腸上皮的發(fā)育分化

腸上皮的發(fā)育和分化摘要,有模式的區(qū)別以及四個軸不對稱的。所有的器官是由三層生殖信號組成，并在開發(fā)過程中形成了成人的結(jié)構(gòu)。腸道上皮組織是一個本構(gòu)的發(fā)展的組織,不斷地從一個干細胞的分化產(chǎn)生在整個生命的池有,/細胞凋亡的機制。胚胎的重要的模式中使用的因素在成人階段的這些過程也適用。所以這樣的關(guān)鍵的途徑象hedgehog（刺猬？、骨形態(tài)蛋白、Notch（切口？）Sox、Wnt系統(tǒng)被用在成年時代的腸道發(fā)展。我們關(guān)注并審查這些因素在腸道上皮細胞的發(fā)展和分化的作用。關(guān)鍵詞Hh;HOX;Sox;間充質(zhì)的相互作用。介紹：本文總結(jié)了在分子控制腸道上皮細胞的分化的進展。最近,一些優(yōu)雅的多訓(xùn)練的研究,[1-7]。對不同的分子途徑和轉(zhuǎn)錄因子用于這些過程進行了描述和研究。闡明本文中,我們主要集中在我們已經(jīng)(Hh),骨形成蛋白(BMP),其可阻斷已知Hox和Sox(Eph-ephrin)/ephrin,b-cateninWnt/T發(fā)展中有重要作用。這些發(fā)育關(guān)鍵途徑在細胞分化、動態(tài)平衡性、成人腸上皮細胞凋亡中仍然有重要作用。成人腸上皮細胞可以被看作是一個“青少年發(fā)展的”系統(tǒng),在許多方面類似胚胎發(fā)育系統(tǒng)。理解這些途徑和他們?nèi)绾位拥?，?yīng)該提供深入了解胃腸形態(tài)發(fā)生缺陷和上皮的分化擾動所引起的疾病。胚胎發(fā)育的腸道內(nèi)胚層：((我們將指定最初起源于憩室腸后方的內(nèi)層(),(形成平滑肌層),外胚層(包括最前部和后腔消化結(jié)構(gòu)和消化道的緊張,腸道的循環(huán),是胃的一般系統(tǒng))。發(fā)展形態(tài)消化道被認為是所有脊椎動物很相似的研究。在原腸胚形成的末期,內(nèi)胚層是顯型均勻的，直到缺損的動作發(fā)生在顱神經(jīng)及尾鰭的地區(qū)。脊椎動物腸道管由兩個前腸套疊發(fā)育而來,一個在前(前腸門靜脈AIP)和后(尾側(cè)腸道門戶、CIP)，在胚胎期結(jié)束。在這些腸套疊周期在內(nèi)胚層和融合在正中線的胚胎形成一個直管。在這個過程中,派生內(nèi)臟側(cè)板中胚層環(huán)繞內(nèi)胚層。后來在腸道的發(fā)展中,神經(jīng)嵴衍生細胞遷移到推導(dǎo)和殖民形成消化道內(nèi)臟神經(jīng)系統(tǒng)(ENS)。腸道的神經(jīng)系統(tǒng)(ENS)產(chǎn)生于神經(jīng)嵴細胞，從鼻背區(qū)域的神經(jīng)管分層，殖民整個腸道建立它的動感。(AP),(DV),(LR)軸,以及后(RAD)軸的方式。區(qū)域具體形態(tài)發(fā)展和分化沿AP軸,::前腸),(中腸結(jié)腸()LR(化細胞出現(xiàn)分層立方)分布在腸道的所有軸，直到大多數(shù)脊椎的動物妊娠中期，當(dāng)上圖1)APDV,APDV和RAD成人腸道有一個形態(tài)學(xué)和功能模式清晰地出現(xiàn)在所有四個軸。轉(zhuǎn)錄因子過程中腸道內(nèi)胚層發(fā)育：[10]Sox17,是第一個被鑒定的內(nèi)皮規(guī)格的作用因素,但Sox17的功能最近通過腸道內(nèi)胚層的發(fā)育被證實[12,13]。Sox17(HMD)、轉(zhuǎn)錄因子基因、性別決定相關(guān)因子基因。