依諾肝素鈉(學(xué)術(shù)交流)

依諾肝素鈉(學(xué)術(shù)交流)第一頁(yè)，共23頁(yè)。發(fā)現(xiàn)肝素發(fā)現(xiàn)低分子肝素（LMWH）中國(guó)仿制低分子肝素，質(zhì)量層次較低，與原研產(chǎn)品差異較大，不能滿足臨床需求。低分子肝素分級(jí)管理，國(guó)家要求提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，與國(guó)外藥典保持一致，滿足臨床要求。依諾肝素鈉產(chǎn)品上市19161937199820052015“低分子肝素”是時(shí)代的產(chǎn)物第二頁(yè)，共23頁(yè)。不同的低分子肝素生產(chǎn)工藝不同，造成結(jié)構(gòu)差異，最終影響到臨床特性通用名制造工藝平均分子量（道爾頓）亞硝酸化合物N-NO殘留依諾肝素Enoxaparinβ-消除降解法41700那曲肝素Nadroparin硝酸解聚4470<0.25ppm達(dá)肝素Dalteparin硝酸解聚61004~8ppm普通肝素豬小腸上皮提?。?0000生產(chǎn)原料LinhardtRJ,GunayNS.SeminThrombHemost1999;25(suppl3):5-16R.J.Linhardt,D.LogaNathan,A.Al-HakimetalOligosaccharidemappingoflowMolecularWeightHeparins:Structureandactivitydifferences.J.Med.Chem;1990;33;1639-1645降解方法和精確的制造過程決定不同的分子量分布，依諾肝素由于工藝的特點(diǎn)不引入亞硝酸化合物N-NO殘留，臨床使用安全性更佳。第三頁(yè)，共23頁(yè)。依諾肝素抗Xa因子活性水平和達(dá)峰時(shí)間均優(yōu)于其他兩種低分子肝素。1.6依諾肝素Enoxaparin

那曲肝素Nadroparin

達(dá)肝素Dalteparin

0AUC(IU/ml)1.0Anti-Xa相應(yīng)劑量（1000IU）下血漿抗Xa活性抗Xa活性達(dá)峰時(shí)間（均值±標(biāo)準(zhǔn)差）P<0.001小時(shí)hr01234依諾肝素Enoxaparin

那曲肝素Nadroparin

達(dá)肝素Dalteparin

P<0.001Cornelli,FareedSemThrombHemost1999;25:57-62ErikssonetalThrombHaemost1995;73(3):398-401CollignonetalThrombHaemost1995;73(4):630-40E.A.Johnson,T.B.Kirkwood,Y.StirlingetalFourHeparinprepartions:AntiXapotentiatingeffectsofheparinaftersubcutaneousinjection.Thromb.Haemostas.1976;35:586-591第四頁(yè)，共23頁(yè)。權(quán)威機(jī)構(gòu)達(dá)成共識(shí)：低分子肝素之間的臨床應(yīng)用是不可相互替代的國(guó)際血管醫(yī)學(xué)聯(lián)盟2006專家共識(shí)（ICS）[3]“目前歐洲和北美的管理機(jī)構(gòu)認(rèn)為：不同的LMWH是不同的藥物制劑。LMWH各自特定的適應(yīng)證需要通過臨床的確認(rèn)……對(duì)這些藥物進(jìn)行治療互換是不合適的”世界衛(wèi)生組織（WHO）[4]“本機(jī)構(gòu)認(rèn)為……所有的LMWHs在許多方面的確是不同的，包括：分子量、生化特性、抗Xa:IIa比等……”美國(guó)藥品與食品管理局（FDA）[1]“FDA提醒醫(yī)生和其他衛(wèi)生專業(yè)人員關(guān)于LMWH應(yīng)用的要點(diǎn)，某一特定LMWH不能與其他LMWH互換”美國(guó)胸內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACCP）[2]“LMWH是通過不同的方法解聚而成，因此，在一定程度上他們的藥代動(dòng)力學(xué)特性和抗凝活性存在差異，并且在臨床應(yīng)用時(shí)不可相互替代”1.JAMA.1993;270:16722.Chest1998;114(5suppl):561S-78S3.IntAngiol.2006;25:101-614.WHOWorkingGrouponBiologicalStandardizationofUnfractionatedHeparin,WHOHeadquarters,Geneva,Switzerland,7-8September,1999第五頁(yè)，共23頁(yè)。等效性研究介紹低分子肝素概述臨床應(yīng)用簡(jiǎn)介目錄第六頁(yè)，共23頁(yè)。依諾肝素鈉注射液（注射用依諾肝素鈉）在健康男性受試者中的單次劑量、隨機(jī)、開放、藥效動(dòng)力學(xué)等效性研究主要研究者：程澤能研究起止日期：2015年8月—2015年12月臨床研究單位：中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)——Ⅰ期

