD）、中位數(shù)（Median）、最小值（Min）、最大值（Max）、四分位間距（Q）進(jìn)行描述；采用95％可信區(qū)間（CI）進(jìn)行參數(shù)估計(jì)以及方差分析（ANOVA）和非參數(shù)Wilcoxon秩和檢驗(yàn)進(jìn)行組間、組間前后差值、組內(nèi)前后配對(duì)的比較。采用協(xié)方差分析比較兩組治療后第2天、第4天的主癥、主癥積分、次癥積分和總積分與用藥前（減分值）的情況，并考慮中心及基線的影響。

第二十九頁，共32頁。分類（計(jì)數(shù)）指標(biāo)統(tǒng)計(jì)分析方法采用頻數(shù)、率或構(gòu)成比（％）進(jìn)行描述；采用χ2檢驗(yàn)、Fisher’s確切概率檢驗(yàn)進(jìn)行組間率或構(gòu)成比的差異性檢驗(yàn)；采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)進(jìn)行等級(jí)資料（有序分類計(jì)分等級(jí)）的組間差異性比較。分中心、病情嚴(yán)重程度和年齡分段，對(duì)疾病療效（臨床痊愈、顯效、有效和無效，痊愈率和總有效率）分別進(jìn)行描述，并采用卡方檢驗(yàn)