兒童急性髓系白血病的診治

概述白血?。↙eukemia）是兒童時期最常見的惡性疾病，約占15歲以下兒童惡性腫瘤的25%～30%，20歲以下青少年惡性腫瘤的25%。它是一組形態(tài)學(xué)、細胞遺傳學(xué)等差異較大的惡性疾病。按白血病細胞的起源主要分為急性髓系白血?。ˋML）、慢性髓系白血病（CML）和急性淋巴細胞白血?。ˋLL），其中ALL約占75%～80%，AML約占15%～20%，CML等其它類型白血病的發(fā)病率極低。兒童AML中以AML-M3型最常見，其次為伴有t(8;21)的AML-M2（AML-M2b），其它各型AML均可見，但發(fā)病率更低。M4型和M5型多見于先天白血?。ǔ錾?周內(nèi)發(fā)生的白血?。7多見于3歲以下嬰兒，國外報道的兒童M7多發(fā)生在Down綜合征者。除AML-M3型外，兒童AML的預(yù)后較ALL差，5年EFS約40％～60％。高危因素有：確診時白細胞>100×109/L、染色體核型3q-、-5、5q-、-7、7q-、＋8、+9、11q-、12p-、-8、-19、20q-、+21、t(1;7)、t(2;11)以及復(fù)雜的染色體核型、年齡<12月及合并CNSL等。而伴有inv16、t(8;21)、t(15;17)者預(yù)后較好。目前一頁\總數(shù)三十八頁\編于二點根據(jù)什么診斷兒童AML？出血、感染等非特異臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)是診斷AML的最基本方法（包括組織化學(xué)染色）形態(tài)學(xué)骨髓增生低下或干抽時，需骨髓活檢骨髓病理骨髓形態(tài)學(xué)（M）、免疫表型（I）、細胞遺傳學(xué)（C）對危險分組治療尤為重要MIC分型目前二頁\總數(shù)三十八頁\編于二點關(guān)于FAB分型和MIC分型1976年FAB協(xié)作組首次提出了AML的分型標準，后被廣泛采納。1985年進行了FAB分型的修訂,補充AML-M7。1990年補充了AML-M0。1988年引入了免疫學(xué)和細胞遺傳學(xué)檢查，提出了MIC分型標準。目前三頁\總數(shù)三十八頁\編于二點2008WHO的AML分類（1）伴重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常的AML

AML伴t(8;21)(q22;q22);(RUNX1-RUNX1T1)

AML伴inv(16)(p13.1q22)ort(16;16)(p13.1;q22); (CBFB-MYH11)

APL伴t(15;17)(q22;q12);(PML-RARA)

AML伴t(9;11)(p22;q23);(MLLT3-MLL)

AML伴t(6;9)(p23;q34);(DEK-NUP214)

AML伴inv(3)(q21q26.2)ort(3;3)(q21;q26.2); (RPN1-EVI1)

AML(巨核細胞性白血病)伴t(1;22)(p13;q13); (RBM15-MKL1)

Provisionalentity:AML伴NPM1

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突變

Provisionalentity:AML伴CEBPA突變

目前四頁\總數(shù)三十八頁\編于二點2008WHO的AML分類（2）AML伴多系發(fā)育異常發(fā)病前有MDS病史的

MDS-相關(guān)的細胞遺傳學(xué)異常伴多系發(fā)育不良

治療相關(guān)髓系腫瘤

目前五頁\總數(shù)三十八頁\編于二點2008WHO的AML分類（3）不另做分類的AML

急性微分化髓系白血病

急性不成熟髓系白血病

急性成熟髓系白血病

急性粒單核細胞白血病

急性單核細胞白血病

急性紅白血病

急性巨核細胞白血病

急性嗜堿粒細胞白血病

急性全髓增生癥伴骨髓纖維化目前六頁\總數(shù)三十八頁\編于二點兒童和成人的AML有差別嗎？兒童AML的長期生存率好于成人。細胞遺傳學(xué)以及個體因素等方面兒童有其自身特點。但WHO、FAB分型均未涉及年齡。WHO分型未列出兒童AML的重要的亞型，如嬰兒AML-M7伴t（1;22），以及唐氏綜合征伴AML。WHO將原始細胞比例降至20%，因此先前診斷MDS的患兒，現(xiàn)在診斷AML。目前七頁\總數(shù)三十八頁\編于二點兒童AML的治療AML-M3以外兒童AML的治療兒童AML-M3的治療伴Down’S綜合征的兒童AML的治療目前八頁\總數(shù)三十八頁\編于二點AML-M3

以外兒童AML的治療TsukimotoetalJOURNALOFCLINICALONCOLOGY2009目前九頁\總數(shù)三十八頁\編于二點分層治療的分層標準low-risk：

t(8;21)；WBC<50,000/mL,inv(16),or<2yearswithouthigh-riskfactors;high-risk:CRafterconsolidationcourse1orinductionCorwithabnormalitiesofmonosomy7,5q-,t(16;21),t(9;22)(Ph’+);intermediate-risk:werenotineitheralow-riskorhigh-riskgroup.目前十頁\總數(shù)三十八頁\編于二點分層治療的原則