臨床研究室第七頁(yè)，共23頁(yè)。試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)采用兩周期，交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)，周期間洗脫期為7天24例受試者，分為2組，每組12例給藥方案：空腹?fàn)顟B(tài)皮下注射

試驗(yàn)制劑6000AxaIU(0.6mL:6000AxaIUI/支，1支〉或參比制劑6000AxaIU(0.6mL:6000AxaIU/支，1支)

試驗(yàn)制劑4000AxaIU(需用O.4ml注射用水配制為注射液使用，0.4mL:4000AxaIU/支，1支〉或參比制劑4000AxaIU(0.4mL:4000Axa町/支，1支)每周期給藥前(0h)和給藥后0.5h、lh、15h.、2h、2.5h、3h、3.5h、4h、5h、6h、8h、10h，12h、14h、24h分別從肘靜脈取血3mL。試驗(yàn)過程記錄不良事件。第八頁(yè)，共23頁(yè)。依諾肝素鈉注射液等效性研究結(jié)果幾何均值及比值CI?90(%)（90%可信區(qū)間）PowerR（受試制劑）T（參比制劑）T/R(%)lowerUpperAnti-Xamax0.7630.777101.91100.28103.581.000AUEC1ast5.8215.70697.9295.18100.731.000AUECinf6.3316.17997.5895.2699.971.000Anti-llamax0.3610.35798.7696.26101.331.000AUEC1ast1.2901.24396.5892.45100.901.000AUECinf1.4001.39299.6595.43104.071.000按照《FDAGuidanceonEnoxaparinSodium》關(guān)于依諾肝素鈾注射液皮下注射后生物等效評(píng)價(jià)的規(guī)定，可認(rèn)為Anti-Xamax、AUEC1ast、AUECinf符合等效性評(píng)價(jià)要求。即成都百裕制藥股份有限公司生產(chǎn)的試驗(yàn)制劑—注射用依諾肝素鈉(規(guī)格:0.6ml:6000AxaUI)與Sanofi-Aventis研制的參比制劑一依諾肝素鈉注射液(克賽@，規(guī)格:0.6ml:6000AxaUI)生物等效。第九頁(yè)，共23頁(yè)。注射用依諾肝素納等效性研究結(jié)果幾何均值及比值CI?90(%)（90%可信區(qū)間）PowerR（受試制劑）T（參比制劑）T/R(%)lowerUpperAnti-Xamax0.6140.60799.4796.84100.971.000AUEC1ast3.6573.61398.8895.19102.701.000AUECinf3.8703.84198.8894.76104.421.000Anti-llamax0.3410.33598.2095.73100.741.000AUEC1ast1.1361.179103.6599.24108.261.000AUECinf1.2351.254101.5796.69106.711.000按照《FDAGuidanceonEnoxaparinSodium》關(guān)于依諾肝素鈾注射液皮下注射后生物等效評(píng)價(jià)的規(guī)定，可認(rèn)為Anti-Xamax、AUEC1ast、AUECinf符合等效性評(píng)價(jià)要求。即成都百裕制藥股份有限公司生產(chǎn)的試驗(yàn)制劑—注射用依諾肝素納(規(guī)格:4000AxaIU)與Sanofi-Aventis研制的參比制劑一注射用依諾肝素納(克賽@，規(guī)格:0.4ml:4000AxaUI〉生物等效。第十頁(yè)，共23頁(yè)。

