影響藥物作用的因素

藥物的合理應用

邵陽醫(yī)專藥理教研室周效思第一頁，共二十六頁。第1節(jié)選擇最佳藥物

選擇最佳藥物應達到既能充分發(fā)揮藥物療效，又要避免或減少不良反應。據(jù)此提出幾條原則：明確診斷，針對適應癥選藥考慮病人的生理與病理狀況橫向比較選擇最佳藥物對因、對癥治療并舉對病人始終負責，密切觀察用藥后的反應，及時調(diào)整劑量或更換藥物。第二頁，共二十六頁。第2節(jié)

制訂合理給藥方案

一、給藥途徑和劑量給藥途徑給藥途徑不同，影響藥物作用的快慢，強弱，甚至作用的性質

靜脈注射〉吸入〉肌內(nèi)注射〉皮下注射〉口服〉皮膚藥物劑量與量效關系劑量效應關系(dose-effectrelationship)藥理效應與劑量在一定范圍內(nèi)成正比例。

第三頁，共二十六頁。給藥次數(shù)：與維持血漿藥物濃度有密切關系參考半衰期、考慮肝腎功能給藥時間：根據(jù)病情需要、藥物特點、用藥時辰等因素考慮，間歇用藥、交替用藥藥物療程二、給藥的次數(shù)和療程第四頁，共二十六頁。三、反復用藥耐受性：反復連續(xù)用藥機體對藥物的敏感性逐漸降低抗藥性（耐藥性）：病原體或腫瘤細胞對藥物的敏感性降低藥物依賴性

軀體依賴性：軀體依賴性也稱生理依賴性，過去稱成癮性精神依賴性：精神依賴性也稱心理依賴性，曾稱習慣性第五頁，共二十六頁。第3節(jié)

不同群體用藥特點一、年齡和性別1．年齡●嬰幼兒（體重不同/發(fā)育程度不同/）●老年人（器官功能衰退/對藥物的敏感性不同）對藥物的反應性、耐受性和器官功能與成人不同，故劑量與成年人不同2．性別婦女受月經(jīng)、妊娠、分娩、哺乳期等影響，選擇藥物要注意。第六頁，共二十六頁。如在妊娠的最初三個月內(nèi)，禁用抗代謝藥、激素等能引起致畸的藥物；臨產(chǎn)前禁用嗎啡等鎮(zhèn)痛藥，因可抑制胎兒的呼吸。哺乳期用藥避免用影響嬰兒的藥物。因有些藥物可進人乳汁。二、遺傳與病理1．遺傳研究遺傳因素對藥物反應影響的學科稱之為遺傳藥理學（pharmacogenetics）。它是藥理學與遺傳學結合發(fā)展起來的邊緣學科。