低危組僅選擇聯(lián)合化療所有高危兒童病例在第一次緩解期采用Allo-HSCT（包括無關(guān)供者BMT）無HLA相合-血緣相關(guān)供者(MRD)中危兒童隨機進入4個療程鞏固強化治療加自體BMT或5個療程的聯(lián)合化療目前十一頁\總數(shù)三十八頁\編于二點分層治療的結(jié)果目前十二頁\總數(shù)三十八頁\編于二點分層治療的結(jié)果及相關(guān)死亡率？總例數(shù)：240例可分析：224例隨訪期：55（37-73）月誘導(dǎo)期死亡：1.7%（4/240)總死亡率（移植）：3.3%（8/240）目前十三頁\總數(shù)三十八頁\編于二點與其他協(xié)作組比較——這個方案的優(yōu)勢目前十四頁\總數(shù)三十八頁\編于二點細胞毒藥物的劑量有不同嗎？目前十五頁\總數(shù)三十八頁\編于二點

InductionAEtoposide150mg/m22-hour(h)infusionondays1-5;cytarabine200mg/m212-hcontinuousinfusionondays6-12;mitoxantrone5mg/m2intravenously(IV)ondays6-10;tripleintrathecaltherapyonday6.

InductionBEtoposide100mg/m22-hinfusionondays1-3and200mg/m22-hinfusionondays11-13;AraC500mg/m224-h連續(xù)輸注d4-6AraC500mg/m220-h連續(xù)輸注d11-13;idarubicin8mg/m21-hinfusiond4-6;tripleintrathecaltherapyonday4.

InductionCEtoposide200mg/m22-hinfusiond8-10;AraC500mg/m224-h持續(xù)輸注d1-3；

AraC500mg/m220-h持續(xù)輸注d8-10;idarubicin8mg/m21-hinfusiond1-3;tripleintrathecaltherapyonday1.InductionCourse目前十六頁\總數(shù)三十八頁\編于二點ConsolidationCourseCourse1:AraC3g/m23-h靜滴Q12hondays1-3;Vp16100mg/m22-h滴注d1-5;idaruicin10mg/m2IVond1;tripleintrathecaltherapyday1.Course2:AraC:200mg/m224-hcontinuousinfusionondays4-8;Vp16:150mg/m22-hinfusionondays1-3;mitoxantrone5mg/m2IVondays4-6;tripleintrathecaltherapyonday1.Course3:AraC2g/m23-h靜滴Q12hondays1-5;Vp16100mg/m22-hinfusionondays1-5;tripleintrathecaltherapyonday1.Course4:AraC:3g/m23-h靜滴Q12hondays1-3;Vp16:100mg/m22-hinfusionondays1-5;

idaruicin10mg/m2IVonday1;tripleintrathecaltherapyonday1.目前十七頁\總數(shù)三十八頁\編于二點Consolidation

Course5L:AraC2g/m23-h滴注q12hondays1-5;Vp16:100mg/m22-h滴注ondays1-5;tripleintrathecaltherapyonday1.Course5H:AraC200mg/m224-h滴注

ondays4-8;Vp16:150mg/m22-hinfusionondays1-3;mitoxantrone5mg/m2IVondays4-6;tripleintrathecaltherapyonday1.Course6:Vp16:200mg/m22-h滴注days1-3,d8-10AraC：500mg/m220-h持續(xù)滴注

d1-3,d8-10;tripleintrathecaltherapyonday1.目前十八頁\總數(shù)三十八頁\編于二點APL以外AML的治療小結(jié)強調(diào)分層治療強調(diào)中、大劑量阿糖胞苷的作用阿糖胞苷的給藥方式蒽環(huán)類藥物的有效劑量及遠期毒性？拓撲異構(gòu)酶抑制劑的劑量與遠期毒性？目前十九頁\總數(shù)三十八頁\編于二點兒童APL的診斷與治療目前二十頁\總數(shù)三十八頁\編于二點兒童APL的特點美國兒童APL占AML4-8%（成人10-15%)中美，南美兒童APL占AML23-59%意大利30%

原因？？一.流行病學(xué)年齡，性別顱內(nèi)出血，尤多見于M3v肝、脾、淋巴結(jié)腫大較其他AML少見CNSL少見白細胞數(shù)PML/RARα異構(gòu)體：bcr1，bcr2，bcr3二.臨床特征及實驗室檢查ATRA

維甲酸綜合征（APS）假瘤性腦病（PC）ATO（初診/復(fù)發(fā)）HSCT三.治療方面蒽環(huán)類藥物累積劑量幼兒口服藥物困難不建議常規(guī)進行CNSL預(yù)防目前二十一頁\總數(shù)三十八頁\編于二點影響兒童APL的預(yù)后因素初診時白細胞計數(shù)1FLT3/ITD—與初診時高白細胞計數(shù)及M3v相關(guān)2目前二十二頁\總數(shù)三十八頁\編于二點APL的診斷M3M3VPOXCE目前二十三頁\總數(shù)三十八頁\編于二點APL的診斷染色體異?；虍惓TRA敏感性t（15；17）PML-RAR