Sox[1516],[17][18],chondrogenesis(19)Sox[20],并且參與了細胞增殖途徑控制(21)[22]。早期內(nèi)胚層的形成是在Sox17表達的控制下，作為在Xenopus的證明[12,,卡薩諾，一個Sox基因家族的新成員被發(fā)現(xiàn)，其作用于斑馬魚Sox17相關(guān)基因的上游，象Sox17[24-28]。Sox17鼠類的淘汰賽中,表明胚胎細胞有必要獲得內(nèi)胚層細胞的,但同時也建議了一個潛在的冗余伴隨著Sox17[13]Sox17基因?qū)κ箢愊到y(tǒng)的破壞影響內(nèi)胚層發(fā)展，但不影響形成前明顯的內(nèi)胚層[13]。發(fā)表和未發(fā)表的觀測結(jié)果已經(jīng)證明了存在至少五種不同Sox基因在內(nèi)臟內(nèi)胚層表達——Sox2[29],Sox7[30,31],Sox9[P.deSanta],Sox17[13,Sox18[33]Sox基因家族可能在腸道內(nèi)胚層發(fā)展中有重要作用。在腸上皮Sox基因的功能添加劑通過各種表達研究被[333,我們已經(jīng)表明Sox9基因表達在腸上皮的分化狀態(tài),標(biāo)志著Sox基因在上皮細胞分化過程的一個潛在的功[P.deSanta].。Hox[34,35)Hox基因的功,[36,37][38][41-44]。內(nèi)胚層特定Hox基因的表達在具體模式中起著重要的沿著AP腸軸、同時影響腸道的總體形態(tài)和后來的上皮間充質(zhì)的相互作用、正常[42,45]。基因AbdB5’種脊椎動物Hox基因。這些脊椎動物Hox[41]Hox基因在空間和時間[41-43,45]Hoxa13和Hoxd13表達在中胚層最中遠端(在老鼠肛門直腸的中胚層和雞的泄殖腔中胚層)和整個獨特的中內(nèi)胚層[42,,Hoxa13(+/-)/Hoxd13(-/-)發(fā)達和直腸上皮層突變[44]。組織的特定的角色的基因沒有被解剖。異常出現(xiàn)在無效的老鼠上是由于Hox?,Hoxa13的作用在后內(nèi)胚層被采用了，用于禽流感。一個Hoxa13,特別表現(xiàn)在早期發(fā)展的小雞后內(nèi)胚層[45]。這導(dǎo)致野生型蛋白減少，在戲劇性的畸形發(fā)展的小雞腸道和泌尿生殖系統(tǒng)的腸閉鎖泄殖腔前，囊性中腎發(fā)育不良，苗勒管遠端閉鎖。HoxHoxHox8，也在小腸和大腸的內(nèi)胚層發(fā)現(xiàn)了它的表達，但是，沒有功能的研究已作出[47，48]。鼓勵我們推測腸道內(nèi)胚層Hox基因的具體功能，其中有仍然被描述的具體的功能。Hox和HOXA13有指導(dǎo)中胚層上覆的內(nèi)胚[42，45]。HOXD13和HOXA13[41，43，46][45]HOXD13和HOXA13異位表示在中腸中胚HOXD13和HOXA13在腸中胚層內(nèi)胚層信號已被證明在形成直接最終上皮細胞表型起重要作用。近日，在小鼠的中胚層，內(nèi)胚層的Hox相聲途徑也被觀察[49]，并顯示出強大的Hox基因在消化道分化的保存功能。在腸道內(nèi)胚層的信號通路發(fā)展：刺猬（HH）在果蠅和脊椎動物的途徑是被保存的，并已知在腸道的發(fā)育中發(fā)揮了重要作用[50-52]。刺猬是一個重要因素，與腸道內(nèi)胚層的第一階段到中胚層的信號有牽連[41，53]Shh在早期AIP和CIP[41，54-56]。由于腸道管形式和經(jīng)過形態(tài)，Shh[56-58]Hh家族成員，IH[1。