注射用依諾肝素鈉與參比制劑依諾肝素鈉注射液在安全性與耐受性方面無明顯差異發(fā)生周期受試者試驗(yàn)號(hào)不良事件發(fā)生日期和時(shí)間所用藥物與藥物的關(guān)系第一周期001注射部位瘀點(diǎn)2015-09-1610:40R肯定有關(guān)第二周期001注射部位瘀點(diǎn)2015-09-2310:30T肯定有關(guān)003注射部位瘀點(diǎn)2015-09-2310:00R肯定有關(guān)004注射部位瘀點(diǎn)2015-09-2310:30T肯定有關(guān)007注射部位瘀點(diǎn)2015-09-2310:30R肯定有關(guān)016注射部位瘀點(diǎn)2015-09-2310:30T肯定有關(guān)020注射部位瘀點(diǎn)2015-09-2310:30R肯定有關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查010丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高2015-09-24 T可能有關(guān)012總膽紅素升高2015-09-24R可能有關(guān)013丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高2015-09-24T可能有關(guān)017血常規(guī)白細(xì)胞降低2015-09-24T可能無關(guān)021尿酸升高2015-09-28R可能無關(guān)第十一頁(yè)，共23頁(yè)。

依諾肝素鈉注射液與參比制劑依諾肝素鈉注射液在安全性與耐受性方面無明顯差異發(fā)生周期受試者試驗(yàn)號(hào)不良事件發(fā)生日期和時(shí)間所用藥物與藥物的關(guān)系第一周期004腹部皮膚疼痛(注射部位〉2015-09-2015:40T很可能有關(guān)007注射部位腫塊

2015-09-2011:20T很可能有關(guān)008注射部位腫塊2015-09-2008:10R很可能有關(guān)018注射部位腫塊2015-09-2008:30R很可能有關(guān)第二周期001注射部位瘀點(diǎn)2015-09-2710:40T肯定有關(guān)004注射部位瘀點(diǎn)2015-09-2710:30R肯定有關(guān)005注射部位瘀點(diǎn)2015-09-2710:00T肯定有關(guān)005注射部位瘀點(diǎn)2015-09-2710:00T肯定有關(guān)008注射部位瘀點(diǎn)2015-09-2710:18T肯定有關(guān)014注射部位瘀點(diǎn)2015-09-2710:30R肯定有關(guān)016注射部位瘀點(diǎn)2015-09-2710:20T肯定有關(guān)018注射部位瘀點(diǎn)2015-09-2710:10T肯定有關(guān)024注射部位瘀點(diǎn)2015-09-3010:00T很可能有關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查002總膽紅素升高2015-09-28R可能有關(guān)005尿常規(guī)異常2015-09-28T可能無關(guān)022總膽紅素升高2015-10-01T可能有關(guān)第十二頁(yè)，共23頁(yè)。等效性研究介紹低分子肝素概述臨床應(yīng)用簡(jiǎn)介目錄第十三頁(yè)，共23頁(yè)。第十四頁(yè)，共23頁(yè)。第十五頁(yè)，共23頁(yè)。第十六頁(yè)，共23頁(yè)。第十七頁(yè)，共23頁(yè)。第十八頁(yè)，共23頁(yè)。

依諾肝素的用量疾病使用劑量外科手術(shù)中預(yù)防血栓栓塞類疾病中度風(fēng)險(xiǎn)（如腹部手術(shù)）4000AXaIU，qd，皮下注射，持續(xù)7~10天普外手術(shù)術(shù)前2小時(shí)進(jìn)行第一次皮下注射，持續(xù)7~10天高度形成風(fēng)險(xiǎn)（如矯形手術(shù)）術(shù)前12小時(shí)開始給藥，連續(xù)使用3周在內(nèi)科治療患者中預(yù)防血栓栓塞類疾病，4000AXaIU，qd，皮下注射，最少6天直至不再臥床，最長(zhǎng)14天治療深靜脈栓塞，伴或不伴有肺栓塞，臨床癥狀不嚴(yán)重情況不復(fù)雜150AXaIU/kg，qd或100AXaIU/kg，bid，連續(xù)使用不超過10天復(fù)雜型栓塞性疾病100AXaIU/kg，bid，連續(xù)使用不超過10天治療不穩(wěn)定性心絞痛或非Q波心梗，100AXaIU/kg，q12hr，療程2~8天，直至臨床癥狀穩(wěn)定用于血液透析體外循環(huán)中，防止血栓形成推薦劑量100AXaIU/kg，持續(xù)4小時(shí)高度出血傾向的透析患者雙側(cè)血管通路50AXaIU/kg或單側(cè)血管通路50AXaIU/kg，持續(xù)4小時(shí)當(dāng)出現(xiàn)纖維蛋白環(huán)時(shí)再給予50~1