第七頁，共二十六頁。

藥動學異常遺傳異常

藥效學異常藥動學異常藥物吸收異常胃內(nèi)缺乏內(nèi)因子，使維生素B12在腸內(nèi)不能吸收致惡性貧血分布異常。藥物代謝異常：（體內(nèi)經(jīng)N-乙酰基轉移酶催化的乙?；磻嬖谥町悾┛煲阴；吐阴；偷诎隧?，共二十六頁。藥效學異常由于受體部位異常，組織細胞代謝障礙等因素引起華法林耐受者：肝內(nèi)維生素K環(huán)氧化酶的受體與華法林親和力降低，致使藥效下降葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏者：當應用磺胺類、伯氨喹等藥物時，易致高鐵血紅蛋白血癥和溶血性貧血。2．病理狀態(tài)：阿斯匹林對發(fā)熱病人體溫降低，而對正常人體溫無影響。第九頁，共二十六頁?！窀喂δ懿蝗簢乐馗喂δ懿蝗牟∪耍S多藥物的代謝速度減慢，從而使藥效增強，甚至出現(xiàn)毒性。嚴重肝功能不全的病人慎用或禁用主要在肝代謝，經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄或對肝有損害的藥物?！衲I功能不全：腎功能不全患者，經(jīng)腎排泄的藥物如地高辛、氨基糖苷類抗生素排泄速度減慢，t1/2明顯延長?！裥墓δ懿蝗盒牧λソ邥r胃腸血流量減少，普魯卡因胺的生物利用度減少50%，吸收速度明顯減慢；心功能不全時藥物的分布容積減少。第十頁，共二十六頁。第四節(jié)藥物相互作用指的是同時用藥或短時間內(nèi)先后使用兩種或兩種以上藥物時,由于藥物之間的相互影響,使藥物的作用產(chǎn)生量或質的改變。協(xié)同作用相加作用增強作用拮抗作用臨床應選用療效協(xié)同而毒性拮抗的藥物配伍應用。第十一頁，共二十六頁。注意藥物的相互作用（1）藥物的協(xié)同作用也可引起嚴重的并發(fā)癥例：單胺氧化酶抑制劑（MAOI）、選擇性5-HT攝取抑制劑、三環(huán)抗抑郁藥、曲馬多通過不同機制增加突觸間隙5-HT濃度，可引起以意識改變、植物神經(jīng)系統(tǒng)高興奮狀態(tài)、神經(jīng)肌肉異常為特點的血清素綜合癥。第十二頁，共二十六頁。注意藥物的相互作用（2）藥物的相加作用兩種藥物作用于同一部位或受體，并對這個部位或受體作用的內(nèi)在活性相等時，發(fā)生相加作用例抗膽堿藥（阿托品）與具有抗膽堿作用的其他藥物（氯丙嗪、抗組胺藥）可引起膽堿能神經(jīng)原功能低下的中毒癥狀。第十三頁，共二十六頁。注意藥物的相互作用（3）藥物的敏感化作用例氟烷可使心肌對兒茶酚胺敏感，再用腎上腺素就可能引起心律失常；利血平耗竭交感末梢兒茶酚胺，增加突觸后膜受體數(shù)目，使擬腎上腺素藥升壓作用增強。第十四頁，共二十六頁。注意藥物的相互作用（4）藥物間拮抗作用例阿片受體拮抗劑納洛酮可競爭性拮抗嗎啡的藥理作用；膽堿脂酶抑制劑可拮抗非去極化肌松藥的作用。第十五頁，共二十六頁。一、藥物在體外的相互作用藥物在體外配伍發(fā)生物理或化學性配伍變化，使藥物變質、失效甚至產(chǎn)生毒性物質。注射液的物理化學變化主要表現(xiàn)為混濁、沉淀、結晶、變色、水解、效價下降等現(xiàn)象，使藥效下降或喪失，甚至產(chǎn)生毒性物質，即發(fā)生配伍禁忌。藥液的pH值注射劑配伍變化pH是一個重要的因素，在不合適的pH值條件下，藥物會發(fā)生沉淀，氧化或加速分解等。第十六頁，共二十六頁。例：1．0.1%鹽酸腎上腺素注射液（pH為3）與2.5%氨茶堿注射液（pH為9）等量混合，前者在堿性條件下氧化成粉紅色。2.葡萄糖注射液pH范圍為3.2-5.5，若葡萄糖注射液pH為3.2時則與酸不穩(wěn)定的抗生素青霉素、紅霉素、頭孢菌素配伍時會引起分解失效。如青霉素G在pH4.5的溶液中效價在4小時內(nèi)損失10%；而pH在3.6時，1小時即損失10%；4小時內(nèi)損失40%。溶液pH值遠離抗生素穩(wěn)定pH值越遠。則分解失效越快。第十七頁，共二十六頁。二、藥物在體內(nèi)的相互作用