Hh信號的功能在早期腸道內(nèi)胚層不是很好地確定,但它的作用在相鄰的中胚層已經(jīng)被證實。通過其中胚層表達受體修補內(nèi)胚層的分泌Shh的行為，以誘導(dǎo)中胚層表達BMP-4。有人建議早Shh的表達的作為在腸的形成的上皮-[41]-（-骨[59]，但隨后的分析表明，這些配體調(diào)節(jié)[reviewedinref.60]。嚴(yán)格監(jiān)管BMPs/組織,他們的行為的發(fā)生是非常有用的[60]是非常有用的本地化他們的行動發(fā)生在組織/細胞[60],SMAD1/58，再反過來移動到核靶基因的轉(zhuǎn)錄激活[61]。由于BMP信號通路（Smad1/5/8[62]和小雞[63]中內(nèi)源性的BMPSmad1/5/8磷酸化激活腹側(cè)部的前腸胚層[63]。這些數(shù)據(jù)表明，一個意想不到骨形態(tài)發(fā)生蛋白信號在胚AIP結(jié)構(gòu)的形成BMPBMP-4表示整個雞腸道禽流肌胃（肫，只有在備用的表達中胚層[4，64，65。逆轉(zhuǎn)錄病毒的錯誤表達的實驗表Anti-phospho-Smad1/5/8抗體被用來研究在雞的消化道發(fā)育中內(nèi)源性BMP[P.deSantaBarbara,S.FaureandD.J.Roberts,而且在發(fā)展中內(nèi)胚層。激活SMAD1BMP-4一致表達在這個階段[64]內(nèi)胚層的報告SMAD1Smad1/5/8磷酸化的BMP-4的擴散，或額外的骨形成蛋白在中胚層表達。BMPAPSmad1/5/8磷酸化是目前在中腸內(nèi)胚層BMP通路的功能仍是未知數(shù)。后來在腸道開發(fā)，已經(jīng)提出一些角色的途徑（見下文。成人小腸和結(jié)腸上皮細胞的格局：腸道內(nèi)胚層形成的腸上皮細胞，在RAD軸的絨毛隱窩軸的建立與特點。未分化細胞的形形成顱尾波（圖AP軸的影響，在形態(tài)和上皮細胞分化的RAD小腸上皮細胞的特點是由長而細的絨毛由增殖intervillus上皮細胞（圖1intervillus的上皮細胞被改造成向下形成位（圖。在許多物種（包括人類，但不包括雞，胚胎絨毛將失去在成人結(jié)腸上皮。人結(jié)腸癌有一個相對平坦的上皮定期隱窩分離（圖1。依靠這些隱窩絨毛結(jié)構(gòu)和上皮細胞分化形成68]。小腸上皮細胞的功能是消化和吸收養(yǎng)分。因此，上皮細胞是高度專業(yè)化和代謝活性。（在RAD軸（未分化細胞的底部，頂部更分化的細胞）的分化狀態(tài)，始終位于底部的潘氏細胞的異常隱窩。實現(xiàn)在遷移過程中小腸含有最豐富的上皮細胞（高達80％提高了吸收表面，與相鄰細胞的相連。小腸有水解和吸收功能，是負責(zé)降解的營養(yǎng)素35%的小腸上皮細胞。它們的特點是在細胞質(zhì)中發(fā)現(xiàn)的具體粘膜3Paneth細胞，比其他三個腸上皮細胞類型中，有較長的周轉(zhuǎn)時間約為20天。成熟的Paneth細胞是粒柱狀上皮細細胞頂端有嗜酸性顆粒。每隱窩目前大約有10個PanethPaneth的功能大多與腸道抗菌防御有關(guān)。不同類型的細胞在小腸中的RAD軸的分布格局是這樣的：干細胞的地穴位置產(chǎn)生祖細胞并迅速分裂，但未分化空腔的絨毛。在隱窩絨毛的交界處，這些細胞分化。其失，并積極響應(yīng)最近描述的上皮細胞-細胞和上皮-間質(zhì)信號（描述，下文。在小腸Paneth和杯狀細胞。結(jié)腸也有內(nèi)分泌細胞。