敏感t（11;17）PLZF-RAR

耐藥t（5；17）NPM-RAR

敏感t（11；17）NuMA-RAR

敏感der（17）STAT5b-RAR

耐藥t（4；17）FIP1L1-RARA敏感PRKAR1A-RAR未知Blood,2009,113:1875低表達或不表達CD34，HLA-DR，CD11a，CD11b，CD18高表達CD33，表達CD117，CD13表達CD64，不表達或弱表達CD15，CD65M3v至少在一部分細胞表達CD34，CD2表達CD56預(yù)后不良免疫表型目前二十四頁\總數(shù)三十八頁\編于二點APL的治療兩者作用的靶點不同：ATO靶點位于PML，ATRA位于RARaATRA主要調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄，ATO主要影響翻譯兩者聯(lián)用可以加速PML/RARa融合蛋白降解ATO介導(dǎo)RXRa磷酸化，ATRA能增強ATO的這個作用ATRA/ATO聯(lián)用放大了RA信號肽單用ATO僅能誘導(dǎo)APL細胞部分分化，其最終分化必須有cAMP的參與，而ATRA能迅速增高細胞內(nèi)cAMP水平，并激活cAMP依賴的蛋白激酶ATRA通過下調(diào)端粒末端轉(zhuǎn)移酶活性表現(xiàn)出抗增殖特性，兩者聯(lián)用在下調(diào)端粒末端轉(zhuǎn)移酶活性及縮短端粒上具有協(xié)同作用，從而誘導(dǎo)細胞凋亡ATRA與ATO聯(lián)用的機制目前二十五頁\總數(shù)三十八頁\編于二點APL的治療－歐洲APL的專家共識(2009)抗凝血治療白細胞增多的處理(>10x109/L)APL分化綜合征的治療ATO的應(yīng)用注意事項一.診斷和支持治療誘導(dǎo)治療應(yīng)包括ATRA和蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療在ATO藥品能保質(zhì)、保量，較ATRA+化療更方便的國家，可作為標準治療治療50天或以上時間內(nèi)，若沒有證明幼稚細胞無分化趨勢，不要改動方案二.誘導(dǎo)治療目前二十六頁\總數(shù)三十八頁\編于二點APL的治療－歐洲APL的專家共識(2009)標準鞏固治療為蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療2-3療程鞏固治療中ATRA+化療能提高療效60歲以下的高?；颊叩撵柟讨委熤辽賾?yīng)包括1療程的中、大劑量AraC鞏固治療應(yīng)用ATO僅限于臨床試驗或不適合傳統(tǒng)化療者三.鞏固治療誘導(dǎo)、鞏固治療后應(yīng)進行維持治療鞏固治療后任何時候PCR陽性，均應(yīng)在2周內(nèi)重復(fù)只有高白細胞患者考慮CNS預(yù)防四.維持治療目前二十七頁\總數(shù)三十八頁\編于二點APL的治療－歐洲APL的專家共識(2009)ATO為基礎(chǔ)的方案為復(fù)發(fā)APL的首選方案(也可以ATRA＋化療)二次CR者若有可能選擇SCT或化療強化無法取得二次分子學(xué)緩解者建議異基因移植骨髓MRD監(jiān)測陰性者，自體干細胞移植不失為有效選擇無移植可能的患者，可選擇多療程的ATOATRA化療CNS復(fù)發(fā)者，每周一次三聯(lián)鞘注至清除白血病細胞，后再鞘注6-10次鞏固。同時應(yīng)予全身治療五.復(fù)發(fā)患者的治療老年APL兒童APL-----ATRA用量(25mg/m2/d)治療相關(guān)性APL妊娠婦女六.特殊情況APL的治療目前二十八頁\總數(shù)三十八頁\編于二點關(guān)于兒童APL的小結(jié)兒童APL的發(fā)病率存在地域差異臨床特征與成人患者無明顯差別治療反應(yīng)與成人存在差別：APS與PC強調(diào)藥物劑量和劑型對兒童的重要性目前二十九頁\總數(shù)三十八頁\編于二點伴Down’S綜合征的兒童AML的治療目前三十頁\總數(shù)三十八頁\編于二點伴DS的AML發(fā)病與年齡Age-relatedincidenceofAMLandMDSinchildrenwithandwithoutDStreatedonCCG-2861andCCG-2891.目前三十一頁\總數(shù)三十八頁\編于二點KaryotypeandOutcomAMLwithDS目前三十二頁\總數(shù)三十八頁\編于二點ForestierE,etal.BLOOD,2008,111:1575-1584目前三十三頁\總數(shù)三十八頁\編于二點伴Down’S綜合征的兒童AML的治療DCTER：Dexam6mg/m2.d,PO；AraC

200mg/m2.dIV連續(xù)；

6-TG50mg/m2.po,bid;Etoposide100mg/m2.dIV連續(xù);DNR20mg/m2.dIV連續(xù);2.AraC,VP16,DNR混合輸注；

intensivetimed0-3；d3-13標準治療DCTER