(一)藥動學方面：藥物的吸收聯(lián)合用藥由于影響胃腸pH、藥物的絡合作用、吸附作用和胃腸運動的改變等均可影響藥物吸收?？诜o藥，藥物經(jīng)過肝臟的首過效應，因此硝酸甘油采用舌下含服提高藥效；第十八頁，共二十六頁。藥物分布藥物在體內(nèi)的分布過程受以下因素如：脂溶性、分子量、pka、血漿蛋白結合率、分布容積和肝腎功能影響。血漿藥物濃度逐漸下降，藥物效應也逐漸降低，但應注意此時效應的降低不一定是藥物清除的結果，重復多次用藥可能導致藥物的蓄積；例胺碘酮具有高度脂溶性，它廣泛緩慢地積累于組織中，給藥短時間內(nèi)不易達到有效血藥濃度，數(shù)周后才能產(chǎn)生藥理作用。長期用藥時，由于體內(nèi)儲存，偶爾遺漏一次或兩次極少導致心律失常發(fā)生；硫賁妥鈉單次用藥10-15min，病人就能蘇醒，但重復多次給藥，患者可睡眠數(shù)小時。第十九頁，共二十六頁。血漿蛋白結合率對藥物效應影響大多數(shù)藥物以游離單體形式發(fā)揮藥理活性，對于高血漿蛋白結合率的藥物，血漿蛋白濃度的改變，其它藥物競爭性結合均可顯著改變藥物的作用強度；例常用的酸性非甾體抗炎藥，血漿蛋白結合率均超過90%，與其它血漿蛋白結合率高的藥物如華法林、苯妥因鈉、磺胺藥等合用容易出現(xiàn)不良反應。第二十頁，共二十六頁。影響藥物代謝大部分藥物在肝內(nèi)轉化，肝藥酶受多種藥物的誘導或抑制。如藥酶誘導劑苯巴比妥，可使雙香豆素的血藥濃度下降，抗凝作用減弱；藥酶抑制劑氯霉素可抑制苯妥因鈉和甲苯磺丁脲在肝臟的生物轉化，合用時血藥濃度升高，引起毒性反應。第二十一頁，共二十六頁。影響藥物的排泄合并使用藥物時，有些藥物可改變腎小管尿液的pH值而影響藥物的重吸收，從而改變排泄速度。如能使尿液呈酸性的藥物，則弱酸性藥物解離少，極性小，重吸收多，排泄慢，使尿液呈堿性的藥物，則弱酸性藥物解離多，極性大，重吸收少，排泄快；弱堿性藥則與此相反。如慶大霉素與碳酸氫鈉合用，因尿液呈堿性，使慶大霉素排泄量減少。易引起前庭神經(jīng)的不良反應。某些具有主動分泌機制的藥物合用時，因競爭轉運載體，使藥物排泄量減少，作用時間延長，毒副作用增加。第二十二頁，共二十六頁。（二）藥效學方面藥效學方面的影響是指靶系統(tǒng)、靶器官及靶細胞對藥物的反應性被其它藥物所改變，導致藥物效應增強或減弱。①受體部位競爭：如阿托品阻斷乙酰膽堿的M-受體興奮效應。②改變作用部位成分，如利尿藥引起低血K+，對強心苷類的敏感性增強，易致心律失常；③作用性質相同的藥物合用，往往出現(xiàn)協(xié)同作用如吩噻類與鎮(zhèn)痛藥，鎮(zhèn)靜催眠藥，麻醉藥合用，中摳抑制作用加強；④作用性質相反的藥物合用，往往出現(xiàn)拮抗作用如中摳興奮藥尼可剎米可對抗中摳制藥嗎啡的呼吸抑制。第二十三頁，共二十六頁。思考題

1.解釋遺傳藥理學、藥物相互作用、配伍用藥與配伍禁忌的概念？.

2.有哪些環(huán)節(jié)可產(chǎn)生藥動學方面的藥物相互作用？第二十四頁，共二十六頁。再見第二十五頁，共二十六頁。內(nèi)容總結藥物的合理應用。選擇最佳藥物應達到既能充分發(fā)揮藥物療效，又要避免或減少不良反應。軀體依賴性：軀體依賴性也稱生理依賴性，過去稱成癮性。精神依賴性：精神依賴性也稱心理依賴性，曾稱習慣性。如在妊娠的最