杯狀細胞主要在midcrypt發(fā)現(xiàn)而吸收（或colonocyte（或隱窩頂部intercrypttable'主要包[69]小腸和結(jié)腸上皮細胞的遺傳控制模式：在成人腸上皮細胞的基本格局是沿RAD的軸，干//細胞更[70],并將形變。這些涉及細胞間的相互作用來源于中胚層的上皮細胞及上皮細胞之間。許多同樣證明是在腸道繼續(xù)在他們的成人器官的形成模式的重要性胚胎模式形成的重要因素/祖細胞的增殖區(qū)域的隱窩中所涉及的因素，并遵循通過控制細胞命運的決定，細胞分化，最后細胞凋亡的機制。WNT信號和BMP信號的干預(yù)成人腸道和結(jié)腸上皮的途徑：WntWnt家族，但可以分為兩個不同的功能組別區(qū)分：在Wnt基因/β-catenin信號通路和Wnt/鈣信[71]B-cateninT細胞因子（TCF）的家庭成員（HMGDNA結(jié)合蛋白）的關(guān)聯(lián)。這些b-catenin/TCF導(dǎo)的Wnt靶基因的轉(zhuǎn)錄激活Wnt信號通路。這個途徑在腸上皮發(fā)展是非常重要的。在新的數(shù)據(jù)與Wnt/b-catenin/Tcf4途徑牽連，維持成人腸上皮細胞的增殖至關(guān)重要（圖。Wnt[10,42,72]。這些出版物已經(jīng)指出Wnt基因在腸道中胚層的發(fā)育中的表達，并建議在控制的AP界限的作用。雖然沒有公布的數(shù)據(jù)顯示具體成人腸道中的Wnt據(jù)文件的路徑是重要的地穴。Wnt蛋白通過與b-catenin的形成復(fù)合物的信號。Wnt信號morphogens表達后，其膜受體Frizzled信號Wnt信號結(jié)合并激活它。這刺激導(dǎo)致抑制GSK-3bactivityβ-catenin的積累。模型指出，核catenin的相互作用，并結(jié)TCF因素激活Wnt信號靶基因[73/年rnusse/Wnt信號通路的激活與膜定位B-catenin[74]。在消化道上皮細胞，B-catenin的是目前在所有膜沿隱窩絨毛單位，但B-catenin的核積累是專門從位于小腸隱窩底部三分之一的底部的上皮細胞，并在。被發(fā)現(xiàn)的Wnt/β-cateninTCF4表達在細胞梯度最高的基礎(chǔ)的地穴TCF4基因敲除，失去腸上皮細胞的祖細胞和干細胞的數(shù)量和死亡隱窩形成之前，是顯而易見的[76]。這些數(shù)據(jù)表明，TCF4在腸上皮干細胞的維護職能。實驗確定了新的信號途徑參與腸上皮和展示為b-catenin/Tcf4b-catenin/Tcf4直接目標(biāo)是CDX1[81]CDX1在腸道內(nèi)胚層的發(fā)育[82][83]CDX1表達Wnt信號刺激后，受到刺激，導(dǎo)致我們推測，它的同源基因是WntBMP信號通路參與AIP的形成和腸道早期的發(fā)展的步驟（綜述以上。然而，人類基因數(shù)據(jù)表明，這種途徑在,BMP信號傳導(dǎo)途徑突變被發(fā)現(xiàn)(JPS)Smad4變異存在于一些JPS[84,85]Smad4蛋白是TGF-BBMP信號共同穿梭通路。與JPS的相關(guān)Smad4BMP信號通路的其他成員可以在沒有具體的Smad4JPS的患者參與。事實上，無義突變在一些有序排列的生殖細胞，發(fā)現(xiàn)在骨形[86]SMAD蛋白磷酸化和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)所必需的細胞內(nèi)絲氨酸-蘇氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的缺失。這些基因的研究表明信號在腸道內(nèi)的正常上皮細胞分化和動Smad1/5/8蛋白磷酸化形式表達被發(fā)現(xiàn)在腸上皮細胞和成人小腸和結(jié)腸固有層基質(zhì)[D.J.Roberts和P.deSantaBarbara皮BMP-4的表達在b-catenin/Tcf4[2，80]。精確行動的BMP信號通路在分化的腸上皮細胞中BMP通路化合物的突變涉及的缺陷，需要進一步研究?；蚩刂频脑谀c道中的細胞模型和結(jié)腸上皮細胞：Paneth和腸上皮細胞命運的選擇必須涉及RhoGTP酶家族成員。這些因素在所有真核[87][88]。Rac1蛋白是Rho家GTPJun氨基末端激酶p38導(dǎo)致細胞有絲裂的原活性蛋白（MAP）激酶的成員[89]。在小鼠腸上皮細胞分化的擾動結(jié)果，要么組成動態(tài)及/或顯性Rac1[4]。Rac1的持續(xù)活化導(dǎo)致內(nèi)晚期胎鼠小腸上皮intervillusPaneth和腸上皮細胞的早期分化，但對觀察杯狀和腸內(nèi)分泌細胞沒有影響。在成人，強迫Rac1的激活在[5]?；罨疪ac1特別是同時增加intervillous和絨毛上皮細胞來改變JNK[5]。還參與細胞遷移的骨架。細胞沿隱窩絨毛軸的位置[90]。許多系統(tǒng)利用直接的細胞分化的一個根本途徑是Notch-受體-配體信號系統(tǒng)[91]。Notch細胞命運的決定通過使用側(cè)抑制其細胞與細胞間的相互作用與膜受體Delta[92]NotchandDelta之間的相對差異，導(dǎo)致Notch和Delta的細胞亞群的水平的提高。HES1HES1HES1[94]HES1下游目標(biāo)最近已經(jīng)描述了包括MATH1的一個基本的螺旋-環(huán)-[95]表達的在發(fā)育中和成熟的小鼠腸上空小鼠增加報道在。MATH1非表達細胞留在祖池只能成為腸。這些結(jié)果告訴我們，不僅MATH1是早期細胞命運的決定因素，而且有兩個祖細胞類型為杯狀，帕內(nèi)特和腸內(nèi)分泌細胞，和為腸MATH1的獨立的祖MATH1依賴祖。受體和他們的ephrin配體（Eph/ephrin的）已被證明是許多類[96]pattern[97]Eph受體構(gòu)成一個大家族的跨膜酪氨酸[98]Eph受體ephrin[99]Eph/ephrin[100]Eph/ephrin[3]EphB2和EphB3受體表達在增殖車廂，而在相鄰的分化細胞中表達他們的配體和ephrin-B1ephrin的系統(tǒng)，可調(diào)節(jié)上皮細胞的遷移，因此在RAD軸，這是決定細胞命運的關(guān)鍵位置。新生EphB2/EphB3受體被限制在隱窩基地的柱狀細胞，PanthEphB3對照小鼠表現(xiàn)出異常在Panth原本的細胞，Paneth細胞分散在整個隱窩和絨毛基地。這些結(jié)果支持Eph/ephrin系統(tǒng)中，在維持上皮細胞的模式RAD軸的完整性的作用。在成年人的腸道和結(jié)腸上皮Hedgehog信號通路的功能：在大多數(shù)脊椎動物morphogens的HH、Ihh和Deserthedgehog。所有的hedgehog和PTC-2。在綁定狀態(tài)，這些受體[101（SM。由HH和PTCGliShhIhhSHH在總前腸[102]和Ihh被描述在Shhnull[1]Shh的作用是保持在胃腺[103],這表現(xiàn)在腸上皮化生的成人胃，說明Shh的作[104]Shh和Ihh信號的表達在發(fā)育中的小腸，在這他們似乎